Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia

3 lipca 2018

NR 11 (Sierpień 2017)

Terapia antyagregacyjna u chorych po ostrym zespole wieńcowym

0 197

Zasadniczym elementem terapii u chorych po przebytym ostrym zespole wieńcowym jest stosowanie leków antyagregacyjnych (kwasu acetylosalicylowego – ASA, klopidogrelu, prasugrelu i tikagreloru). Leczenie antyagregacyjne jest wciąż dużym wyzwaniem, również dla doświadczonych kardiologów. Jest to spowodowane współistnieniem u chorych innych schorzeń, często wiążących się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Dla uproszczenia można przyjąć, że w zdecydowanej większości przypadków podwójne leczenie przeciwpłytkowe zaleca się po przebytym ostrym zespole wieńcowym na 12 miesięcy. Według wytycznych dotyczących postępowania w ostrym zawale serca z przetrwałym uniesieniem odcinka ST podwójne leczenie przeciwpłytkowe zaleca się do 12 miesięcy (u chorych leczonych inwazyjnie lub fibrynolitycznie) pacjentom niepoddanych leczeniu reperfuzyjnemu przez co najmniej miesiąc do 12 miesięcy. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia ostrych zespołów wieńcowych bez uniesienia odcinka ST, taką terapię zaleca się przez 12 miesięcy, jednak można ją skrócić do 3–6 miesięcy lub wydłużyć nawet do 30 miesięcy. U pacjentów po przebytym ostrym zespole wieńcowym i wymagających leczenia przeciwkrzepliwego zaleca się stosowanie potrójnej terapii (ASA, klopidogrel i doustne leki przeciwkrzepliwe) przez 6 miesięcy w grupie chorych z niskim ryzykiem krwawienia, a następnie stosowanie leku przeciwkrzepliwego z jednym lekiem przeciwpłytkowym przez okres do 12 miesięcy. Pacjenci z wyższym ryzykiem krwawienia (≥ 3 punkty w skali HAS-BLED) wymagają skrócenia czasu trwania terapii potrójnej do miesiąca, po tym czasie stosuje się terapię podwójną (lek przeciwkrzepliwy oraz jeden z leków przeciwpłytkowych) do 12 miesięcy. W przypadku konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego dopuszcza się odstawienie inhibitorów P2Y12 po miesiącu od implantacji stentu metalowego i po 3 miesiącach od wszczepienia stentu powlekanego lekiem nowej generacji.

Chory z ostrym zespołem wieńcowym to pacjent w stanie zagrożenia życia, wymagający szczególnej troski nie tylko w początkowym okresie wewnątrzszpitalnym, lecz także po opuszczeniu szpitala. Ambulatoryjne prowadzenie takich pacjentów spoczywa w dużej mierze na barkach lekarzy pierwszego kontaktu, we współpracy z kardiologami. Zasadniczym elementem terapii u chorych po przebytym ostrym zespole wieńcowym (OZW) jest stosowanie leków antyagregacyjnych (kwasu acetylosalicylowego – ASA, klopidogrelu, prasugrelu i tikagreloru). Przełomem w leczeniu choroby wieńcowej, w tym również chorych z OZW, stało się zapoczątkowanie leczenia inwazyjnego. Początkowo stosowano jedynie angioplastykę balonową, która następnie została wyparta przez angioplastykę z implantacją niepowlekanych stentów metalowych (bare-metal stents – BMS), a później stentów uwalniających lek (drug eluting stents – DES) – wczesnej i nowej generacji. Stenty metalowe wiązały się ze znacznym odsetkiem restenoz [1], w związku z czym obecnie preferuje się w większości sytuacji klinicznych użycie stentów uwalniających lek, składających się z metalowej konstrukcji stentu umożliwiającej kontrolowane uwalnianie leków antyproliferacyjnych, regulowane najczęściej przez polimery znajdujące się na powierzchni stentu. Stenty powlekane wczesnej generacji uwalniały sirolimus (np. stent Cypher) [2] lub paklitaksel (np. stent Taxus) [3]. Użycie stentów powlekanych wczesnej generacji zmniejszyło znacznie problem restenoz, pojawiały się jednak badania wykazujące skłonność do późnej zakrzepicy w stencie [4]. Było to powodem opracowania stentów powlekanych nowszej generacji (np. Xience, Resolute, Promus) uwalniających leki z grupy limusów (ewerolimus, zotarolimus, sirolimus, biolimus A9, nowolimus) [5]. Nowością ostatnich lat są rusztowania bioresorbowalne (np. Absorb) uwalniające lek, zbudowane z polimerów i bioresorbowalne stenty metalowe (magnezowe) uwalniające lek [6]. Proces wchłaniania się konstrukcji takiego rusztowania czy stentu trwa nawet do kilkunastu miesięcy (opisywane są przypadki z czasem 3–5 lat). 

Jednym z alternatywnych rozwiązań jest również stosowanie balonów uwalniających lek (aktualnie dostępne wyłącznie z paklitakselem), zwłaszcza w przypadku restenozy po wszczepieniu stentu powlekanego lekiem [5]. Mimo coraz doskonalszych rozwiązań technicznych i możliwości skracania czasu trwania leczenia przeciwpłytkowego leczenie antyagregacyjne jest wciąż dużym wyzwaniem, również dla doświadczonych kardiologów. Jest to spowodowane współistnieniem u chorych innych schorzeń, często wymagających leczenia operacyjnego i wiążących się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, co często stawia lekarza przed koniecznością podjęcia trudnej decyzji.

Rodzaje leków przeciwpłytkowych stosowanych u chorych po ostrym zespole wieńcowym

Kwas acetylosalicylowy działa poprzez nieodwracalne hamowanie płytkowej cyklooksygenazy typu 1, hamując w ten sposób produkcję tromboksanu A2 [7], która jest całkowicie zablokowana w trakcie długotrwałego stosowania dawki ≥ 75 mg na dobę. Działania uboczne ASA w przewodzie pokarmowym, w przeciwieństwie do działania przeciwpłytkowego, nasilają się wraz ze wzrostem dawki. Optymalny stosunek korzyści do ryzyka uzyskuje się, stosując dawki 75–150 mg na dobę. Dawka nasycająca tego leku to 150–300 mg doustnie, dawka podtrzymująca – 75–100 mg.

Klopidogrel jest prolekiem przekształcanym w aktywne metabolity na drodze dwuetapowej reakcji z udziałem enzymów cytochromu P450 (CYP450), co prowadzi do nieodwracalnej blokady receptora P2Y12, hamuje w ten sposób indukowaną przez ADP agregację płytek krwi [8]. W porównaniu z prasugrelem i tikagrelorem początek działania tego leku jest wolniejszy (po 2–6 godzinach) i większa jest zmienność dostępności biologicznej po podaniu leku [9].

Prasugrel (dawka nasycająca 60 mg, dawka podtrzymująca 10 mg dziennie) jest prolekiem blokującym nieodwracalnie receptor płytkowy P2Y12, który wywiera szybsze i silniejsze działanie hamujące czynność płytek krwi. Jest to lek korzystniejszy od klopidogrelu pod względem występowania incydentów sercowo-naczyniowych, zwłaszcza w grupie pacjentów z cukrzycą i OZW. Lek ten jest zalecany zwłaszcza w przypadku zakrzepicy w stencie, która wystąpiła pomimo stosowania przez chorego klopidogrelu. Prasugrel jest przeciwwskazany u pacjentów po przebytym krwotoku wewnątrzczaszkowym, udarze mózgu lub przemijającym ataku niedokrwiennym (transient ischemic attack – TIA), jak również u pacjentów z czynnym krwawieniem, nie jest również zalecany u osób po 75. roku życia i z małą masą ciała (< 60 kg) [9]. W przypadku dwóch ostatnich grup po zastosowaniu dawki nasycającej należy zastosować mniejszą dawkę podtrzymującą – 5 mg na dobę.

Lekiem alternatywnym jest tikagrelor, stosowany w dawce nasycającej 180 mg i podtrzymującej 2 razy dziennie po 90 mg. Ten odwracalny inhibitor receptora P2Y12 charakteryzuje się szybszym początkiem i szybszym końcem działania w porównaniu z klopidogrelem [10]. Jest on przeciwwskazany u chorych z czynnym krwawieniem lub po przebytym krwotoku wewnątrzczaszkowym [9]. Do działań niepożądanych w czasie stosowania tego leku należą przejściowa duszność, pauzy komorowe oraz bezobjawowy wzrost stężenia kwasu moczowego.

Leczenie antyagregacyjne u chorych po przebytym ostrym zawale serca z przetrwałym uniesieniem odcinka ST

Według wytycznych dotyczących rewaskularyzacji mięśnia sercowego z 2014 r. w momencie rozpoznania zawału serca z uniesieniem odcinka ST (ST-segment-elevation myocardial infarction – STEMI) należy podać doustną dawkę nasycającą ASA 150–300 mg (jeśli pacjent nie stosował wcześniej tego leku przewlekle), następnie stosować dawkę 75–100 mg. Zaleca się również zastosowanie w momencie pierwszego kontaktu z systemem opieki zdrowotnej inhibitora P2Y12. Preferowanymi inhibitorami P2Y12 są prasugrel i tikagrelor (jeśli nie ma przeciwwskazań do stosowania tych leków). Dawka nasycająca prasugrelu to 60 mg, dawka podtrzymująca – 10 mg raz dziennie. W przypadku tikagreloru dawka nasycająca to 180 mg doustnie, dawka podtrzymująca – 2 razy dziennie 90 mg. Jeśli leki te są niedostępne lub istnieją przeciwwskazania do ich stosowania, należy zastosować klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg doustnie, a następnie 75 mg raz dziennie. Leków o silniejszym działaniu, do których należą prasugrel i tikagrelor, nie powinno się stosować u pacjentów po udarze krwotocznym i u pacjentów z chorobą wątroby o umiarkowanym lub znacznym nasileniu [5], a także jako leczenie wspomagające terapii fibrynolitycznej w ostrej fazie zawału serca, ponieważ brakuje badań na ten temat i wówczas preferowany jest klopidogrel. Kolejnym z ograniczeń w stosowaniu prasugrelu jest wiek pacjenta, nie jest to lek zalecany u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych, jednak po przeanalizowaniu przez lekarza korzyści ze stosowania leku i uwzględnieniu ryzyka można podawać go w mniejszej dawce podtrzymującej – 5 mg dziennie [11]. Zastosowanie zmniejszonej dawki prasugrelu zaleca się również u pacjentów z małą masą ciała (poniżej 60 kg). Wykazano, że taka dawka u pacjentów z niższą masą ciała ma porównywalny wpływ na reaktywność płytek jak dawka standardowo stosowana (10 mg) u pacjentów z większą masą ciała. Jednocześnie należy dodać, że nawet zmniejszona dawka prasugrelu w wyżej wymienionych grupach pacjentów powoduje większe zahamowanie czynności płytek przy podobnej częstości występowania krwawień w porównaniu z klopidogrelem [12]. Według wytycznych dotyczących postępowania w ostrym zawale serca z przetrwałym uniesieniem odcinka ST czas zalecanego podwójnego leczenia przeciwpłytkowego za pomocą ASA i antagonisty receptora ADP (klopidogrelu, prasugrelu lub tikagreloru) wynosi 12 miesięcy (u chorych poddanych pierwotnej angioplastyce wieńcowej, również bez implantacji stentu lub leczonych fibrynolitycznie), natomiast u pacjentów niepoddanych leczeniu reperfuzyjnemu – co najmniej miesiąc do 12 miesięcy. Konieczny minimalny czas leczenia dwoma lekami przeciwpłytkowymi wynosi miesiąc u pacjentów, którym wszczepiono klasyczny stent metalowy (klasa zaleceń I), natomiast u pacjentów, którym wszczepiono stent powlekany lekiem – 6 miesięcy (klasa zaleceń IIb) [13].

Leczenie antyagregacyjne u chorych po przebytym ostrym zespole wieńcowym bez przetrwałego uniesienia odcinka ST

Podobnie jak w przypadku STEMI, u pacjentów z rozpoznaniem ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST (non-ST-segment-elevation myocardial infarction – NSTEMI) stosuje się ASA w tych samych dawkach – nasycającej i podtrzymującej. Stosuje się również inhibitory P2Y12, chyba że istnieją przeciwwskazania, takie jak nadmierne ryzyko krwawienia. Stosowane są identyczne dawki nasycające i podtrzymujące prasugrelu, tikagreloru i klopidogrelu jak w przypadku rozpoznania STEMI. Prasugrel i tikagrelor są i w tym przypadku lekami preferowanymi, jednak prasugrel można zastosować, jeśli jest już znana anatomia zmian w tętnicach wieńcowych i planowana jest angioplastyka wieńcowa, tikagrelor można podawać pacjentom z grupy umiarkowanego lub dużego ryzyka wystąpienia incydentów niedokrwiennych (np. ze zwiększonym stężeniem troponin), niezależnie od początkowego sposobu leczenia, również pacjentom stosującym uprzednio klopidogrel – lek ten należy wówczas odstawić [5]. Również u pacjentów zakwalifikowanych do leczenia zachowawczego zaleca się włączenie inhibitorów P2Y12 (najlepiej tikagreloru) jak najszybciej po potwierdzeniu rozpoznania. Klopidogrel jest lekiem zalecanym w przypadku braku dostępności lub przeciwwskazań do stosowania prasugrelu lub tikagreloru, jak również u pacjentów, którzy będą wymagali doustnego leczenia przeciwkrzepliwego (np. chorzy z migotaniem przedsionków) [5].

Podwójne leczenie przeciwpłytkowe zaleca się u pacjentów po przebytym OZW do 12 miesięcy niezależnie od strategii rewaskularyzacji [14]. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia NSTEMI z 2015 r. 
taką terapię zaleca się przez 12 miesięcy, jednak biorąc pod uwagę charakterystykę kliniczną danego pacjenta, uwzględniając ryzyko niedokrwienia i krwawień, można leczenie to skrócić do 3–6 miesięcy w przypadkach wysokiego ryzyka krwawień lub wydłużyć nawet do 30 miesięcy, jeżeli bardzo wysokie ryzyko niedokrwienia przewyższa ryzyko krwawień [9].

Leczenie antyagregacyjne u pacjentów wymagających doustnej terapii przeciwkrzepliwej

Istnieje duża grupa pacjentów, u których poza wskazaniami do stosowania leków przeciwpłytkowych zalecane jest również stosowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych. Około 6–8% pacjentów po angioplastyce wieńcowej ma wskazania do długotrwałego leczenia przeciwkrzepliwego [9]; są to pacjenci, którzy poza lekami przeciwpłytkowymi powinni stosować NOAC (nowe doustne leki przeciwkrzepliwe, np. dabigatran, riwaroksaban, apiksaban) lub VKA (antagonistów witaminy K – warfarynę, acenokumarol). Grupę tę reprezentują głównie chorzy z napadowym, przetrwałym lub utrwalonym migotaniem przedsionków z ≥ 2 punktami w skali CHA2DS2 –VASc [niewydolność serca (Cardiac failure), nadciśnienie tętnicze (Hypertension), wiek (Age) ≥ 75 lat, cukrzyca (Diabetes), udar mózgu (Stroke), choroba układu naczyniowego (Vascular disease – przebyty zawał serca, miażdżyca naczyń obwodowych), wiek (Age) 65–74 lat, płeć żeńska (Sex category – female)]. Pacjenci w wieku ≥ 75 lat oraz ci po przebytym udarze mózgu, TIA lub incydencie zakrzepowo-zatorowym otrzymują po 2 punkty, za pozostałe czynniki pacjent otrzymuje po 1 punkcie [15]. Według najnowszych wytycznych dotyczących migotania przedsionków leczenie przeciwkrzepliwe zaleca się u mężczyzn z ≥ 2 punktami w skali CHA2 DS2 – VASc i u kobiet z ≥ 3 punktami CHA2DS2 – VASc, należy rozważyć takie leczenie u mężczyzn z 1 punktem i u kobiet z 2 punktami w skali CHA2DS2 – VASc [15]. Leczeniem przeciwkrzepliwym są również objęci pacjenci z mechaniczną protezą zastawkową, skrzepliną w lewej komorze, z wywiadem niedawnej lub nawracającej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Czas trwania leczenia potrójnego (2 leki przeciwpłytkowe oraz lek przeciwkrzepliwy) powinien być uzależniony od konkretnej sytuacji klinicznej oraz ryzyka krwawienia ocenianego za pomocą skali HAS-BLED. W tab. 1 zestawiono cechy kliniczne brane pod uwagę w ocenie ryzyka krwawienia według tej skali.

Tab. 1. Cechy kliniczne uwzględniane w ocenie ryzyka krwawienia w skali HAS-BLED

Litera Cecha kliniczna Liczba punktów
H nadciśnienie tętnicze 1
A nieprawidłowa funkcja wątroby i nerek (1 punkt za każdą) 1 lub 2
S udar mózgu 1
B krwawienie 1
L zmienne wartości INR 1
E podeszły wiek (np. > 65 lat) 1
D leki lub alkohol (1 punkt za każde) 1 lub 2

 

W skali HAS-BLED nadciśnienie tętnicze jest definiowane jako ciśnienie skurczowe > 160 mm Hg, nieprawidłową funkcją nerek określa się długotrwałą dializoterapię, stan po przeszczepieniu nerki lub stężenie kreatyniny w osoczu ≥ 200 μmol/l. Nieprawidłowa funkcja wątroby to przewlekła choroba wątroby (np. marskość) lub biochemicznie stwierdzone uszkodzenie wątroby [(np. stężenie bilirubiny > dwukrotnie przekraczające normę łącznie ze stężeniem aminotransferazy asparaginowej, aminotransferazy alaninowej lub fosfatazy zasadowej trzykrotnie przekraczającymi normę. Krwawienie to stwierdzany epizod krwawienia w przeszłości lub skłonności do krwawień (np. skaza krwotoczna, niedokrwistość)]. Zmienne wartości INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego) to niestabilne lub wysokie wartości INR, jak również utrzymywanie się nieterapeutycznych wartości INR przez większość czasu leczenia (np. wartości terapeutyczne < 60% czasu leczenia). W ostatnim punkcie tabeli uwzględniono nadużywanie alkoholu lub jednoczesne stosowanie leków potęgujących ryzyko krwawień, czyli np. leków przeciwpłytkowych lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych [16].

Ważną kwestią jest unikanie stosowania w czasie potrójnej terapii prasugrelu lub tikagreloru (w tym przypadku lekiem z wyboru jest klopidogrel), z powodu większego ryzyka krwawień [17]. W przypadku jednoczesnego podawania leków przeciwpłytkowych i VKA powinno się utrzymywać przedział wartości INR pomiędzy 2 a 2,5 (poza pacjentami z mechaniczną zastawką mitralną, u których wartości te powinny być wyższe, z uwzględnieniem typu zastawki i jej trombogenności), natomiast nowe leki przeciwkrzepliwe stosować w mniejszych dawkach (dabigatran 2 razy dziennie po 110 mg, riwaroksaban raz dziennie w dawce 15 mg, apiksaban 2 razy dziennie po 2,5 mg) [5, 9]. Należy stosować inhibitor pompy protonowej w celu ochrony żołądka. Biorąc pod uwagę ryzyko krwawienia według skali HAS-BLED, według wytycznych dotyczących rewaskularyzacji mięśnia sercowego z 2014 r., u pacjentów po przebytym OZW i wymagających leczenia przeciwkrzepliwego (np. z powodu migotania przedsionków), zaleca się stosowanie potrójnej terapii (75–100 mg ASA dziennie, 75 mg klopidogrelu dziennie i VKA/NOAC) przez 6 miesięcy niezależnie od zastosowanego stentu w grupie chorych z ≤ 2 punktami w skali HAS-BLED, a następnie stosowanie VKA/NOAC z jednym lekiem przeciwpłytkowym (ASA w dawce 75–100 mg dziennie lub klopidogrel w dawce 75 mg dziennie) przez okres do 12 miesięcy. Pacjenci z wyższym ryzykiem krwawienia (≥ 3 punkty w skali HAS-BLED) wymagają skrócenia czasu trwania terapii potrójnej do miesiąca niezależnie od zastosowanego stentu, po tym czasie stosuje się terapię podwójną (lek przeciwkrzepliwy oraz jeden z leków przeciwpłytkowych) do 12 miesięcy [9]. Według wytycznych dotyczących rewaskularyzacji mięśnia sercowego z 2014 r. u wybranych pacjentów po angioplastyce wieńcowej z dużym ryzykiem krwawienia i niskim ryzykiem niedokrwienia można rozważyć stosowanie leku przeciwkrzepl...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy