Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia

31 sierpnia 2018

NR 15 (Sierpień 2018)

Przewaga eplerenonu nad spironolaktonem u chorych na cukrzycę

0 197

Antagoniści receptora mineralokortykoidowego, w tym głównie eplerenon i spironolakton, znajdują zastosowanie w leczeniu m.in. nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca, zespołu nerczycowego oraz marskości wątroby z towarzyszącymi obrzękami. Różnica w budowie, a tym samym i w selektywności względem receptorów tych leków, sprawia, że pomimo podobnego zasadniczego działania, spektrum siły ich wpływu, działań ubocznych i niepożądanych jest znamiennie różne. Ze względu na korzystniejszy profil działania metabolicznego wydaje się, że to eplerenon powinien stanowić lek pierwszego wyboru w grupie szczególnie trudnych i obciążonych pacjentów, jakimi są m.in. chorzy z cukrzycą lub zespołem metabolicznym.

Blokada układu renina–angiotensyna–aldosteron (RAA) stanowi strategiczny punkt postępowania w leczeniu chorych z przewleką niewydolnością serca (heart failure – HF) oraz odgrywa ważną rolę w leczeniu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Za patomechanizm obu tych jednostek chorobowych odpowiada m.in. stężenie aldosteronu i angiotensyny II (Ang II). Powszechnie znany, szkodliwy wpływ zarówno aldosteronu, jak i Ang II wynika m.in. z zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, redukcji syntezy tlenku azotu, co wtórnie prowadzi do zwiększenia stężenia rodników stresu oksydacyjnego i rozwoju miażdżycy oraz z nasilenia procesu włóknienia i niekorzystnej przebudowy mięśnia sercowego poprzez zmniejszenie stężenia metaloproteinaz i tym samym zmniejszenie degradacji kolagenu w kardiomiocytach. U pacjentów po zawale mięśnia sercowego duże stężenie aldosteronu bezpośrednio przekłada się na gorsze rokowanie, zwłaszcza w kontekście rozwijającej się niewydolności serca oraz wystąpienia arytmii komorowych i nadkomorowych związanych z wahaniem stężenia potasu w surowicy. 

Szczególną grupę chorych stanowią pacjenci z zaburzeniami metabolicznymi, u których dodatkowo, na skutek zwiększonego stężenia aldosteronu, dochodzi do istotnego nasilenia procesów prozapalnych naczyń oraz włóknienia i przebudowy mięśnia sercowego. Niekorzystny wpływ aldosteronu w tej grupie chorych jest szczególnie istotny. W badaniach przeprowadzonych zarówno u ludzi, jak i na zwierzętach stwierdzono niezależną korelację pomiędzy stężeniem aldosteronu a występowaniem zespołu metabolicznego. Wykazano również m.in. odwrotną korelację pomiędzy stężeniem aldosteronu a ochronnym wpływem lipidów o wysokiej gęstości (high-density lipoprotein – HDL) na układ sercowo-naczyniowy. Ponadto dotychczasowe badania sugerują, że duże stężenie aldosteronu zaburza homeostazę gospodarki węglowodanowej i nasila insulinooporność, jak również niekorzystnie wpływa na gospodarkę lipidową. Stąd też to właśnie w tej grupie chorych leki blokujące układ RAA, głównie z uwagi na ich protekcyjny charakter, są szczególnie zalecane.

Obecnie zrejestrowane są w Polsce dwa leki z grupy antagonistów aldosteronu (mineralocorticoid receptor antagonists – MRA) – eplerenon i spironolakton. Pomimo wspólnego mechanizmu działania leki te zasadniczo różnią się co do profilu farmakokinetycznego, interakcji lekowych i działań niepożądanych. Odmienna budowa, a tym samym powinowactwo do receptorów, zasadniczo determinuje zakres i efekt działania poszczególnych MRA. Zastosowanie określonego antagonisty aldosteronu pozwala na osiągnięcie celów strategii terapii oraz potencjalnych innych korzyści w określonych grupach chorych.

Eplerenon vs. spironolakton

Spironolakton, nieselektywny antagonista receptorów mineralokortykoidowych, zsyntetyzowany z progesteronu, był pierwszym wprowadzonym do lecznictwa przedstawicielem tej grupy leków. Z uwagi na budowę spironolakton poza działaniem antagonizującym aldosteron wykazuje również potencjał androgenny, co bezpośrednio przekłada się na wystąpienie wielu działań niepożądanych, tj. m.in. ginekomastii, spadku libido, impotencji oraz zaburzeń miesiączkowania. 

Z kolei zastosowanie selektywnego antagonisty aldosteronu – eplerenonu wiąże się z istotnie mniejszą liczbą działań niepożądanych, zwłaszcza w aspekcie działania androgennego, jak również łączy się z rzadziej wstępującymi zaburzeniami hematologicznymi pod postacią agranulocytozy oraz mniejszymi wahaniami stężenia potasu i kreatyniny. Bardziej korzystny i stabilny profil działania eplerenonu wynika m.in. z jego krótszego okresu półtrwania, mniejszego stopnia wiązania z białkami, braku konieczności konwersji do aktywnych metabolitów oraz istotnie mniejszą zdolnością indukcji izoenzymów cytochromu P-450 czy też wpływu na aktywność glikoproteiny P. Eplerenon ma średnio 370 razy mniejsze powinowactwo wiązania do receptorów androgenowych niż spironolakton i w przeciwieństwie do spironolaktonu nie wiąże się z progesteronem i receptorami dla glikokortykosteroidów, nawet wówczas, gdy podawany jest w dużych stężeniach.

Aktualnie zarówno spironolakton, jak i eplerenon znajdują miejsce w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczących zarówno postępowania u chorych z przewlekłą niewydolnością serca, jak i tych dotyczących leczenia nadciśnienia tętniczego.

Podstawą tych rekomendacji były trzy badania: badanie RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), w którym obserwowano istotną redukcję ryzyka nagłego zgonu sercowego oraz zgonu z powodu niewydolności serca w grupie leczonej spironolaktonem w porównaniu do grupy leczonej placebo wśród chorych z HF w klasie NYHA (New York Heart Association) III–IV i istotnie upośledzoną funkcją skurczową lewej komory serca (ejection fraction left ventricular – EFLV) ≤ 35%, badanie EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study), na podstawie którego wykazano istotną redukcję rocznej śmiertelności i hospitalizacji w grupie chorych z pozawałową HF i EFLV ≤ 40% otrzymującej eplerenon jako terapię dodaną do terapii podstawowej oraz badanie EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure), na podstawie którego stwierdzono skuteczność eplerenonu w redukcji śmiertelności i hospitalizacji w grupie objawowych chorych z HF i EFLV ≤ 35%. 

Korzyści, jakie pacjenci z cukrzycą  lub zaburzeniami profilu lipidowego mogą odnieść w trakcie terapii eplerenonem  w porównaniu do leczenia spironolaktonem, są niewspółmiernie wyższe.

Również w obowiązujących wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego z 2015 r. antagoniści aldosteronu znajdują miejsce w leczeniu złożonym opornego nadciśnienia tętniczego w sytuacji, gdy leki pierwszego i drugiego rzutu nie przynoszą oczekiwanych korzyści. 

Miejsce antagonistów aldosteronu w leczeniu chorych z cukrzycą

O ile miejsce antagonistów aldosteronu w leczeniu przewlekłej niewydolności serca jest bezdyskusyjne, o tyle stale brak jest wiarygodnych danych na temat optymalnego momentu włączenia tych leków w terapii nadciśnienia tętniczego. U pacjentów z cukrzycą i współistniejącym nadciśnieniem tętniczym lekami pierwszego wyboru w leczeniu nadciśnienia tętniczego są antagoniści konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting-enzyme inhibitors – ACE-I) lub antagoniści receptora dla angiotensyny (angiotensin receptor blockers – ARB). W 2016 r. opublikowano wyniki metaanalizy mającej na celu wykazanie efektu hipotensyjnego antagonistów aldosteronu dodanych do terapii ACE-I/ARB u chorych z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym. Najbardziej istotnym wnioskiem z metaanalizy opartej na wynikach dziewięciu badań z randomizacją było stwierdzenie istotnej, dodatkowej redukcji zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego po dodaniu do leczenia MRA oraz zmniejszenie albuminurii przy nieznacznie zwiększonym stężeniu potasu w surowicy. Wszystkie publikacje wprowadzone do metaanalizy potwierdzają korzystny hipotensyjny efekt spironolaktonu dodanego do terapii ACE-I/ARB, jednak brak jest danych publikowanych porównujących skuteczność hipotensyjnego działania eplerenonu. Niezależnie jednak autorzy metaanalizy uważają, że zastosowanie eplerenonu w odpowiednio wysokich dawkach również pozwoli na osiągnięcie podobnego do spironolaktonu efektu hipotensyjnego, a biorąc pod uwagę jego korzystny efekt metaboliczny – może okazać się on szczególnie preferowany wśród chorych z cukrzycą. Znajduje to poparcie m.in. w badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych na otyłych myszach, gdzie wykazano, że eplerenon zmniejsza insulinooporność. Ponadto w kolejnych badaniach przeprowadzonych na szczurach udokumentowano negatywny wpływ spironolaktonu na stężenie glukozy w surowicy, czego nie potwierdzono dla eplerenonu. Podobnie wyniki badania CHARM (Ca...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy