W Juracie – zgodnie z 19-letnią tradycją – odbyła się ciesząca się bardzo dużym zainteresowaniem środowiska lekarskiego konferencja pt. Postępy Endokrynologii i Diabetologii 2019, organizowana przez Klinikę Endokrynologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie kierowaną przez prof. Wojciecha Zgliczyńskiego.
Konferencja była okazją do zapoznania się z najnowszymi doniesieniami z endokrynologii, wymiany doświadczeń i uzyskania odpowiedzi na ważne kliniczne pytania.
Wykład prof. Stefana Zgliczyńskiego poświęcony był problemom przeciwdziałania procesowi starzenia, ze szczególnym zwróceniem uwagi na profilaktykę i leczenie osteoporozy starczej. Wykład nawiązywał do artykułu pt. Inhibiting cellular senescence: a new therapeutic paradigm for age related osteoporosis (Zahamowanie komórkowego starzenia się: nowy terapeutyczny paradygmat osteoporozy zależnej od wieku).
Zagadnienie to jest szczególnie ważne, zwłaszcza że polskie społeczeństwo należy do jednych z najszybciej starzejących się populacji. Obecnie co 7. Polak ukończył 75 lat.
Jednym z głównych objawów starzenia jest osteoporoza. Skala problemu jest olbrzymia. W 2000 r. odnotowano 9 mln złamań osteoporotycznych, w tym kości udowej, przedramienia oraz trzonów kręgów. Mimo znacznego postępu leczenia osteoporozy większość chorych nie otrzymuje odpowiedniego leczenia zapobiegającego złamaniom. Związane może to być m.in. z obawami przed działaniem niepożądanym bisfosfonianów. Takie powikłania jak martwica żuchwy lub nietypowe złamanie uda są rzadkie.
Osteoporoza rzadko występuje jako izolowana choroba w wieku podeszłym. Zwykle towarzyszą jej inne patologie, takie jak nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, udar mózgu, cukrzyca.
Prawie 40% pacjentów w wieku podeszłym ma zalecane 5 lub więcej leków. Polipragmazja może wiązać się ze szkodliwymi interakcjami stosowanych leków. Z tego powodu często terapia osteoporozy u osób z wielochorobowością nie jest podejmowana.
Profesor Stefan Zgliczyński przedstawił potencjalne sposoby przeciwdziałania starzeniu się komórki.
W procesie starzenia istotną rolę odgrywa kinaza białkowa aktywowana przez adenozyno-5-monofosforan (AMPK). Leczenie metforminą wywiera bezpośredni wpływ na drogę sygnałową AMPK. Mechanizm działania metabolicznego i przeciwstarzeniowego metforminy jest złożony. Metformina hamuje mitochondrialną fosforylację. W wyniku tego dochodzi do zmniejszenia ilości ATP. Zmniejszenie stosunku ATP/ADP i ATP/AMP doprowadza do aktywacji kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMP-activated protein kinase – AMPK). Kinaza białkowa aktywowana przez AMP bierze udział w wychwycie glukozy przez mięśnie, oksydacji kwasów tłuszczowych, hamuje ekspresję genów glukoneogenezy, genów skojarzonych z wątrobową lipogenezą. Przewlekła aktywacja AMPK może indukować ekspresję mięśniowej heksokinazy oraz transportera glukozy GLUT-4. Istotnie zmniejsza to insulinooporność. Metformina stosowana w monoterapii nie zwiększa ryzyka hipoglikemii. Jest to ważne, szczególnie dla osób w wieku podeszłym.
Obecnie trwa badanie Starzenie się z metforminą, oceniające wpływ metforminy u 3000 osób w wieku 65–79 lat (Targeting aging with metformin – TAME).
Wcześniejsze badanie, takie jak np. Diabetes Prevention Program (DPP) u ponad 3000 osób z stanem przedcukrzycowym wykazało korzystny wpływ metforminy (stosowanej w dawce 2 × 850 mg) w zapobieganiu cukrzycy typu 2 (redukcja ryzyka o 31% w okresie 3 lat).
Wykazano pozytywne działanie metforminy na układ sercowo-naczyniowy, zmniejszenie czynników ryzyka i hamujący wpływ na rozwój subklinicznej miażdżycy. W badaniu UKPDS (United Kingdom prospective diabetes study) terapia metforminą związana była ze zmniejszeniem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych o 20% i śmierci związanej z cukrzycą o 42%.
W badaniu HOME dodanie metforminy zmniejszało o 40% powikłania sercowo-naczyniowe. Obecnie oceniany jest wpływ metforminy u osób bez cukrzycy w badaniu GLINT (Glucose lowering in non-diabetic hyperglycaemia trial).
Przeważająca większość badań epidemiologicznych wykazała antynowotworowy wpływ metforminy. Są również dowody badań in vitro przeciwnowotworowego działania metforminy. Metformina ma potencjał zapobiegawczy w stanach przednowotworowych. Metformina może także poprawiać funkcje poznawcze. W badaniu Singapore longitudinal aging study terapia metforminą korzystnie wpływała na funkcje poznawcze (51-procentowa redukcja pogorszenia tych funkcji). A u osób z cukrzycą zmniejszała częstość demencji.
Profesor Stefan Zgliczyński podkreślił jednocześnie, że ostatnio opublikowane wyniki badań nie potwierdziły korzystnego wpływu witaminy D na proces starzenia, rozwój miażdżycy i profilaktykę nowotworów. Również aspiryna stosowana w profilaktyce pierwotnej zwiększała śmiertelność u osób w wieku podeszłym w porównaniu z placebo. Zhu i wsp. w 2015 r. przebadali ponad 40 czynników potencjalnie senolitycznych – mogących służyć do eliminacji starych komórek, m.in. takich jak dasatinib, kwercetyna. Dasatinib to inhibitor kinazy tyrozynowej, zatwierdzony jest jako lek przeciwnowotworowy. Kwercetyna to flawonol występujący w herbacie, czerwonym winie, cebuli i jabłkach. Wykazano korzystny wpływ desatinibu i kwarcetyny na wzrost masy kostnej i poprawę mikroarchitektury zarówno kości beleczkowej, jak i korowej. Zastosowanie leków senolitycznych może mieć korzystny wpływ nie tylko na masę i strukturę kości, ale również prowadzić do poprawy czynności serca, stabilności blaszek miażdżycowych tętnic, zmniejszenia zwapnień w aorcie oraz redukcji insulinooporności. Nadzieje takie dają wyniki badań przedklinicznych.
Odpowiedzi na pytanie: Czy zastosowanie biguanidow i statyn u chorych z guzami neuroendokrynnymi i cukrzycą typu 2 hamuje agresywność i rozwój nowotworu? w swoim wykładzie udzieliła prof. Beata Kos-Kudła.
Cukrzyca typu 2 związana jest z zwiększonym ryzykiem chorób nowotworowych. Zostało to udowodnione w przypadku m.in. raka jelita grubego, raka trzustki, raka sutka, raka wątrobowokomórkowego.
Także w grupie pacjentów z cukrzycą typu 2 przebieg guzów neuroendokrynnych (neuroendocrine tumors – NET) jest bardziej agresywny. Cechuje je np. większa częstość przerzutów do opłucnej w przypadku BP-NET (bronchopulmonary neuroendocrine tumors), szybsza progresja GEP-NET (gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors) u chorych z cukrzycą typu 2.
Jednocześnie obserwowano potencjalnie hamujący wpływ metforminy na wielkość i inwazyjność BP-NET (wyniki nie osiągnęły jednak istotności statystycznej).
Istotne znaczenie ma m.in. wpływ metforminy na aktywność szlaku mTOR (mammalian target of rapamycin). Szlak mTOR jest centralnym regulatorem syntezy białek biorących udział we wzroście, proliferacji, angiogenezie. Ewerolimus stosowany w terapii NET wywiera hamujący wpływ na szlak mTOR. W leczeniu NET bardzo istotne miejsce ma zastosowanie analogów somatostatyny, takich jak lanreotyd, oktreotyd. W przypadku rakowiaka opornego na to leczenie stosowany jest pazyreotyd.
Metformina jest jednym z najczęściej stosowanych doustnych leków przeciwcukrzycowych. Ważnym efektem działania metforminy jest jej wpływ na zmniejszenie ryzyka rozwoju choroby nowotworowej. Potwierdzono to w wielu badaniach. W ostatnich latach stwierdzono, że pacjenci z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni metforminą, mieli mniejsze ryzyko raka, w tym raka jelita grubego, w porównaniu z pacjentami, którzy byli leczeni insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika.
W przeprowadzonym na Tajwanie badaniu na wielotysięcznej grupie osób oceniano związek pomiędzy cukrzycą typu 2, leczeniem hipoglikemizującym (monoterapia metforminą, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną) oraz ryzykiem nowotworowym. U osób leczonych metforminą stwierdzono znacząco mniejsze ryzyko chorób nowotworowych. Dotyczyło to m.in. takich nowotworów, jak rak jelita grubego, rak piersi, płuc, wątroby oraz trzustki.
Także w innych badaniach wykazano zmniejszenie ryzyka rozwoju raka jelita grubego, raka wątroby oraz raka płuc u chorych z cukrzycą typu 2 przyjmujących metforminę.
W podsumowaniu prof. Kos-Kudła podkreśliła, że istnieje potencjalny związek pomiędzy cukrzycą, stosowaniem leków przeciwcukrzycowych a przebiegiem klinicznym NET. U chorych z cukrzycą zmniejszona jest ekspresja receptorów dla somatostatyny (somatostatin receptor – SSTR). Wykazano jednocześnie wzrost ekspresji SSTR 1-3 po zastosowaniu metforminy.
Korzystny wpływ metforminy u chorych z NET może mieć charakter bezpośredni na komórki nowotworowe lub pośredni poprzez zwiększenie skuteczności terapii, np. analogami somatostatyny.
Bardzo interesującym wystąpieniem był także wykład dr Marii Stelmachowskiej-Banaś nawiązujący do pracy Akturka i wsp. pt. Niepożądane immunologiczne objawy stosowania przeciwciała anty PD-1 u chorych z autoimmunologicznymi zaburzeniami endokrynnymi. Praca dotyczyła immunoonkologii, która zajmuje się walką z nowotworem z wykorzystywaniem własnego układu immunologicznego pacjenta. Immunoterapia polega na podawaniu przeciwciał monoklonalnych, które modyfikują odpowiedź immunologiczną.
W ostatnich latach dynamicznie rozwijająca się immunoterapia w leczeniu chorób onkologicznych związana jest z stosowaniem takich preparatów jak ipilimumabu, niwolumabu, pembrolizumab.
Ipilimumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG blokującym antygen CTLA-4 limfocytów (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4). CTLA-4 jest białkiem występującym w błonie komórkowej limfocytów, a także komórek dendrytycznych. Cząsteczka CTLA-4 przekazuje do wnętrza aktywowanych komórek układu odpornościowego sygnał hamujący aktywację. Stanowi to element negatywnego sprzężenia zwrotnego odpowiedzi immunologicznej.
Białko CTLA-4 ma podobieństwo do cząsteczki CD28. Ligandami dla cząsteczki CTLA-4 są białka CD80 i CD86. CTLA-4 ma kilkadziesiąt razy większe powinowactwo do tych ligandów niż białko CD28, które bierze udział w procesie aktywacji limfocytów. Połączenie CTLA-4 z CD80 działa także hamująco na komórki dendrytyczne, ale aktywuje limfocyty T regulatorowe, mające działanie immunosupresyjne. Obserwowano mniejszą ekspresję CTLA-4 na limfocytach T u chorych ze schorzeniami autoimmunologicznymi, m.in. takimi jak cukrzyca typu 1, choroba Gravesa, stwardnienie rozsiane.
Blokowanie CTLA-4 na limfocytach T cytotoksycznych prowadzi do ich proliferacji i zwiększenia aktywności antynowotworowej. Natomiast blokując białko CTLA-4 na powierzchni limfocytów T regulatorowych, ipilimumab zmniejsza ich aktywność immunosupresyjną w guzie nowotworowym.
Korzyści związane z zastosowaniem tego przeciwciała wykazano m.in. w przypadku czerniaka, raka prostaty oraz raka płuc.
Niestety, ta immunoterapia może być związana z działaniami niepożądanymi. Do najczęstszych działań ubocznych należy biegunka, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu, wysypka, świąd, zmęczenie, gorączka, reakcja w miejscu wstrzyknięcia.
Relatywnie często dochodzi do rozwoju:
POLECAMY
- niedoczynności przysadki mózgowej,
- autoimmunologicznego zapalenia tarczycy z następową niedoczynnością tarczycy,
- zapalenia jelit (ze zwiększonym ryzykiem perforacji jelita),
- zaburzenia czynności wątroby, zapalenia skóry.
Może wystąpić również m.in. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, niewydolność nadnerczy, nadczynność tarczycy, hipogonadyzm, zespół Guillaina-Barrego, zapalenie tęczówki, zespół ostrej niewydolności oddechowej (acute respiratory distress syndrome – ARDS), zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, polimialgia reumatyczna, zapalenie stawów, kłębuszkowe zapalenie nerek, zapalenie mięśnia sercowego.
Podawanie ipilimumabu wiąże się z występowaniem ciężkich działań niepożądanych prowadzących w niektórych przypadkach do zgonu.
Ipilimumab podawany jest dożylnie w dawce 3 mg/kg m.c. co 3 tygodnie. Pełny cykl obejmuje 4 dawki.
Innymi przeciwciałami monoklonalnymi zarejestrowanymi do leczenia chorób nowotworowych jest niwolumab oraz pembrolizumab.
Niwolumab i pembrolizumab to przeciwciała monoklonalne wiążące się z receptorem programowanej śmierci komórki 1 (programmed death receptor 1 – PD-1).
Receptor programowanej śmierci komórki 1 jest śródbłonkowym białkiem należącym do rodziny CD28 obecnym na limfocytach T, limfocytach B i makrofagach. Jego wiązanie z ligandami PD-L1 i PD-L2 hamuje aktywację układu odpornościowego. Hamuje on proliferację limfocytów T oraz wytwarzania cytokin, m.in. IFN-γ, IL-2, IL-10.
Receptor programowanej śmierci komórki 1 jest często obecny na komórkach nowotworowych oraz komórkach prezentujących antygen. Jest regulatorem odpowiedzi immunologicznej, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowej. Jego aktywacja działa immunosupresyjnie. Ma to znaczenie zapobiegające m.in. autoimmunizacji, ale także zmniejsza eliminację komórek nowotworowych. Wykazano, że u myszy z wyłączonym genem PD-1 występowały schorzenia autoimmunologiczne, w tym cukrzyca typu 1.
W monoterapii niwolumab jest wskazany do leczenia zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub przerzutowego) u dorosłych, miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami niedrobnokomórkowego raka płuca, raka nerki, chłoniaka Hodgkina.
Pembrolizumab znajduje zastosowanie w leczeniu czerniaka, raka niedrobnokomórkowego płuc, chłoniaka Hodgkina, w terapii raka urotelialnego.
W trakcie leczenia niwolumabem może dojść do stanów zapalnych różnych narządów na tle zaburzeń immunologicznych.
Niwolumab może wywołać wystąpienie objawowych ciężkich endokrynopatii, w tym niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, niedoczynność przysadki, niewydolność kory nadnerczy, cukrzycę i cukrzycową kwasicę ketonową.
Osoby leczone niwolumabem należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych endokrynopatii. W przypadku objawowej niewydolności kory nadnerczy, niedoczynności tarczycy oraz niedoczynności przysadki należy wstrzymać podawanie niwolumabu i rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie niwolumabu i w razie potrzeby rozpocząć leczenie metamizolem.
W prezentacji dr Marii Stelmachowskiej-Banaś omówiono przypadek pacjenta leczonego niwolumabem z powodu rozsianego czerniaka. W 5. dobie po podaniu niwolumabu rozwinęła się cukrzycowa kwasica ketonowa. Przed leczeniem poziom glikemii i hemoglobina glikowana (HbA1c) były w normie. Cukrzyca jako powikłanie immunoterapii występuje w ok. 1–3%, częściej po leczeniu przeciwciałami anty-PD-1 lub po leczeniu skojarzonym anty-CTLA-4 i anty-PD-1. Obserwowany jest wówczas gwałtowny wzrost glikemii z całkowitym brakiem wydzielania insuliny (nieoznaczalny poziom peptydu C).
U osób z istniejącymi zaburzeniami autoimmunologicznymi ryzyko rozwoju powikłań po immunoterapii jest większe. W takich przypadkach warto sprawdzić przed rozpoczęciem immunoterapii miano przeciwciał przeciwtrzustkowych (przeciwwyspowych, anty-GAD), haplotypów wysokiego ryzyka HLADQ2/DR3, a także często kontrolować poziom glikemii.
Drugim interesującym wystąpieniem dr Marii Stelmachowskiej-Banaś był wykład pt. Wyniki stosowania kortykoterapii w hypophysitis, w którym omówiono wyniki badania Chiloiro i wsp. pt. Hypophysitis outcome and factors predicting responsiveness to glucocorticoid therapy: a prospective and double-arm study outcome and factors predicting responsiveness to glucocorticoid therapy: a prospective and double-arm study opublikowane w 2018 roku.
Zapalenie przysadki jest bardzo rzadkim schorzeniem, występuje 1 na 9 mln osób. W ostatnich latach w związku z szerokim zastosowaniem immunoterapii w onkologii oraz opisaną niedawno chorobą IgG-4-zależną na hypophysitis zwraca się więcej uwagi.
Zastosowanie m.in. inhibitorów anty-CTLA-4 i anty-PD-1 w leczeniu nowotworów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem pojawienia się zaburzeń autoimmunologicznych, takich jak np. zapalenie przysadki. Natomiast choroba IgG-4-zależna charakteryzuje się przewlekłym, nawrotowym przebiegiem, z typowymi zapalno-włókniejącymi naciekami w różnych tkankach i narządach, w tym w przysadce, prowadzącymi do upośledzenia funkcji zajętych narządów przy zwiększeniu stężenia IgG-4 w surowicy.
Hypophysitis związany jest z naciekiem zapalnym przysadki i/lub lejka. Pierwotne zapalenie przysadki ma podłoże autoimmunologiczne. Na początku występuje naciek limfocytarny z limfocytów T i B, a potem włóknienie przysadki. Skutkuje to narastającą wielohormonalną niedoczynnością przysadki. Standardy leczenia tego schorzenia nie zostały uzgodnione ze względu na bardzo rzadkie występowanie tej patologii.
W pracy, która była przedstawiona, przeprowadzono ocenę wyników leczenia glikokortykosteroidami pacjentów z pierwotnym zapaleniem przysadki. Rozpoznanie opierało się na objawach klinicznych, dodatnich mianach przeciwciał APA (antiphospholipid antibodies – przeciwciała antyfosfolipidowe) lub AHA (organ-specific and partially organ-specific anti-heart antibody – narządowo swoiste oraz częściowo narządowo swoiste przeciwciała antysercowe) oraz typowym obrazie rezonansu magnetycznego (RM). Pacjentom podawano przez 13 miesięcy prednizon początkowo w dawce 50 mg/dobę, po 3 miesiącach nastąpiła redukcja dawki o 50%, a potem redukcja o 50% co 2 miesiące. Następnie przeprowadzono ocenę hormonalnej czynność przysadki oraz wykonano RM u pacjentów po leczeniu prednizonem oraz w grupie osób obserwowanych. Uzyskano większą poprawę u osób leczonych prednizonem (66,7%) w porównaniu ze spontaniczną poprawą u pacjentów obserwowanych, bez glikokortykosterydów (25%). Podsumowując, zalecono potwierdzenie tych wyników na większej liczbie pacjentów z pierwotnym zapaleniem przysadki.
Ważnym wystąpieniem o praktycznym znaczeniu był wykład dra Piotra Dudka przedstawiający Wytyczne dotyczące leczenia testosteronem.
Niedobór testosteronu może objawiać się obniżeniem masy mięśniowej, zmniejszeniem energii, pogorszeniem koncentracji, zmniejszeniem pożądania i aktywności seksualnej, zaburzeniami erekcji, zaburzeniami metabolicznymi, uderzeniami gorąca, potami. Hipogonadyzm u mężczyzn z objawami klinicznymi i małym stężeniem testosteronu wymaga diagnostyki.
W takim przypadku zaleca się różnicowanie pomiędzy hipogonadyzmem pierwotnym a wtórnym poprzez ocenę stężenia LH i FSH.
Doktor Dudek przekazał jednocześnie kilka istotnych rekomendacji dotyczących oznaczeń testosteronu. Testosteron powinien być oznaczany na czczo w godzinach porannych. Nie powinno się oznaczać testosteronu w trakcie ostrej choroby, okresie rekonwalescencji ani w czasie stosowania opioidów i kortykosterydów istotnie obniżających poziom testosteronu. U mężczyzn z objawami hipogonadyzmu i poziomem testosteronu w dolnych granicach normy wskazane jest oznaczenia wolnego testosteronu lub ocena całkowitego testosteronu i białka wiążącego hormony płciowe (sex hormone binding globulin – SHBG).
Autor przedstawił zarówno wskazania, jak i przeciwwskazania do terapii testosteronem. Terapia substytucyjna testosteronem może być stosowana u osób z objawami niedoboru testosteronu i małym stężeniem testosteronu całkowitego (np. poniżej 8 nmol/l). Do przeciwwskazań terapii substytucyjnej preparatami testosteronu należy:
- rak prostaty,
- rak sutka,
- policytemia,
- przeszkoda w odpływie moczu.
Po wykluczeniu przeciwwskazań można stosować terapię testosteronem, jeżeli wartości swoistego antygenu gruczołu krokowego (prostate specific antygen – PSA) są poniżej 4 ng/ml, przyrost wartości PSA jest mniejszy niż 1,4 ng/ml w ciągu roku, wartości hematokrytu są poniżej 54%, natomiast u osób co najmniej rok po prostatektomii wartości PSA są poniżej 0,04 ng/ml.
W terapii można stosować preparaty parenteralne, np. Testosteron 100–200 mg w iniekcjach domięśniowych co 2 tygodnie, lub preparaty przezskórne, np. żel 1% testosteron 50 mg/dz.
W swoim wykładzie dr Dudek podkreślił, że podawanie testosteronu pacjentom ze stwierdzanym niskim poziomem testosteronu oraz objawami klinicznymi jego niedoboru poprawia funkcje seksualne, podnosi nastrój, może zmniejszać objawy depresji.
Profesor Wojciech Zgliczyński przedstawił Wytyczne dotyczące rozpoznawania i leczenia akromegalii opublikowane w Nature Reviews Endocrinology w 2018 r. autorstwa Melmeda i wsp. oraz Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego 2019.
Akromegalia jest rzadką (70 przypadków na 1 mln), ale groźną i nadal w wielu przypadkach zbyt późno rozpoznawaną chorobą. Jej najczęstszą przyczyną jest nadmierne wydzielaniem hormonu wzrostu (growth hormone – GH) przez guz przysadki. Powikłania akromegalii, takie jak nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca, cukrzyca, choroby nowotworowe, m.in. rak jelita grubego, zwiększają ryzyko zgonu.
Akromegalia zwiększa ryzyko raka jelita grubego czterokrotnie, raka tarczycy siedmiokrotnie. Stwierdzane jest również zwiększone ryzyko raka prostaty, płuc oraz sutka.
O istotności zagrożenia onkologicznego świadczy fakt, że u pacjentów z akromegalią choroba nowotworowa jest trzecią przyczyną zgonów.
Według zaleceń Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego 2019 leczeniem z wyboru jest przezklinowe usunięcie gruczolaka przysadki. U pacjentów, u których leczenie neurochirurgiczne było nieskuteczne lub niemożliwe, zalecane jest stosowane analogów somatostatyny I generacji (oktreotyd LAR, lanreotyd). W leczeniu drugiego rzutu należy rozważyć pazyreotyd, pegwisomant, kabergolinę.
Głównym celem leczenia jest zmniejszenie śmiertelności u chorych z akromegalią.
Cele leczenia obejmują:
- kontrolę biochemiczną,
- wpływ na wielkość guza,
- zmniejszenie nasilenia objawów klinicznych.
Zgodnie z najnowszymi rekomendacjami, w trakcie leczenia farmakologicznego zaleca się monitorowanie 2 parametrów – stężenia GH i IGF-1. Hormon wzrostu oznaczany jest w warunkach podstawowych i w trakcie testu doustnego obciążenia glukozą (oral glucose tolerance test – OGTT, 75 g). Na wynik GH w OGTT może wpływać wiek, płeć, wskaźnik masy ciała, stosowanie estrogenów. O wyleczeniu świadczy stężenie GH poniżej 1 µg/dl w OGTT (GH < 0,4 μg/l w przypadku stosowania ultraczułych oznaczeń GH) i prawidłowy IGF-1 dla wieku i płci.
Najważniejszym celem biochemicznym leczenia jest normalizacja stężenia IGF-1 (tzw. key goal). Koreluje to ze zmniejszeniem śmiertelności. W przypadku uzyskania prawidłowych stężeń IGF-1 i GH po operacji (np. 12 tygodni po zabiegu) zalecana jest kontrola po 6 miesiącach. Celem leczenia jest też redukcja wielkości guza. Istotna redukcja definiowana jest jako zmniejszenie objętości guza o 20–25%. Jednocześnie wynik badania obrazowego (rezonansu jądrowego) – stwierdzenie hipointensywnego sygnału (w obrazach tzw. T2-zależnych) pozwala przewidzieć dobrą odpowiedź na leczenie analogami somatostatyny. Złotym standardem leczenia farmakologicznego w przypadku nieskuteczności operacji neurochirurgicznej jest terapia analogami somatostatyny. Są one skuteczne u 25–45% pacjentów z akromegalią. Większą skuteczność obserwowano przy stosowaniu dużych dawek leków, np. oktreotyd LAR 60 mg podawany co 4 tygodnie, Lanreotyd 180 mg co 3 tygodnie. Wyższą skuteczność uzyskuje się przy terapii analogami somatostatyny II generacji – pazyreotydem o wyjątkowo silnym powinowactwie do receptorów somatostatynowych SR 5. Niestety, u 70% chorych stosujących pazyreotyd obserwowana jest hiperglikemia. Obecnie trwają badania kliniczne nad oktreotydem w formie doustnej. Wstępne badania wykazały porównywalną skuteczność tej formy leczenia z terapią analogiem somatostatyny podawanym parenteralnie.
Zgodnie z najnowszymi rekomendacjami, w leczeniu akromegalii znajduje zastosowanie także antagonista receptorów GH – pegwisomant. Jego skuteczność jest bardzo wysoka i przekracza 90%. Stosowany jest zazwyczaj w dawce 10–30 mg/dobę. Także w terapii stosowana jest kabergolina (agonista receptorów dopaminergicznych D2) w przypadku utrzymujących się wartości IGF-1 poniżej 2,5 razy górnej granicy normy.
Chorych należy objąć obserwacją przez całe życie w celu monitorowania i aktywnego leczenia następstw akromegalii.
Na zakończenie swojego wykładu prof. Zgliczyński podkreślił znaczenie postępu, jaki w ostatnich latach dokonał się w diagnostyce i leczeniu akromegalii. Postępu, który pozwala na wcześniejsze rozpoznanie choroby i skuteczne zmniejszenie śmiertelności.
Bardzo interesującym doniesieniem Postępów Endokrynologii i Diabetologii był wykład dr Magdaleny Kochman pt. Co nowego w zespole MEN-1 nawiązujący do artykułu Marxa opublikowanego w 2018 roku.
Na początku dr Kochman przypomniała najważniejsze fakty dotyczące zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (MEN-1). Zespół ten występuje 1 na 30 tys. osób. Jest uwarunkowany genetycznie, dziedziczony autosomalnie dominująco. Jego przyczyną jest mutacja genu kodującego meninę zlokalizowanego na długim ramieniu 11 chromosomu (11q13). Menina jest białkiem (zbudowanym z 610 aminokwasów) wpływającym na przebieg cyklu komórkowego i ekspresję genów, m.in. regulując metylację histonów.
W skład zespołu wchodzą:
- guzy przytarczyc w 90%,
- guz przedniego odcinka prajelita, tzw. Foregut, w 50%, np. gastrinoma, insulinoma,
- guzy przedniego płata przysadki w 40%.
Guzy w MEN-1 często mają charakter wieloogniskowy, częściej niż guzy sporadyczne mają charakter złośliwy i gorzej reagują na leczenie.
Występowanie raka piersi u pacjentów z zespołem MEN-1 jest 2,3–2,8 razy częstsze niż w populacji ogólnej. Średni wiek w momencie zachorowania w MEN-1 to 48 lat, czyli o dekadę wcześniej niż u osób bez MEN. Wskazuje to na konieczność wcześniejszych badań kontrolnych do 40. r.ż.
Rola genu meniny w rozwoju raka piersi jest niejasna. Trzeba brać pod uwagę czynniki pośrednie, takie jak hiperprolaktynemię, zaburzenia metabolizmu estrogenów.
W izolowanej rodzinnej nadczynności przytarczyc, poza mutacjami genu MEN-1 (20%), opisano mutację aktywującą gen GCM2, który koduje czynnik transkrypcyjny niezwiązany z szlakami meniny.
Guzy NET są przyczyną zgonów 50% pacjentów z zespołem MEN-1. Należą do nich rakowiaki grasicy, oskrzeli i żołądka, gastrinoma dwunastnicy, guzy z komórek wysp trzustkowych, głównie nieczynne hormonalnie i insulinowa.
Znane są markery biochemiczne guzów NET, takie jak m.in. chromogranina A (CgA), polipeptyd trzustkowy (PP). Niestety, ich oznaczanie nie jest czułą metodą, nie pozwala na wczesne wykrycie zmian nowotworowych. Lepszym sposobem wczesnej diagnostyki są badania obrazowe. W przypadku podejrzenia guzów trzustki zalecanym badaniem jest EUS (endoskopowa ultrasonografia) lub pozytronowa tomografia emisyjna (PET) z galem 68 [Ga-DOTA-TATE – (Ga-DOTA-O-Tyr3-Octreotate)]. U pacjentów diagnozowanych z powodu insulinoma zalecane jest wykonanie scyntygrafii z ligandem GLP-1R.
Istotnym wskazaniem do leczenia operacyjnego guzów neuroendokrynnych trzustki uznano wielkość guza. Jako kryterium kwalifikacji do operacji uznano średnicę guza 2 cm i więcej. Jednocześnie wykazano korzyści chirurgii minimalnie inwazyjnej. Uzyskano wyniki podobne jak przy tradycyjnych zabiegach przy jednocześnie krótszym okresie operacji i mniejszej utracie krwi.
Zespół MEN-1 jest rzadką patologią, ale jego wczesne rozpoznanie, uwzględnienie takiej diagnozy, np. w przypadku stwierdzenia gruczolaka przytarczyc, ma kluczowe znaczenie dla pacjenta.
Przedstawione w powyższym artykule wybrane wykłady z konferencji Postępy Endokrynologii i Diabetologii – bardzo wartościowe dla codziennej praktyki lekarskiej, szczególnie dla endokrynologów i diabetologów – były bardzo pozytywnie ocenione przez uczestników.
