Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

31 sierpnia 2018

NR 15 (Sierpień 2018)

Co jest pierwsze w retinopatii cukrzycowej – zmiany o charakterze angiopatycznym czy neuropatycznym?

0 219

Od czasu pierwszego opisu retinopatii cukrzycowej (diabetic retinopathy – DR) opublikowanego przez Lebera pojawiło się pytanie, czy powikłania oczne w cukrzycy mają charakter naczyniowy czy neuropatyczny. W artykule omówiono kontekst historyczny, w którym DR była początkowo klasyfikowana jako pierwotna mikrowaskulopatia. Najnowsze doniesienia wskazują natomiast na siatkówkową neurodegenerację (diabetic retinal neurodegeneration – DRN) jako pierwotny objaw patologicznych zmian w siatkówce u chorych z cukrzycą. Wiele badań, zarówno na tkankach ludzkich, jak i w modelach zwierzęcych, cukrzycy typu 1 i 2 sugeruje, że DRN poprzedza mikrowaskulopatię, nawet jej najwcześniejsze stadia z utratą perycytów. Dalsze badania kliniczne i próby eksperymentalnych terapii mogą pomóc we wcześniejszym wykrywaniu powikłań ocznych w cukrzycy i wcześniejszym leczeniu bardzo początkowego stadium DR, co zapobiegałoby postępującej utracie widzenia u pacjentów z cukrzycą.

Tradycyjny model patofizjologii rozwoju retinopatii cukrzycowej (diabetic retinopathy – DR) przedstawiał do tej pory to schorzenie jako pierwotną waskulopatię. Ostatnio opublikowano jednak wiele naukowych doniesień dotyczących cukrzycowej neurodegeneracji siatkówki (diabetic retinal neurodegeneration – DRN) i obecnie uważa się, że cukrzyca powoduje zarówno zmiany naczyniowe, jak i neuropatię. Rodzi się więc pytanie, czy waskulopatia poprzedza neuropatię, czy jest odwrotnie. Hipotetycznie można rozważać obie możliwości, ale bezpośredni dowód na potwierdzenie żadnej z tez nie jest jeszcze dostępny.

Rys historyczny

Debata nad tym, czy powikłania cukrzycowe wynikają z pierwotnej waskulopatii, czy pierwotnie jest to neuropatia trwa od 1875 r., kiedy Leber opublikował opis powikłań ocznych w cukrzycy i określił je pierwotną waskulopatią [1].

W tym samym czasie Dickinson przedstawił własne obserwacje sugerujące, że cukrzyca i jej powikłania należą do chorób układu nerwowego [2]. Kilka lat później MacKenzie jako pierwszy opisał mikrotętniaki siatkówkowe w przebiegu DR i na tej podstawie wysunął wniosek, że DR jest pierwotnie waskulopatią [3]. Od tego czasu ta konkluzja była cytowana i popierana przez wielu znanych autorów badających DR [4–6] i do dzisiaj w większości książek DR jest umieszczana w dziale chorób naczyniowych siatkówki. W międzyczasie publikowano doniesienia, w których powracał temat wczesnej neuropatii w DR. Na przykład Edmund i wsp. w 1883 r. napisali, że zmiany widoczne w nerwach wzrokowych są zbyt rozległe, aby mogły mieć wtórny charakter [7]. Dokładniej patologiczne zmiany zbadane pośmiertnie w siatkówkach osób chorych na cukrzycę opisał Lo Russo w 1927 r. [8]. Zwrócił on uwagę na występujące ścieńczenie warstwy włókien nerwowych (nerve fiber layer – NFL) oraz warstwy komórek zwojowych (ganglion cell layer – GCL) i powstawanie pustych przestrzeni w wewnętrznych warstwach siatkówki. W 1961 r. Wolter przypomniał koncepcję DRN po przebadaniu gałek ocznych ludzi chorujących na cukrzycę, którzy zmarli. Opisał zanik warstwy zwojowej oraz zmiany degeneracyjne w warstwie jądrzastej wewnętrznej siatkówki, a obrzęk i zwyrodnienie neuronów siatkówki jako zmiany pojawiające się najwcześniej w tym schorzeniu. Stwierdził tym samym, że zmiany neuronów siatkówki mogą być pierwszym objawem chorobowym w siatkówce chorych na cukrzycę i mogą być też przyczyną zmian naczyniowych [9].

Aspekty kliniczne klasyfikacji retinopatii cukrzycowej

Dowiedziono, że początkowe stadia DR można rozpoznać za pomocą zmian zarejestrowanych w badaniu elektroretinograficznym (ERG), zmian w przepływie krwi i średnicy naczyń siatkówki [10]. W praktyce jednak za początkowe objawy tego rodzaju powikłania cukrzycy uważa się zmiany widoczne na dnie oka w badaniu oftalmoskopowym. Z tego też powodu DR jest od wielu dziesięcioleci klasyfikowana na podstawie obecności zmian naczyniowych. Sekwencja wczesnych zmian naczyniowych obejmuje mikrotętniaki, krwotoczki, a następnie tzw. śródsiatkówkowe nieprawidłowości naczyniowe (intra-retinal microvascular abnormalities – IRMA). Mikrotętniaki i punktowe krwotoczki reprezentują poszerzenie kapilar, których ściana naczyniowa uległa osłabieniu wskutek utraty perycytów i/lub związanych z nią komórek glejowych. Z mikrotętniaków, których ściana naczyniowa jest już znacznie osłabiona, następuje przeciek płynu do siatkówki, co skutkuje jej obrzękiem i powstawaniem żółtych złogów tzw. wysięków twardych. Krwotoczki powstają w miejscach grup niedrożnych kapilar i często występują razem z „ogniskami waty”, które są skutkiem zaburzeń w przepływie aksoplazmy komórek nerwowych. Śródsiatkówkowe nieprawidłowości naczyniowe jako następny etap DR reprezentują proces remodelowania naczyniowego i mają wygląd krętych naczyń o dużej średnicy występujących w obszarach niedokrwienia. Wraz z progresją DR powiększające się obszary braku perfuzji kapilar prowadzą do niedokrwienia siatkówki, co z kolei powoduje zwiększenie poziomu proangiogennych cytokin i rozrost nowych, patologicznych naczyń (neowaskularyzacji).

Waskulopatia

Wczesnym wskaźnikiem dysfunkcji siatkówki w cukrzycy są zaburzenia w przepływie naczyniowym, ale nie jest to obecnie uznawane za wskaźnik retinopatii i tacy chorzy są nadal klasyfikowani jako niemający cech DR. Jedną z charakterystycznych dla początkowej fazy cukrzycy histologiczną zmianą jest pogrubienie błony podstawnej naczyń siatkówki związane z powodowanym hiperglikemią wzrostem produkcji protein zewnątrzkomórkowego matrix fibronektyny i kolagenu powiązanego z upośledzeniem procesu ich degradacji [11]. Obumieranie perycytów i w efekcie osłabienie kapilar powoduje powstanie mikrotętniaków [12]. Bezpośrednim skutkiem zmian degeneracyjnych naczyń jest postępujący brak perfuzji w kapilarach siatkówkowych. W preparatach histologicznych widoczne są bezkomórkowe kapilary z błoną podstawną pozbawioną komórek śródbłonka, które obumarły z powodu braku wspierających je perycytów [13]. Obszary braku perfuzji kapilar pogłębiają ischemiczne zmiany patologiczne i hipoksję siatkówki, co skutkuje zwiększoną produkcją naczyniowego czynniku wzrostu śródbłonka (vascular endothelial growth factor – VEGF) i powstawaniem patologicznych neowaskularyzacji. Obecnie wiadomo również, że zwiększone wydzielanie czynników wzrostu i pozapalnych cytokin w cukrzycowo zmienionej siatkówce początkowo pochodzi z niedotlenionych komórek Müllera, a w miarę postępu choroby głównym źródłem tych czynników stają się aktywowane komórki mikrogleju i naciekające tkankę 
makrofagi [14].

Aspekty funkcjonalne neurodegeneracji siatkówki

W ostatnich latach opublikowano wiele wyników badań, które pokazują zmiany strukturalne i funkcjonalne zachodzące w komórkach poszczególnych warstw siatkówki u chorych z cukrzycą. Wiadomo, że cukrzyca powoduje apoptozę komórek zwojowych, amakrynowych i komórek Müllera siatkówki. Dodatkowo dochodzi do zwiększonej ekspresji tzw. białka filamentów pośrednich (glial fibrillary acid protein – GFAP) w komórkach Müllera, aktywacji komórek mikrogleju, prawdopodobnie na skutek przewlekłego toksycznego działania kwasu glutaminowego, aktywacji zapalnych komórek glejowych i zwiększonej ekspresji innych czynników neurotroficznych, takich jak zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (basic fibroblast growth factor – bFGF) i rzęskowy czynnik neurotroficzny (ciliary neurotrophic factor – CNTF) [15–19]. Odnotowano także zmieniony metabolizm kwasu glutaminowego w siatkówkach osób chorych na cukrzycę [20, 21].

Te zaburzenia na poziomie komórkowym prowadzą do zmian funkcjonalnych wykrywalnych nawet przed pojawieniem się klinicznie widocznej DR. Zmiany funkcjonalne występują w postaci deficytów w badaniu elektrofizjologicznym typu pattern (pattern ERG) [22], wydłużone czasy latencji w wieloogniskowym ERG (mfERG) [23–26], obserwuje się też zmiany w potencjałach oscylujących [27], nieprawidłową adaptację do ciemności [28], zmienioną wrażliwość na kontrast [29, 30], zaburzenia widzenia kolorów oraz zmiany w badaniu mikroperymetrycznym i psychofizycznych testach perymetrycznych [23, 31, 32]. U pacjentów, którzy nie mają jeszcze DR lub mają minimalne zmiany DR, występuje zmniejszenie grubości warstw neuroretinalnych (NFL, GCL i IPL) o średnio 0,54 μm na rok, wykrywane w badaniach optycznej koherentnej tomografii (OCT) warstw siatkówki [33]. Jeśli przyjąć, że zmiany te postępują w sposób linearny, to po 10 latach ubytek tych warstw neuroretinalnych będzie wynosił 5,4 μm, co jest porównywalne do wielkości uszkodzenia u pacjentów z zaawansowaną jaskrą. Badania pacjentów zarówno z cukrzycą typu 1, jak i 2, z brakiem DR lub minimalnymi objawami DR wykazały, że warstwy neuroretinalne są cieńsze w porównaniu do osób bez cukrzycy [34–36]. W badaniach immunohistochemicznych już wcześniej zauważono zmiany strukturalne odpowiadające zmianom neurodegeneracyjnym w postaci zmniejszenia liczby aksonów w nerwie wzrokowym i zwiększenia liczby komórek glejowych [37, 38]. Wczesne zmiany neurodegeneracyjne nawet w przypadku braku objawów DR widoczne są w postaci ubytków funkcjonalnych w badaniach pola widzenia [31]. 

Wiele wskazuje na to, że zmiany neurodegeneracyjne siatkówki nie są skutkiem mikrowaskulopatii naczyniowej. Wiadomo natomiast, że zmiany strukturalne w DRN poprzedzają klinicznie wykrywaną DR u ludzi z cukrzycą oraz poprzedzają mikrowaskulopatię w modelach zwierzęcych z cukrzycą. W badanych pośmiertnie sześciu gałkach ocznych osób z cukrzycą, u których brak było objawów DR, stwierdzono znaczące ścieczenie NFL (średnia grubość – 17,3 μm) w porównaniu do kontrolnej grupy sześciu gałek ludzi niechorujących na cukrzycę (średnia grubość – 30,4 μm). Natomiast gęstość kapilar siatkówki nie różniła się pomiędzy obiema grupami. W badaniach in vivo u chorych z cukrzycą z brakiem DR lub minimalnymi zmianami DR wykazano znaczące i postępujące zmniejszanie się grubości NFL (0,25 μm/rok) oraz grubości GCL + IPL (0,29 μm/rok) w okresie czteroletniej obserwacji [33]. Dla porównania wraz z wiekiem u osób bez cukrzycy ubytki w grubości tych warstw są minimalne i wynoszą 0,1 μm/rok dla każdej z nich [39]. Interesujący jest fakt, że ścieńczenie tych warstw u chorych z cukrzycą ma związek z czasem trwania choroby, a nie z wartościami hemoglobiny A1 C (HbA1C). Jedna z hipotez zakłada, że komórki neurowaskularne siatkówki ulegają uszkodzeniu pod wpływem fluktuacji poziomu glukozy bardziej niż z powodu przewlekłej hiperglikemii [40].

Modele zwierzęce

Badania na modelach zwierzęcych z powodzeniem pokazują sekwencję zdarzeń w DRN poprzez obrazowanie OCT i badania immunohistochemiczne. Analiza badań OCT wykazała znaczne i postępujące z czasem ścieńczenie wewnętrznych warstw siatkówki w indukowanym streptozotocyną (STZ) typie 1 i B6.BKS(D)-Leprdb/typie 2 mysim modelu cukrzycy. 

W grupie z typem 1 odnotowano znaczące ścieńczenie warstw NFL + GCL w porównaniu do wiekowo podobnej grupy kontrolnej, zarówno w 6., jak i 20. tygodniu od wywołania cukrzycy. Ta różnica zwiększała się z czasem – w grupie z typem 1 występowała utrata średnio 1,57 μm (17,5%) w 6. tygodniu i 2,53 μm (39,2%) 
w 20. tygodniu obserwacji. W grupie myszy z typem 2 także stwierdzono znaczące i postępujące ścieczenie warstw NFL + GCL w 10. i 16. tygodniu obserwacji w porównaniu do wiekowo podobnej grupy kontrolnej. 

Badania immunohistochemiczne oczu myszy STZ z przeciwciałami anty-gamma-synukleinowymi (nati-SNCG) i z barwieniem 4’,6-diamidyno-2-fenyloindolem (DAPI) po 20 tygodniach wykazały znaczną utratę gęstości GCL [33]. Badania Marina i wsp. wykazały utratę GLC u myszy typu 1 już w 10. tygodniu obserwacji [41].

W grupie myszy indukowanych STZ po 6 tygodniach od wywołania cukrzycy nie stwierdzono natomiast różnicy w gęstości perycytów wspierających śródbłonek naczyń siatkówki (p = 0,72) ani w procentowym udziale bezkomórkowych kapilar (p = 0,22) w tkance siatkówki wytrawionej trypsyną. Po 20 tygodniach obserwacji gęstość perycytów w warstwie NFL/GCL również nie wykazywała istotnych zmian (p = 0,063), podobnie jak w wewnętrznym (p = 0,30) i zewnętrznym splocie naczyniowym 
(p = 0,18). W 20. tygodniu nie stwierdzono także istotnej statystycznie różnicy w gęstości mikronaczyń (p = 0,11) pomiędzy grupą myszy STZ i grupą kontrolną.
Zarówno w typie 1, jak i typie 2 cukrzycy u myszy badania dwiema niezależnymi metodami (analiza OCT i badania immunohistochemiczne) wykazują, że zmiany neurodegeneracyjne poprzedzają zmiany naczyniowe. W szczególności brak jest różnic pomiędzy gęstością perycytów wspierających śródbłonek naczyń, brak różnic w liczbie bezkomórkowych kapil...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy