Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

25 lutego 2020

NR 21 (Luty 2020)

Sprawozdanie z konferencji Postępy Endokrynologii i Diabetologii

22

W Juracie – zgodnie z 19-letnią tradycją – odbyła się ciesząca się bardzo dużym zainteresowaniem środowiska lekarskiego konferencja pt. Postępy Endokrynologii i Diabetologii 2019, organizowana przez Klinikę Endokrynologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie kierowaną przez prof. Wojciecha Zgliczyńskiego.

Konferencja była okazją do zapoznania się z najnowszymi doniesieniami z endokrynologii, wymiany doświadczeń i uzyskania odpowiedzi na ważne kliniczne pytania. 

Wykład prof. Stefana Zgliczyńskiego poświęcony był problemom przeciwdziałania procesowi starzenia, ze szczególnym zwróceniem uwagi na profilaktykę i leczenie osteoporozy starczej. Wykład nawiązywał do artykułu pt. Inhibiting cellular senescence: a new therapeutic paradigm for age related osteoporosis (Zahamowanie komórkowego starzenia się: nowy terapeutyczny paradygmat osteoporozy zależnej od wieku). 

Zagadnienie to jest szczególnie ważne, zwłaszcza że polskie społeczeństwo należy do jednych z najszybciej starzejących się populacji. Obecnie co 7. Polak ukończył 75 lat. 

Jednym z głównych objawów starzenia jest osteoporoza. Skala problemu jest olbrzymia. W 2000 r. odnotowano 9 mln złamań osteoporotycznych, w tym kości udowej, przedramienia oraz trzonów kręgów. Mimo znacznego postępu leczenia osteoporozy większość chorych nie otrzymuje odpowiedniego leczenia zapobiegającego złamaniom. Związane może to być m.in. z obawami przed działaniem niepożądanym bisfosfonianów. Takie powikłania jak martwica żuchwy lub nietypowe złamanie uda są rzadkie. 

Osteoporoza rzadko występuje jako izolowana choroba w wieku podeszłym. Zwykle towarzyszą jej inne patologie, takie jak nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, udar mózgu, cukrzyca. 
Prawie 40% pacjentów w wieku podeszłym ma zalecane 5 lub więcej leków. Polipragmazja może wiązać się ze szkodliwymi interakcjami stosowanych leków. Z tego powodu często terapia osteoporozy u osób z wielochorobowością nie jest podejmowana.

Profesor Stefan Zgliczyński przedstawił potencjalne sposoby przeciwdziałania starzeniu się komórki. 

W procesie starzenia istotną rolę odgrywa kinaza białkowa aktywowana przez adenozyno-5-monofosforan (AMPK). Leczenie metforminą wywiera bezpośredni wpływ na drogę sygnałową AMPK. Mechanizm działania metabolicznego i przeciwstarzeniowego metforminy jest złożony. Metformina hamuje mitochondrialną fosforylację. W wyniku tego dochodzi do zmniejszenia ilości ATP. Zmniejszenie stosunku ATP/ADP i ATP/AMP doprowadza do aktywacji kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMP-activated protein kinase – AMPK). Kinaza białkowa aktywowana przez AMP bierze udział w wychwycie glukozy przez mięśnie, oksydacji kwasów tłuszczowych, hamuje ekspresję genów glukoneogenezy, genów skojarzonych z wątrobową lipogenezą. Przewlekła aktywacja AMPK może indukować ekspresję mięśniowej heksokinazy oraz transportera glukozy GLUT-4. Istotnie zmniejsza to insulinooporność. Metformina stosowana w monoterapii nie zwiększa ryzyka hipoglikemii. Jest to ważne, szczególnie dla osób w wieku podeszłym. 

Obecnie trwa badanie Starzenie się z metforminą, oceniające wpływ metforminy u 3000 osób w wieku 65–79 lat (Targeting aging with metformin – TAME). 

Wcześniejsze badanie, takie jak np. Diabetes Prevention Program (DPP) u ponad 3000 osób z stanem przedcukrzycowym wykazało korzystny wpływ metforminy (stosowanej w dawce 2 × 850 mg) w zapobieganiu cukrzycy typu 2 (redukcja ryzyka o 31% w okresie 3 lat).

Wykazano pozytywne działanie metforminy na układ sercowo-naczyniowy, zmniejszenie czynników ryzyka i hamujący wpływ na rozwój subklinicznej miażdżycy. W badaniu UKPDS (United Kingdom prospective diabetes study) terapia metforminą związana była ze zmniejszeniem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych o 20% i śmierci związanej z cukrzycą o 42%. 

W badaniu HOME dodanie metforminy zmniejszało o 40% powikłania sercowo-naczyniowe. Obecnie oceniany jest wpływ metforminy u osób bez cukrzycy w badaniu GLINT (Glucose lowering in non-diabetic hyperglycaemia trial).

Przeważająca większość badań epidemiologicznych wykazała antynowotworowy wpływ metforminy. Są również dowody badań in vitro przeciwnowotworowego działania metforminy. Metformina ma potencjał zapobiegawczy w stanach przednowotworowych. Metformina może także poprawiać funkcje poznawcze. W badaniu Singapore longitudinal aging study terapia metforminą korzystnie wpływała na funkcje poznawcze (51-procentowa redukcja pogorszenia tych funkcji). A u osób z cukrzycą zmniejszała częstość demencji.

Profesor Stefan Zgliczyński podkreślił jednocześnie, że ostatnio opublikowane wyniki badań nie potwierdziły korzystnego wpływu witaminy D na proces starzenia, rozwój miażdżycy i profilaktykę nowotworów. Również aspiryna stosowana w profilaktyce pierwotnej zwiększała śmiertelność u osób w wieku podeszłym w porównaniu z placebo. Zhu i wsp. w 2015 r. przebadali ponad 40 czynników potencjalnie senolitycznych – mogących służyć do eliminacji starych komórek, m.in. takich jak dasatinib, kwercetyna. Dasatinib to inhibitor kinazy tyrozynowej, zatwierdzony jest jako lek przeciwnowotworowy. Kwercetyna to flawonol występujący w herbacie, czerwonym winie, cebuli i jabłkach. Wykazano korzystny wpływ desatinibu i kwarcetyny na wzrost masy kostnej i poprawę mikroarchitektury zarówno kości beleczkowej, jak i korowej. Zastosowanie leków senolitycznych może mieć korzystny wpływ nie tylko na masę i strukturę kości, ale również prowadzić do poprawy czynności serca, stabilności blaszek miażdżycowych tętnic, zmniejszenia zwapnień w aorcie oraz redukcji insulinooporności. Nadzieje takie dają wyniki badań przedklinicznych. 

Odpowiedzi na pytanie: Czy zastosowanie biguanidow i statyn u chorych z guzami neuroendokrynnymi i cukrzycą typu 2 hamuje agresywność i rozwój nowotworu? w swoim wykładzie udzieliła prof. Beata Kos-Kudła. 
Cukrzyca typu 2 związana jest z zwiększonym ryzykiem chorób nowotworowych. Zostało to udowodnione w przypadku m.in. raka jelita grubego, raka trzustki, raka sutka, raka wątrobowokomórkowego. 

Także w grupie pacjentów z cukrzycą typu 2 przebieg guzów neuroendokrynnych (neuroendocrine tumors – NET) jest bardziej agresywny. Cechuje je np. większa częstość przerzutów do opłucnej w przypadku BP-NET (bronchopulmonary neuroendocrine tumors), szybsza progresja GEP-NET (gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors) u chorych z cukrzycą typu 2. 

Jednocześnie obserwowano potencjalnie hamujący wpływ metforminy na wielkość i inwazyjność BP-NET (wyniki nie osiągnęły jednak istotności statystycznej).

Istotne znaczenie ma m.in. wpływ metforminy na aktywność szlaku mTOR (mammalian target of rapamycin). Szlak mTOR jest centralnym regulatorem syntezy białek biorących udział we wzroście, proliferacji, angiogenezie. Ewerolimus stosowany w terapii NET wywiera hamujący wpływ na szlak mTOR. W leczeniu NET bardzo istotne miejsce ma zastosowanie analogów somatostatyny, takich jak lanreotyd, oktreotyd. W przypadku rakowiaka opornego na to leczenie stosowany jest pazyreotyd. 

Metformina jest jednym z najczęściej stosowanych doustnych leków przeciwcukrzycowych. Ważnym efektem działania metforminy jest jej wpływ na zmniejszenie ryzyka rozwoju choroby nowotworowej. Potwierdzono to w wielu badaniach. W ostatnich latach stwierdzono, że pacjenci z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni metforminą, mieli mniejsze ryzyko raka, w tym raka jelita grubego, w porównaniu z pacjentami, którzy byli leczeni insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika. 

W przeprowadzonym na Tajwanie badaniu na wielotysięcznej grupie osób oceniano związek pomiędzy cukrzycą typu 2, leczeniem hipoglikemizującym (monoterapia metforminą, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną) oraz ryzykiem nowotworowym. U osób leczonych metforminą stwierdzono znacząco mniejsze ryzyko chorób nowotworowych. Dotyczyło to m.in. takich nowotworów, jak rak jelita grubego, rak piersi, płuc, wątroby oraz trzustki. 

Także w innych badaniach wykazano zmniejszenie ryzyka rozwoju raka jelita grubego, raka wątroby oraz raka płuc u chorych z cukrzycą typu 2 przyjmujących metforminę. 

W podsumowaniu prof. Kos-Kudła podkreśliła, że istnieje potencjalny związek pomiędzy cukrzycą, stosowaniem leków przeciwcukrzycowych a przebiegiem klinicznym NET. U chorych z cukrzycą zmniejszona jest ekspresja receptorów dla somatostatyny (somatostatin receptor – SSTR). Wykazano jednocześnie wzrost ekspresji SSTR 1-3 po zastosowaniu metforminy. 

Korzystny wpływ metforminy u chorych z NET może mieć charakter bezpośredni na komórki nowotworowe lub pośredni poprzez zwiększenie skuteczności terapii, np. analogami somatostatyny. 

Bardzo interesującym wystąpieniem był także wykład dr Marii Stelmachowskiej-Banaś nawiązujący do pracy Akturka i wsp. pt. Niepożądane immunologiczne objawy stosowania przeciwciała anty PD-1 u chorych z autoimmunologicznymi zaburzeniami endokrynnymi. Praca dotyczyła immunoonkologii, która zajmuje się walką z nowotworem z wykorzystywaniem własnego układu immunologicznego pacjenta. Immunoterapia polega na podawaniu przeciwciał monoklonalnych, które modyfikują odpowiedź immunologiczną. 

W ostatnich latach dynamicznie rozwijająca się immunoterapia w leczeniu chorób onkologicznych związana jest z stosowaniem takich preparatów jak ipilimumabu, niwolumabu, pembrolizumab. 

Ipilimumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG blokującym antygen CTLA-4 limfocytów (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4). CTLA-4 jest białkiem występującym w błonie komórkowej limfocytów, a także komórek dendrytycznych. Cząsteczka CTLA-4 przekazuje do wnętrza aktywowanych komórek układu odpornościowego sygnał hamujący aktywację. Stanowi to element negatywnego sprzężenia zwrotnego odpowiedzi immunologicznej.

Białko CTLA-4 ma podobieństwo do cząsteczki CD28. Ligandami dla cząsteczki CTLA-4 są białka CD80 i CD86. CTLA-4 ma kilkadziesiąt razy większe powinowactwo do tych ligandów niż białko CD28, które bierze udział w procesie aktywacji limfocytów. Połączenie CTLA-4 z CD80 działa także hamująco na komórki dendrytyczne, ale aktywuje limfocyty T regulatorowe, mające działanie immunosupresyjne. Obserwowano mniejszą ekspresję CTLA-4 na limfocytach T u chorych ze schorzeniami autoimmunologicznymi, m.in. takimi jak cukrzyca typu 1, choroba Gravesa, stwardnienie rozsiane.

Blokowanie CTLA-4 na limfocytach T cytotoksycznych prowadzi do ich proliferacji i zwiększenia aktywności antynowotworowej. Natomiast blokując białko CTLA-4 na powierzchni limfocytów T regulatorowych, ipilimumab zmniejsza ich aktywność immunosupresyjną w guzie nowotworowym.

Korzyści związane z zastosowaniem tego przeciwciała wykazano m.in. w przypadku czerniaka, raka prostaty oraz raka płuc.

Niestety, ta immunoterapia może być związana z działaniami niepożądanymi. Do najczęstszych działań ubocznych należy biegunka, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu, wysypka, świąd, zmęczenie, gorączka, reakcja w miejscu wstrzyknięcia. 

Relatywnie często dochodzi do rozwoju:

  • niedoczynności przysadki mózgowej, 
  • autoimmunologicznego zapalenia tarczycy z następową niedoczynnością tarczycy, 
  • zapalenia jelit (ze zwiększonym ryzykiem perforacji jelita), 
  • zaburzenia czynności wątroby, zapalenia skóry. 

Może wystąpić również m.in. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, niewydolność nadnerczy, nadczynność tarczycy, hipogonadyzm, zespół Guillaina-Barrego, zapalenie tęczówki, zespół ostrej niewydolności oddechowej (acute respiratory distress syndrome – ARDS), zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, polimialgia reumatyczna, zapalenie stawów, kłębuszkowe zapalenie nerek, zapalenie mięśnia sercowego. 

Podawanie ipilimumabu wiąże się z występowaniem ciężkich działań niepożądanych prowadzących w niektórych przypadkach do zgonu.

Ipilimumab podawany jest dożylnie w dawce 3 mg/kg m.c. co 3 tygodnie. Pełny cykl obejmuje 4 dawki. 

Innymi przeciwciałami monoklonalnymi zarejestrowanymi do leczenia chorób nowotworowych jest niwolumab oraz pembrolizumab.

Niwolumab i pembrolizumab to przeciwciała monoklonalne wiążące się z receptorem programowanej śmierci komórki 1 (programmed death receptor 1 – PD-1).

Receptor programowanej śmierci komórki 1 jest śródbłonkowym białkiem należącym do rodziny CD28 obecnym na limfocytach T, limfocytach B i makrofagach. Jego wiązanie z ligandami PD-L1 i PD-L2 hamuje aktywację układu odpornościowego. Hamuje on proliferację limfocytów T oraz wytwarzania cytokin, m.in. IFN-γ, IL-2, IL-10.

Receptor programowanej śmierci komórki 1 jest często obecny na komórkach nowotworowych oraz komórkach prezentujących antygen. Jest regulatorem odpowiedzi immunologicznej, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowej. Jego aktywacja działa immunosupresyjnie. Ma to znaczenie zapobiegające m.in. autoimmunizacji, ale także zmniejsza eliminację komórek nowotworowych. Wykazano, że u myszy z wyłączonym genem PD-1 występowały schorzenia autoimmunologiczne, w tym cukrzyca typu 1. 

W monoterapii niwolumab jest wskazany do leczenia zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub przerzutowego) u dorosłych, miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami niedrobnokomórkowego raka płuca, raka nerki, chłoniaka Hodgkina. 

Pembrolizumab znajduje zastosowanie w leczeniu czerniaka, raka niedrobnokomórkowego płuc, chłoniaka Hodgkina, w terapii raka urotelialnego.

W trakcie leczenia niwolumabem może dojść do stanów zapalnych różnych narządów na tle zaburzeń immunologicznych. 

Niwolumab może wywołać wystąpienie objawowych ciężkich endokrynopatii, w tym niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, niedoczynność przysadki, niewydolność kory nadnerczy, cukrzycę i cukrzycową kwasicę ketonową. 

Osoby leczone niwolumabem należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych endokrynopatii. W przypadku objawowej niewydolności kory nadnerczy, niedoczynności tarczycy oraz niedoczynności przysadki należy wstrzymać podawanie niwolumabu i rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie niwolumabu i w razie potrzeby rozpocząć leczenie metamizolem.

W prezentacji dr Marii Stelmachowskiej-Banaś omówiono przypadek pacjenta leczonego niwolumabem z powodu rozsianego czerniaka. W 5. dobie po podaniu niwolumabu rozwinęła się cukrzycowa kwasica ketonowa. Przed leczeniem poziom glikemii i hemoglobina glikowana (HbA1c) były w normie. Cukrzyca jako powikłanie immunoterapii występuje w ok. 1–3%, częściej po leczeniu przeciwciałami anty-PD-1 lub po leczeniu skojarzonym anty-CTLA-4 i anty-PD-1. Obserwowany jest wówczas gwałtowny wzrost glikemii z całkowitym brakiem wydzielania insuliny (nieoznaczalny poziom peptydu C).

U osób z istniejącymi zaburzeniami autoimmunologicznymi ryzyko rozwoju powikłań po immunoterapii jest większe. W takich przypadkach warto sprawdzić przed rozpoczęciem immunoterapii miano przeciwciał przeciwtrzustkowych (przeciwwyspowych, anty-GAD), haplotypów wysokiego ryzyka HLADQ2/DR3, a także często kontrolować poziom glikemii.

Drugim interesującym wystąpieniem dr Marii Stelmachowskiej-Banaś był wykład pt. Wyniki stosowania kortykoterapii w hypophysitis, w którym omówiono wyniki badania Chiloiro i wsp. pt. Hypophysitis outcome and factors predicting responsiveness to glucocorticoid therapy: a prospective and double-arm study outcome and factors predicting responsiveness to glucocorticoid therapy: a prospective and double-arm study opublikowane w 2018 roku. 

Zapalenie przysadki jest bardzo rzadkim schorzeniem, występuje 1 na 9 mln osób. W ostatnich latach w związku z szerokim zastosowaniem immunoterapii w onkologii oraz opisaną niedawno chorobą IgG-4-zależną na hypophysitis zwraca się więcej uwagi.

Zastosowanie m.in. inhibitorów anty-CTLA-4 i anty-PD-1 w leczeniu nowotworów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem pojawienia się zaburzeń autoimmunologicznych, takich jak np. zapalenie przysadki. Natomiast choroba IgG-4-zależna charakteryzuje się przewlekłym, nawrotowym przebiegiem, z typowymi zapalno-włókniejącymi naciekami w różnych tkankach i narządach, w tym w przysadce, prowadzącymi do upośledzenia funkcji zajętych narządów przy zwiększeniu stężenia IgG-4 w surowicy. ...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy