Dołącz do czytelników
Brak wyników

Alfabet metforminy

Artykuł | 3 grudnia 2018 | NR 16
261

Metformina to lek o wielu obliczach. Jej podstawowym zadaniem jest redukcja insulinooporności. Stosowana głównie w terapii cukrzycy typu 2, daje pacjentom wiele korzyści klinicznych, obniżając glikemię, poprawiając insulinowrażliwość, redukując ryzyko sercowo- -naczyniowe i hamując nowotworzenie. Działanie metforminy jest zależne od dawki i należy o tym pamiętać, chcąc osiągnąć efekt terapeutyczny.

A jak AMP kinaza (AMPK)

Kinaza białkowa aktywowana przez adenozynomonofosforan (AMP) jest kluczowym enzymem procesów energetycznych i czujnikiem stanu metabolicznego. Aktywacja AMPK jest następstwem wzrostu w komórce stosunku AMP : ATP. W warunkach fizjologii głównym aktywatorem AMPK jest wysiłek fizyczny wytrzymałościowy, poprzez zużycie w trakcie aktywności fizycznej ATP. Lenistwo fizyczne, otyłość, cukrzyca typu 2 kojarzą się ze spadkiem aktywności AMPK i „destrukcją” energetyczną organizmu człowieka.  

B jak biguanidy

Metformina to 1,1-dimetylobiguanid, odkryty i wdrożony do stosowania w terapii cukrzycy w latach 50. XX wieku [1].
Swoje początki ma w ziołolecznictwie, jest zawarta w rutwicy lekarskiej (Galega officinalis). Odkryta i przebadana przez francuskiego profesora Jeana Sterne, który pierwszy sprawdził jej efektywność i ustalił wielkość dawki. Metformina jest kluczowym elementem farmakoterapii cukrzycy typu 2 – zarówno przy inicjacji leczenia, jak i na każdym dalszym etapie terapii.

D jak dawkowanie

Niezmiernie istotne jest dawkowanie metforminy. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego wskazują jasno, że u wszystkich pacjentów należy dążyć do utrzymania terapii metforminą, o ile jest ona tolerowana i nie ma przeciwwskazań do jej kontynuacji [2]. Stosowanie metforminy należy rozpoczynać od mniejszych dawek, co poprawia tolerancję leku. W celu osiągnięcia jak największych korzyści klinicznych powinno się jednak dążyć do maksymalnych, dobrze tolerowanych dawek leku. Dla preparatów o powolnym uwalnianiu jest to 2000 mg na dobę raz dziennie, dla zwykłych preparatów 2550–3000 mg na dobę w trzech dawkach podzielonych. Pomimo zaleceń i wykazanych korzyści ze stosowania metforminy nadal wielu lekarzy stosuje zbyt niskie dawki lub odstawia lek bez wyraźnych przeciwwskazań [3]. 
W badaniu z randomizacją porównującym różne dawki metforminy z placebo wykazano zależną od dawki skuteczności metforminy w obniżaniu glikemii. Im wyższa dawka leku, tym niższa glikemia na czczo oraz niższa wartość hemoglobiny glikowanej (HbA1c). Skuteczność metforminy zależała nie tylko od dawki, lecz także od czasu jej stosowania [4]. Wzmocnieniem tego przekazu są wyniki badania United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) wskazujące związek wielkości dawki z efektem obniżania glikemii na czczo oraz średniej glikemii dobowej u osób z cukrzycą typu 2. Udowodniono, że stosując wyższe dawki metforminy, można uzyskać znacznie lepsze wyniki glikemii [5]. Ponadto stosowanie większych dawek metforminy lepiej redukowało insulinooporność, ocenianą za pomocą klamry hiperinsulinemiczno-euglikemicznej i korzystniej wpływało na insulinemię na czczo w porównaniu z mniejszymi dawkami leku [6]. Wiele innych badań wykazało również korzystny, zależny od dawki, wpływ metforminy na glikemię poposiłkową [7]. Skuteczność działania metforminy zależna od dawki dotyczy postaci klasycznej leku, jak również preparatów o przedłużonym uwalnianiu. W randomizowanym badaniu z udziałem ponad 700 osób z cukrzycą, największą redukcję HbA1c obserwowano dla dawek 1500 i 2000 mg postaci XR metforminy, w porównianiu z mniejszymi dawkami.

E jak efekty uboczne

Główne objawy nietolerancji metforminy to dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. Z reguły objawy te pojawiają się na początku terapii i niejednokrotnie mijają w trakcie stosowania leku. Tolerancję poprawia przyjmowanie na początku leczenia mniejszych dawek leku oraz zażywanie leku w czasie lub po posiłku, co pozwala na zastosowanie ostatecznie maksymalnych jej dawek. 

H jak hipoglikemia

Terapia metforminą jest tania i – co ważniejsze – bezpieczna w zakresie ryzyka hipoglikemii. Nie przyczynia się do hiperinsulinemii i nie powoduje przyrostu masy ciała. Cechy te sprawiają, że może być bezpiecznie stosowana u wielu pacjentów. Dodatkowo zniknęło wyraźne kryterium wieku limitujące zastosowanie metforminy, a to właśnie u seniorów hipoglikemii obawiamy się najbardziej.

M jak mechanizm działania

Mechanizmów działania metforminy jest wiele, ale przede wszystkim jej efekt polega na poprawie wrażliwości hepatocytów, adipocytów i komórek mięśni szkieletowych na działanie insuliny. 
Jednym z głównych elementów uchwytu działania metforminy jest aktywacja kinazy białkowej aktywowanej AMP (adenosine monophosphate kinase – AMPK), która stanowi wewnątrz komórki czujnik energetyczny [9]. Aktywacja AMPK powoduje zahamowanie wątrobowej glukoneogenezy oraz wzrost wychwytu glukozy w mięśniach szkieletowych [10, 11]. Ponadto metformina ogranicza powstawanie wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) w tkance tłuszczowej, co również korzystnie wpływa na zjawisko insulinooporności [12]. Wydaje się, że metformina obniża aktywność mitochondrialnej dehydrogenazy glicerolofosforanowej i syntezy cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) oraz blokuje glukagon [13]. Powyższe mechanizmy działania metforminy skutkują zwiększonym wychwytem glukozy w wątrobie i mięśniach szkieletowych poprzez aktywację transportera glukozy (GLUT-4) [14]. Wykazano, że metformina ma również efekt inkretynowy. Zmniejsza wchłanianie glukozy w jelitach, zwiększa stężenie glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) i korzystnie oddziałuje na florę jelitową. Wydaje się mieć również ochronny wpływ na komórki β trzustki poprzez zmniejszenie stanu zapalnego [15]. 

N jak nowotworzenie

W licznych obserwacjach wykazano, że nadmierna masa ciała, insulinooporność i cukrzyca zwiększają ryzyko nowotworów. Z drugiej strony metformina poprzez swoje działania hamujące transformację komórkową i niszczenie macierzystych komórek nowotworowych działa przeciwnowotworowo. Udowodniono korzystny wpływ metforminy w raku piersi, tarczycy, jajnika, prostaty, płuc, nowotworach hematologicznych i wielu innych. Ponadto zaobserwowano lepszą efektywność chemioterapii przy zastosowaniu metforminy. Mechanizmy, które wyjaśniałyby ten korzystny efekt metforminy, to aktywacja AMP kinazy, hamowanie kinaz białkowych regulujących wzrost i proliferacje komórek oraz zmniejszanie poziomu insulinopodobnego czynnik wzrostu 1 [16–18]. 

P jak przeciwwskazania

Jedyny powód, dla którego nie powinno się stosować metforminy u chorych na cukrzycę typu 2, stanowią przeciwwskazania. Należą do nich brak tolerancji leku przez pacjenta oraz istotne zaburzenie funkcji nerek. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego wskazują, że przy wartościach wskaźnika filtracji kłębuszkowej (glomerular filtration rate – GFR) 45–59 ml/min/1,73 m2 można kontynuować stosowanie metforminy, należy monitorować czynność nerek co 3–6 miesięcy; w przedziale 30–44 ml/min/1,73 m2 wskazane jest zachowanie szczególnej uwagi przy stosowaniu metforminy, możliwe jest kontynuo­wanie stosowania metforminy w zmniejszonej (do 50%) dawce z monitorowaniem czyn­ności nerek co 3 miesiące oraz nie należy rozpoczynać leczenia metforminą u nowych chorych [2]. We wszystkich innych przypadkach powinno się stosować pełną dawkę metforminy. Do sytuacji klinicznych, w których należy odstąpić od stosowania metforminy, zalicza się ciężką niewydolność serca (IV wg NYHA) oraz niewydolność oddechową. Ma to związek z ryzykiem rozwoju kwasicy mleczanowej. Ryzyko to jest bardzo niskie i ma związek ze stosowaniem metforminy mimo obecności wyraźnych przeciwwskazań. Ryzyko wystąpienia tego powikłania dotyczy przypadków, w których niezależnie od  stosowania metforminy istnieje podwyższone ryzyko  kwasicy mleczanowej. Ma to związek ze zwiększoną kumulacją leku oraz ze zwiększonym gromadzeniem mleczanów w organizmie, np. w  ciężkiej niedokrwistości, zatorowości płucnej czy hipowolemii. Badania wykazały, że efekt kliniczny uzyskuje się przy niskim ryzyku kumulacji leku w dawkach do 3000 mg na dobę.

R jak redukcja ryzyka

Cukrzyca, otyłość i insulinooporność są uznanymi, niezależnymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, które stanowią główną przyczynę zgonów na świecie [19]. Stale poszukuje się czynników, które mogłyby to ryzyko redukować. Jednym z leków o takim właśnie działaniu jest metformina. Pierwsze takie obserwacje poczynili badacze UKPDS, jednego z największych, prospektywnych badań wśród osób z cukrzycą typu 2, których obserwacja trwa do dziś. Metformina w porównaniu z insuliną i pochodnymi sulfonylomocznika istotniej redukowała ryzyko zawału serca, zmniejszała śmiertelność całkowitą i częstość zgonów związanych z cukrzycą [20, 21]. Znaczna większość osób w badaniu UKPDS stosowała duże dawki leku, uzyskując jeszcze lepsze efekty w porównaniu z osobami zażywającymi małe dawki metforminy. Z kolei u osób z cukrzycą typu 1 metformina korzystnie wpływała na kompleks intima-media, który jest wskaźnikiem uszkodzenia śródbłonka i ekwiwalentem wczesnej miażdżycy. Wykazano to w badaniu Reducing with Metformin Vascular Adverse Lesions (REMOVAL) z udziałem ponad 400 osób z cukrzycą typu 1 [22]. U chorych na cukrzycę typu 2 wykazano redukcję albuminurii pod wpływem leczenia metforminą. Zwiększona ilość wydalanych z moczem albumin jest nie tylko wskaźnikiem cukrzycowej choroby nerek, lecz także istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego [23, 24]. 

S jak starzenie

W procesie biologicznego starzenia dochodzi między innymi do spadku wrażliwości tkanek na działanie insuliny. Wydaje się, że metformina, będąc klasycznym lekiem na zwalczanie insulinooporności, może korzystnie modulować biologiczne starzenie.  Z kolei poprzez korzystne efekty redukujące insulinooporność, zmniejszające ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych i nowotworowych może wpływać na długość życia. W badaniach eksperymentalnych z udziałem myszy wykazano, że osobniki otrzymujące metforminę żyły dłużej w porównaniu z myszami nieotrzymującymi leku [25]. Obecnie trwają badania mające na celu ocenę metforminy w prospektywnej obserwacji jako leku wydłużającego życie – badanie Targeting Aging with Metformin (TAME) [26]. 

W jak wytyczne

Metformina według wytycznych diabetologicznych towarzystw naukowych jest podstawowym lekiem w terapii cukrzycy typu 2. Powinna być stosowana na wszystkich etapach leczenia, może być kojarzona z wszystkim lekami doustnymi jak również z analogami GLP-1 i insuliną. Jest lekiem bezpiecznym, a dodatkowe, poza obniżającym glikemię, działania sprawiają, że powinna być stosowana, wśród różnych grup pacjentów. Dodatkowo by poprawić współpracę pacjenta i stosowanie się do zaleceń wprowadzono wiele preparatów złożonych, które zawierają metforminę i inny doustny lek  przeciwhiperglikemiczny [2].

Z jak zastosowanie

Cukrzyca
Metformina wraz z dietą i aktywnością fizyczną jest kluczowym elementem leczenia cukrzycy typu 2 [2]. Ponadto przy częstym współistnieniu nadmiernej masy ciała i insulinooporności w cukrzycy typu 1, również w tej grupie osób metformina ma zastosowanie. Tym bardziej że insulinooporność w cukrzycy typu 1 pogarsza wyrównanie metaboliczne i jest czynnikiem ryzyka rozwoju przewlekłych powikłań choroby [27, 28], dlatego powinno się stosować takie zalecenia terapeutyczne, by to zjawisko redukować. Zastosowanie metforminy w terapii osób z cukrzycą typu 1 przy współistniejącej insulinooporności pozwoliło zredukować dobową dawkę insuliny, wpłynęło korzystnie na kontrolę metaboliczną, w tym masę ciała i profil lipidowy oraz efekt brzasku [29, 30]. 
Należy pamiętać, że stosowanie metforminy w cukrzycy o podłożu autoimmunologicznym, z bezwzględnym niedoborem insuliny wymaga specjalnej edukacji i podkreśleniem konieczności odstawienia okresowego leku w sytuacjach zagrożonych dekompensacją choroby, m.in. kwasicą ketonową.

Insulinooporność
Zjawisko insulinooporności to obniżona odpowiedź komórek wątroby, mięśni szkieletowych i adipocytów na działanie insuliny, mimo prawidłowego, a nawet zwiększonego stężenia tego hormonu [31]. Rozwój insulinooporności ma ścisły związek ze stylem życia, małą aktywnością fizyczną, paleniem papierosów i otyłością, która aktualnie stała się globalnym problemem XXI wieku [32–36]. Niestety, zjawisko obniżonej wrażliwości tkanek na działanie insuliny dotyczy aktualnie również dzieci, a będąc niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych i nowotworowych – będzie miała istotny wpływ na jakość i długość życia kolejnych pokoleń [37–42]. Insulinooporność stanowi kluczowy czynnik w rozwoju wielu chorób poza cukrzycą, dotyczy to dyslipidemii, nadciśnienia tętniczego, zespołu policystycznych jajników, ale również nowotworów i chorób demencyjnych, w tym choroby Alzheimera [43]. Nadprodukcja amyloidu w ośrodkowym układzie nerwowym ma ścisły związek z zaburzonym szlakiem sygnałowym insuliny w neuronach [44]. Zaobserwowano również ścisły związek infekcji wirusem zapalenia wątroby typu C z rozwojem wątrobowej insulinooporności, jak również z rozwojem cukrzycy. W postępowaniu terapeutycznym u osób zarażonych wirusem zapalenia wątroby typu C  niezmiernie istotne jest działanie zmierzające do redukcji insulinooporności. W działaniu tym swoje miejsce znalazła również metformina, która popr...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy