Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia

3 lipca 2018

NR 11 (Sierpień 2017)

Eplerenon – korzyści i wyższość nad spironolaktonem

0 209

Antagoniści receptora mineralokortykoidowego to leki o potencjalnie szerokim profilu działania, znajdujące zastosowanie w wielu jednostkach chorobowych, takich jak przewlekła niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, marskość wątroby z wodobrzuszem i obrzękiem, pierwotny hiperaldosteronizm, zespół nerczycowy czy wodobrzusze na tle procesu nowotworowego. Pomimo podobnego mechanizmu działania, spironolakton i eplerenon, z uwagi na różną selektywność względem receptorów, różnią się między sobą nie tylko pod kątem działań niepożądanych, ale również w aspekcie potencjalnych interakcji lekowych oraz siły działania. Na chwilę obecną wydaje się, że eplerenon z uwagi na korzystniejszy profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny powinien stanowić nie tyle alternatywę dla spironolaktonu, ile pierwszy rzut nowoczesnego leczenia.

W rozwoju i progresji chorób układu sercowo-naczyniowego zasadniczą rolę odgrywają trzy układy: układ renina–angiotensyna–aldosteron (RAA), układ współczulny oraz układ peptydów natriuretycznych. Aktywacja układu RAA od wielu lat stanowi główne zainteresowanie klinicystów na całym świecie zarówno w kontekście niekorzystnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy, jak i w aspekcie docelowych form terapii, pozwalających na lepsze i dłuższe funkcjonowanie pacjentów obciążonych kardiologicznie. Zasadniczą rolę w patomechanizmie chorób układu sercowo-naczyniowego, obok angiotensyny II (Ag II), odgrywa stężenie aldosteronu. Niekorzystny wpływ aldosteronu na układ sercowo-naczyniowy nie jest jedynie wynikiem zaburzeń wodno-elektrolitowych (zatrzymanie wody w organizmie, zwiększenie stężenia sodu, zmniejszenie stężenia potasu), ale również szeregu efektów pozanerkowych wyrażających się m.in. poprzez niekorzystny wpływ na funkcję śródbłonka (zmniejszenie syntezy tlenku azotu, zwiększenie rodników stresu oksydacyjnego, aktywacja czynników prozapalnych), nasilenie włóknienia i przebudowy mięśnia sercowego (zwiększona ekspresja inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1, co wtórnie skutkuje zmniejszoną aktywnością metaloproteinaz i tym samym mniejszą degradacją kolagenu w komórkach mięśniowych serca) czy też działanie proarytmogenne. Nie bez znaczenia jest tzw. efekt ucieczki aldosteronu (aldosterone rebound effect) polegający na wzroście jego osoczowego stężenia nawet powyżej wyjściowej wartości w trakcie terapii lekami hamującymi układ RAA, tj. inhibitorami konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting-enzyme inhibitors – ACE-I) czy też antagonistów receptora dla angiotensyny (angiotensin receptor blockers – ARB), pomimo jego początkowego obniżenia w chwili rozpoczęcia terapii ww. lekami. Co więcej, wśród chorych po zawale mięśnia sercowego większe stężenie aldosteronu bezpośrednio wiąże się z częściej występującymi zaburzeniami kurczliwości regionalnej lewej komory serca oraz większym prawdopodobieństwem wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (małe stężenie potasu). Dlatego też dołączenie antagonisty aldosteronu do terapii ACE-I lub ARB jest jej cennym uzupełnieniem w określonych stanach klinicznych.

Efekt ucieczki aldosteronu (aldosterone rebound effect) polegający na wzroście jego osoczowego stężenia nawet powyżej wyjściowej wartości w trakcie terapii lekami hamującymi układ RAA, tj. inhibitorami konwertazy angiotensyny (angiotensinconverting-enzyme inhibitors – ACE-I) czy też antagonistów receptora dla angiotensyny (angiotensin receptor blockers – ARB), pomimo jego początkowego obniżenia w chwili rozpoczęcia terapii ww. lekami

Obecnie w Polsce zrejestrowane są dwa leki będące antagonistami aldosteronu: eplerenon i spironolakton. Pomimo przynależności do tej samej grupy lekowej są to dwa różne zarówno pod względem farmakokinetyki, jak i farmakodynamiki leki, co zasadniczo determinuje ich skuteczność działania oraz wystąpienie potencjalnych interakcji lekowych i działań niepożądanych.

Eplerenon vs spironolakton

Pierwszym lekiem z grupy antagonistów aldosteronu wprowadzonym do terapii chorób układu sercowo-naczyniowego był spironolakton. Ten nieselektywny antagonista receptorów mineralokortykoidowych (mineralocorticoid receptor antagonist – MRA), zsyntetyzowany z cząsteczki progesteronu, wykazuje również antagonizm względem receptorów androgenowych oraz działanie agonistyczne na receptory progesteronowe. Wobec nieselektywnej aktywności stosowanie spironolaktonu wiąże się z wieloma działaniami niepożądanymi, w tym m.in. ginekomastią, impotencją, zaburzeniami miesiączkowania, obniżeniem libido, jak również wystąpieniem łagodnych nowotworów piersi.

Z kolei eplerenon, kolejny przedstawiciel MRA, to lek selektywny wobec receptorów mineralokortykoidowych, wykazujący ponad stukrotnie mniejsze powinowactwo do receptorów progesteronowych i ponad tysiąckrotnie mniejsze powinowactwo do receptorów androgenowych w porównaniu ze spironolaktonem, co bezpośrednio przekłada się na istotnie mniejsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Poza wymienionymi powyżej działaniami niepożądanymi wynikającymi z różnego wpływu spironolaktonu i eplerenonu na układ endokrynny, częściej u chorych leczonych spironolaktonem występuje również agranulocytoza oraz zwiększone stężenia kreatyniny i potasu. Te istotne odrębności pomiędzy spironolaktonem a eplerenonem w działaniach niepożądanych wynikają z zasadniczych różnic profilu farmakologicznego.

Eplerenon cechuje się krótszym okresem półtrwania w porównaniu ze spironolaktonem, mniejszym stopniem wiązania z białkami, nie ulega metabolizmowi do aktywnych metabolitów, nie wpływa na indukcję enzymów mikrosomalnych (P-450) ani zahamowanie aktywności glikoproteiny P (Gp-P), a jego biodostępność nie jest uzależniona od obecności pokarmu.

Z uwagi na zwiększone stężenie potasu w trakcie stosowania antagonistów aldosteronu leki te początkowo zalecane były jako diuretyki oszczędzające potas jedynie u wybranych chorych. Obecnie zarówno spironolakton, jak i eplerenon rekomendowane są przez Europejskie i Polskie Towarzystwo Kardiologiczne w leczeniu objawowej niewydolności serca z upośledzoną funkcją skurczową lewej komory (EFLV ≤ 35%) pomimo optymalnego leczenia ACE-I/ARB oraz β-adrenolitykiem.

Główne badania stanowiące podstawę ww. rekomendacji to badanie RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) i EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure).

Eplerenon cechuje się krótszym okresem półtrwania w porównaniu ze spironolaktonem, mniejszym stopniem wiązania z białkami, nie ulega metabolizmowi do aktywnych metabolitów, nie wpływa na indukcję enzymów mikrosomalnych (P-450) ani zahamowanie aktywności glikoproteiny P (Gp-P), a jego biodostępność nie jest uzależniona od obecności pokarmu.

Badanie RALES przeprowadzone zostało z udziałem 1663 chorych z niewydolnością serca w klasie NYHA (New York Heart Association) III–IV oraz ciężką dysfunkcją skurczową lewej komory (EFLV ≤ 35%), których randomizowano do grupy otrzymującej spironolakton lub przyjmującej placebo dodane do standardowej terapii niewydolności serca. Po dwóch latach obserwacji w grupie chorych leczonych spironolaktonem obserwowano znamiennie niższe ryzyko nagłego zgonu sercowego oraz zgonu z powodu niewydolności serca w porównaniu z grupą otrzymują...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy