Pozycja metforminy w leczeniu cukrzycy typu 2
Metformin position in the treatment of type 2 diabetes

WHO uznała cukrzycę za epidemię XXI wieku. Liczba pacjentów z cukrzycą na świecie osiąga 415 mln. Międzynarodowa Federacja Diabetologiczna szacuje, że do 2040 r. liczba chorych wzrośnie do 640 mln [1]. Według danych z Narodowego Funduszu Zdrowia z 2019 r. na cukrzycę choruje już blisko 3 mln Polaków. Zdecydowana większość chorych ma cukrzycę typu 2, którą charakteryzuje hiperglikemia, insulinooporność tkanek oraz nieprawidłowe wydzielanie insuliny [2]. Lekiem pierwszego wyboru w leczeniu cukrzycy typu 2 jest metformina.
Metformina jest lekiem wyjątkowym – mimo upływu lat ma ugruntowaną pozycję w algorytmach leczniczych cukrzycy typu 2. Swoją popularność metformina zawdzięcza prawdopodobnie kilku cechom: 

• skutecznie poprawia wyrównanie metaboliczne cukrzycy bez wywołania hipoglikemii,
• sprzyja redukcji masy ciała,
• charakteryzuje się wysokim profilem bezpieczeństwa,
• wywiera działanie kardioprotekcyjne,
• jest tania.

Związek ten jest dimetylową pochodną biguanidu (1,1-dimetylobiguanid). Prekursorem metforminy jest galegina, alkaloid otrzymywany z rutwicy lekarskiej. Już w średniowieczu wykorzystywano tę roślinę jako leczącą poliurię [3, 4]. Za ojca metforminy uważa się francuskiego lekarza Jeana Sterne’a, który w swoich pracach przedstawił wiarygodne dane potwierdzające skuteczność metforminy w leczeniu cukrzycy. Pierwsza reklama metforminy miała miejsce w 1957 r. w czasopiśmie „La Presse Medical”. Ze względu na ryzyko kwasicy ketonowej metformina przez wiele lat nie mogła zdobyć klinicznej popularności. Na upowszechnienie zastosowania metforminy w leczeniu cukrzycy typu 2 wpłynęły wyniki badania United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) opublikowanego w 1998 r. Udowodniono wówczas, że metformina skuteczniej niż inne doustne leki hipoglikemizujące obniża glikemię poranną oraz znacząco redukuje insulinooporność [5, 6].
W klinicznym ujęciu metformina powoduje obniżenie glikemii i zmniejsza insulinooporność komórek wątroby i tkanek obwodowych (mięśniowej i tłuszczowej). Metformina redukuje stężenie glukozy przede wszystkim poprzez zmniejszenie wątrobowego wytwarzania glukozy oraz poprzez potęgowanie działania insuliny w mięśniach i w tkance tłuszczowej. Na poziomie molekularnym działanie to jest po części wywołane przez aktywację komórkowej kinazy białkowej aktywowanej AMP (kinaza AMP) [7].
Metformina działa nie tylko drogą aktywacji kinazy zależnej od AMP: hamuje EGP (endogenną produkcję glukozy) oraz hamuje lipogenezę wątrobową. Kluczowe znaczenie w tym procesie ma OCT1 (organic cation transporter 1) – bez niego metformina nie działa na wątrobę, ale obniża glikemię. Bezpośrednie działanie metforminy na naczynia skutkuje zmniejszeniem przewlekłego stanu zapalnego: następuje m.in. spadek stężenia cytokin prozapalnych oraz spowolnienie przemiany i migracji monocytów w makrofagi. Działanie jelitowe metforminy polega m.in. na zwiększeniu sekrecji GLP-1 przez komórki enterochromafinowe jelita grubego, zmniejszeniu wchłaniania glukozy oraz modyfikacji mikrobiomu jelitowego. Metformina wchłania się w jelicie cienkim i wydalana jest w postaci niezmienionej z moczem [8]. 
Najczęstszym działaniem niepożądanym metforminy są zaburzenia żołądkowo-jelitowe (m.in. nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu). Takie działania niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. Postulowane mechanizmy gastrologicznych efektów ubocznych metforminy to nadmierne jej stężenie w enterocytach, mechanizm serotoninowy i zmiana mikrobiomu. Powolne zwiększanie dawki może poprawiać tolerancję żołądkowo-jelitową. Rzadkim, ale potencjalnie zagrażającym życiu powikłaniem jest wystąpienie kwasicy mleczanowej. Dlatego przeciwwskazane jest podanie metforminy pacjentom z niewydolnością nerek, ciężką niewydolnością krążeniową i oddechową. Osoby te ze względu na upośledzoną eliminację leku i nasilony metabolizm beztlenowy są predysponowane do wystąpienia kwasicy mleczanowej. Podanie metforminy powinno być także przerwane przed planowym użyciem środków kontrastowych i przed każdym zabiegiem chirurgicznym. Stany te predysponują do zwiększonej produkcji mleczanów i groźnych powikłań kwasicy mleczanowej. Przerwanie leczenia metforminą należy także rozważyć, jeśli pacjent poddawany jest głodzeniu lub bardzo niskokalorycznej diecie [9]. 
Zaleca się rozpoczynanie terapii metforminą od małych dawek celem zminimalizowania działań niepożądanych leku. Zwykle zaczyna się od 2 × 500 mg, następnie stopniowo zwiększa się do dawki 2000–2550 mg/dobę. Maksymalna dawka dobowa metforminy wynosi 3000 mg/dobę. Najczęściej metforminę podaje się w 3 dawkach podzielonych. Lepiej tolerowane są preparaty długo działające.
Podsumowując, dawkowanie metforminy jest następujące:

w stanie przedcukrzycowym:

• w badaniu DPP średnia dawka metforminy w zapobieganiu cukrzycy wynosiła 1700 mg,
• wydaje się, że minimalną skuteczną dawką jest dawka 1500 jednostek,

w cukrzycy:

• zalecana dobowa dawka metforminy ponad 2000 mg,
• maksymalna dawka standardowej metforminy 3000 mg,

należy pamiętać o:

• stopniowym zwiększaniu dawki leku,
• korekcie dawki, jeżeli niewydolność nerek z eGFR < 45 ml/min, albo działania niepożądane [10].

Wskazania kliniczne do stosowania metforminy nie ograniczają się tylko do terapii cukrzycy typu 2. Metformina wykazuje korzystne działanie także w następujących jednostkach chorobowych:

• stan przedcukrzycowy, 
• zespół metaboliczny,
• zespół policystycznych jajników,
• lipodystrofie,
• działanie przeciwnowotworowe.

Ogólnometaboliczne właściwości metforminy sprawiają, że badacze coraz chętniej analizują jej prewencyjny wpływ na rozwój i progresję różnych chorób. Liczne doniesienia pokazują, że oprócz dobrze poznanych już wskazań może być również przydatna w leczeniu chorób skóry, w szczególności związanych z hiperinsulinemią i hiperandrogenizmem. Ze względu na powyższe dane metformina jako lek zmniejszający stężenie IGF-1, hiperinsulinemię oraz insulinooporność może być przydatna w leczeniu trądziku pospolitego [11]. Trwają badania nad zastosowaniem metforminy w leczeniu czerniaka, szczególnie z mutacją BRAF i NRAS [12]. W badaniach obserwacyjnych opublikowanych na łamach „Journal of Crohn’s and Colitis” wykazano, że stosowanie metforminy wiąże się z mniejszym ryzykiem nieswoistych zapaleń jelit [13]. W przyszłości metformina może mieć zastosowanie w terapii chorób autoimmunologicznych: na modelach zwierzęcych wykazano wpływ tego leku na procesy komórkowe leżące u podłoża chorób z autoagresji. Metformina prawdopodobnie ma potencjał hamowania destrukcji kostnej u chorych na RZS oraz hamowania ekspresji cytokin i innych prozapalnych związków w synowiocytach stymulowanych TNF-α [14]. Obserwacje Reincke sugerują, że stosowanie metforminy może poprawić profil metaboliczny u pacjentów leczonych glikokortykosteroidami z powodu przewlekłych chorób zapalnych. Leczenie metforminą może okazać się skuteczne w redukcji niekorzystnych powikłań metabolicznych po zastosowaniu glikokortykosteroidów [15].
Czasy pandemiczne nie zmieniły popularności metforminy. Należy pamiętać, że ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19 u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest większe niż w populacji ogólnej: cukrzyca może pogarszać przebieg zakażenia, a wirus SARS-CoV-2 sprzyja rozregulowaniu gospodarki węglowodanowej [16]. Dane zgromadzone przez naukowców z University of Alabama w Birmingham sugerują, że stosowanie metforminy u pacjentów z cukrzycą typu 2 może zmniejszyć ryzyko zgonu z powodu COVID-19. Metformina ma działanie przeciwzapalne i można przypuszczać, że wpływa pozytywnie na rokowa...