Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

1 marca 2021

NR 25 (Luty 2021)

Odmienności diagnostyczno-terapeutyczne w leczeniu chorego starszego z cukrzycą podczas infekcji COVID-19

131

Pandemia COVID-19 w istotny sposób dotyka osoby starsze, u których symptomatologia często odbiega od typowych objawów choroby. Istnieje zatem potrzeba opracowania modelu diagnostyczno-terapeutycznego dla seniorów, obciążonych dodatkowo wieloma chorobami współistniejącymi, ze zwiększonym ryzykiem powikłań, szczególnie w aspekcie diabetologicznym. Na podstawie wieloośrodkowych analiz oraz rekomendacji Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego pacjenci starsi z łagodną infekcją mogą kontynuować leczenie doustnymi lekami przeciwhiperglikemicznymi, jednak wskazane jest odstawienie inhibitorów SGLT-2 ze względu na ryzyko odwodnienia i ketozy euglikemicznej. Może być również konieczne przerwanie leczenia metforminą w przypadku objawów gastrycznych. Dawki pochodnych sulfonylomocznika oraz insuliny mogą wymagać korekty w zależności od poziomu glukozy we krwi. Większość hospitalizowanych pacjentów z cukrzycą podczas infekcji COVID-19 wymaga intensyfikacji insulinoterapii.

Wprowadzenie

Koronawirus (SARS-CoV-2), określany jako wirus ciężkiego ostrego zespołu oddechowego, pojawił się pod koniec 2019 r. w regionie Wuhan w Chinach i rozprzestrzenił się na całym świecie, wobec czego Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) ogłosiła globalną pandemię.
Doniesienia epidemiologiczne dotyczące pandemii SARS-CoV-2 wskazują, że osoby starsze są populacją szczególnie narażoną na ciężkie postacie tej choroby i wymagają często wentylacji mechanicznej w ramach leczenia na oddziale intensywnej terapii. Postawiono również hipotezę, że u osób starszych czas inkubacji SARS-CoV-2 jest krótszy, a progresja choroby bardziej agresywna niż u populacji młodszej [1, 2].

POLECAMY

Narzędzia oceny stanu funkcjonalnego chorych starszych z COVID-19

Wiedząc, że pandemia COVID-19 w istotny sposób dotyka osoby starsze, istnieje potrzeba opracowania strategii identyfikacji osób starszych ze zwiększonym ryzykiem powikłań związanych z chorobą. Ze szczególną troską należy podejść do seniorów z zespołem kruchości (frailty) zdefiniowanym jako zespół biologiczny ze zmniejszoną rezerwą homeostatyczną oraz obniżoną odpornością, co z kolei zwiększa podatność jednostki na infekcje i koreluje z większym korzystaniem z usług opieki zdrowotnej, ryzykiem unieruchomienia, niepełnosprawności i zgonu [3–8].
Ciężkie objawy COVID-19 można zaobserwować nie tylko u chorych z zespołem frailty, ale także u seniorów z szeregiem chorób współistniejących, takich jak: choroby układu sercowo-naczyniowego, oddechowego czy zespół metaboliczny [9, 10]. Zatem u chorego z zespołem kruchości oraz chorobami współistniejącymi rokowanie jest najpoważniejsze. Podstawowym narzędziem oceny stanu funkcjonalnego u seniorów jest Kompleksowa Ocena Geriatryczna. Jest to wprawdzie bardzo dokładna metoda prognostyczna, ale z uwagi na czasochłonność – trudna do wprowadzenia na przykład na oddziałach intensywnej terapii. Aktualnie sugerowanym przez geriatrów, mniej czasochłonnym, narzędziem oceny chorego starszego jest indeks Barthel, który pozwala na ocenę indywidualnej zdolności do wykonywania podstawowych czynności życia codziennego, takich jak: jedzenie, kąpiel, pielęgnacja, ubieranie się, kontrola wypróżnień oraz oddawania moczu, przesuwanie krzesła, wchodzenie po schodach. Indeks Barthel jest oceniany od 0 (całkowicie zależny) do 100 (całkowicie niezależny). Wynik 0–20 oznacza całkowitą zależność, 21–60 oznacza poważną zależność, 61–90 oznacza umiarkowaną zależność, a 91–99 oznacza niewielką zależność. Biorąc pod uwagę możliwość powtarzalności i łatwość implementacji w różnych warunkach klinicznych, jest to przydatne narzędzie do sprawnej oceny stanu funkcjonalnego [11, 12].

Nietypowe objawy koronawirusa u osób starszych 

Naukowcy opracowali listę objawów infekcji COVID-19 u osób w podeszłym wieku (tabela 1) [13]. Dużym problemem wynikającym z nietypowego przebiegu infekcji u seniorów jest ryzyko przeoczenia pierwszych symptomów COVID-19. Wraz z wiekiem u seniorów pojawiają się różne dolegliwości, na które wpływa również styl życia. Mieszkańcy domów opieki stają się mniej aktywni, a brak ruchu wpływa na ich ogólną kondycję zdrowotną. Osoby starsze mieszkające samotnie mogą za to nie radzić sobie z prawidłową dystrybucją leków na różne schorzenia lub popadać w apatię i depresję.
Zhou i wsp. z Jinyintan Hospital i Wuhan Pulmonary Hospital (Wuhan, Chiny) przeprowadzili retrospektywne badanie kohortowe, na podstawie którego zidentyfikowano kilka czynników ryzyka śmierci u dorosłych w Wuhan hospitalizowanych z powodu COVID-19. W szczególności starszy wiek, poziomy D-dimerów >1 μg/ml i wyższy wynik SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) przy przyjęciu korelowały z częstością zgonów wewnątrzszpitalnych. Ponadto w ciężkim przebiegu COVID-19 częściej obserwowano podwyższone poziomy IL-6 we krwi, wysoko wrażliwej troponiny sercowej I oraz dehydrogenazy mleczanowej i limfopenii. 
 

Tabela 1. Objawy infekcji COVID-19 w zależności od wieku
Objawy < 60 lat > 60 lat
gorączka (≥38ºC) tak nie
stan podgorączkowy tak nie/tak
kaszel – suchy/mokry tak sporadycznie
duszność tak sporadycznie
utrata węchu i/lub smaku,
która może utrzymywać się
nawet kilka miesięcy
po infekcji
tak  
zmęczenie, uczucie rozbicia tak tak
zawroty głowy, upadki nie tak
majaczenie hipoaktywne nie tak
dezorientacja z zaburzeniami
mowy
nie tak


Starszy wiek był opisywany jako ważny niezależny czynnik prognostyczny śmiertelności w SARS i MERS. Zhou i wsp. zaobserwowali u seniorów wzrost ekspresji genów związanych z zapaleniem, podczas gdy ekspresja interferonu typu 1β była zmniejszona. Zależne od wieku, defekty funkcji limfocytów T i B oraz nadmierna produkcja cytokin typu 2 doprowadzały do niedostatecznej kontroli replikacji wirusa i dłuższych odpowiedzi prozapalnych, potencjalnie prowadząc do sepsy [14].
U pacjentów z zapaleniem płuc często występują powikłania sercowe, w tym postępująca niewydolność serca, arytmia lub zawał mięśnia sercowego. Zatrzymanie krążenia występuje u około 3% pacjentów hospitalizowanych z zapaleniem płuc. Zhou i wsp. zaobserwowali zwiększony poziom troponiny I u ponad połowy zmarłych. Około 90% pacjentów hospitalizowanych z zapaleniem płuc miało zwiększoną aktywność krzepnięcia, charakteryzującą się zwiększonymi stężeniami D-dimerów. Ogólnoustrojowe prozapalne odpowiedzi cytokinowe, które są mediatorami miażdżycy, bezpośrednio przyczyniają się do pękania blaszki poprzez miejscowe zapalenie, indukcję czynników prokoagulacyjnych oraz zmiany hemodynamiczne, które predysponują do niedokrwienia i zakrzepicy. Ponadto enzym konwertujący angiotensynę 2, receptor SARS-CoV-2, znajduje się w miocytach i komórkach śródbłonka naczyniowego, więc istnieje przynajmniej teoretyczna potencjalna możliwość bezpośredniego zajęcia serca przez wirus. Warto zauważyć, że śródmiąższowe jednojądrzaste nacieki zapalne w tkance serca zostały udokumentowane w śmiertelnych przypadkach COVID-19 [15].
Chociaż postępowanie w przypadku COVID-19 ma przede wszystkim charakter wspomagający, istnieje wiele proponowanych konkretnych terapii, które opisuje m.in. Cao z Nankai University. U pacjenta hospitalizowanego ważne staje się monitorowanie objawów progresji choroby, dekompensacji i zaostrzeń choroby przewlekłej. Niektóre aspekty opieki oddechowej, inaczej uważane za standardową terapię, są ostrożnie stosowane w COVID-19. Obejmują one stosowanie tlenu przez nos o dużym przepływie, nieinwazyjną wentylację z dodatnim ciśnieniem, leki w nebulizacji, terapie udrażniające drogi oddechowe, a wszystko to w celu zminimalizowania ryzyka aerozolu wirusa i rozprzestrzeniania się wirusa drogą powietrzną [16].

Infekcja COVID-19 u chorego starszego z cukrzycą

Aktualnie mamy eksplozję doniesień naukowych dotyczących korelacji zakażenia SARS-CoV-2 z różnymi chorobami. Cukrzyca zajmuje w tym wypadku szczególne miejsce, ponieważ często pojawia się w profilu pacjentów z COVID-19 o ciężkim przebiegu, nierzadko zakończonym zgonem. Eksperci podkreślają jednak, że dobrze kontrolowana cukrzyca, niezależnie od typu, nie zwiększa ryzyka zakażenia koronawirusem – zapadalność na COVID-19 jest u diabetyków podobna do tej wśród populacji ogólnej. Jednak jeśli w przebiegu choroby poziom glukozy we krwi nie jest odpowiednio monitorowany i doszło do rozwoju powikłań narządowych, które dodatkowo obciążają organizm, ryzyko infekcji COVID-19 znacząco wzrasta.
Zaobserwowano, że czynnikiem predysponującym do ciężkiego przebiegu jest wiek pacjenta powyżej 65. roku życia. Osoby, które zmarły na COVID-19, miały również podwyższony poziom troponiny, mioglobiny, CRP oraz interleukiny 6. W Chinach bezpośrednią przyczyną zgonu u połowy pacjentów z COVID-19 była niewydolność oddechowa, 1/3 zmarła z powodu niewydolności układu krążenia oraz niewydolności oddechowej, pozostałe osoby z wielu różnych przyczyn. Jak pokazują obserwacje kliniczne, na początku choroby zazwyczaj trudno jest przewidzieć rokowanie. Niektórzy pacjenci umierali w ciągu kilku dni od pierwszych objawów, inni żyli miesiąc czy nawet dłużej. Ze statystyk wynika jednak, że mężczyźni chorują ciężej i częściej umierają z powodu infekcji niż kobiety [34]. Pierwsze badania dotyczące związku koronawirusa z cukrzycą były prowadzone już prawie 20 lat temu na osobach zakażonych SARS, do którego w 70% podobny jest SARS-CoV-2. Już wtedy zaobserwowano, że osoby, które zmarły w wyniku infekcji, częściej miały podwyższony poziom glikemii. Yang i wsp. stwierdzili, że w grupie pacjentów, którzy mieli wysoką glikemię na czczo, mniej niż 20% przeżyło zakażenie SARS, spośród osób z prawidłowym i niskim poziomem glukozy przeżyła połowa [18]. W przypadku gdy dojdzie do infekcji COVID-19, osoby ze źle kontrolowaną cukrzycą (z glikemią powyżej 180 mg/dl, niezależnie od typu) są bardziej narażone na jej cięższy przebieg i wystąpienie niewydolności oddechowej. 
Kiedy u osoby z cukrzycą rozwinie się infekcja wirusowa, leczenie jest trudne ze względu na zwiększone zapotrzebowanie organizmu na insulinę oraz duże wahania poziomu glukozy we krwi, które pogarszają kontrolę choroby. Dodatkowo u chorych z cukrzycą typu 1 zakażenie może wywołać kwasicę ketonową z dominującymi nudnościami i wymiotami, bólem brzucha czy zaburzeniami świadomości. Osoby z cukrzycą typu 1 są około 3,5 razy bardziej narażone na śmierć w szpitalu z powodu COVID-19 niż pacjenci bez tej choroby. Dzieje się tak dlatego, że cukrzyca typu 1 związana jest z dysfunkcją układu odpornościowego, co bardzo zmienia reakcję organizmu na zakażenie wirusem. Ponadto im dłużej organizm jest narażony na zbyt wysokie stężenia glukozy we krwi, tym większe prawdopodobieństwo rozwoju powikłań i pogorszenia ogólnego stanu zdrowia. Ze względu na to, że cukrzyca typu 1 jest wykrywana w większości już w bardzo młodym wieku, to dotknięte nią osoby chorują wiele lat i mają jeszcze bardziej zwiększoną podatność na infekcję SARS-CoV-2.
Osoby z cukrzycą typu 2 mają około dwukrotnie większe ryzyko zgonu w przebiegu COVID-19 w porównaniu do ludzi bez tej choroby. Spowodowane jest to głównie tym, że cukrzyca typu 2 rozwija się zazwyczaj dopiero u osób starszych, które dodatkowo są już obciążone schorzeniami wynikającymi z nieprawidłowego stylu życia. Nadciśnienie tętnicze, otyłość, choroba wieńcowa – wszystkie te nakładające się na siebie zaburzenia przyczyniają się do zwiększenia ryzyka ciężkiego przebiegu SARS-CoV-2 w tej grupie pacjentów.

Związek cukrzycy z ostrymi pandemiami wirusów w przeszłości

Cukrzyca i związane z nią powikłania mogą zwiększać ryzyko zachorowalności i śmiertelności podczas ostrych zakażeń z powodu osłabienia wrodzonych i humoralnych funkcji odpornościowych. Poziomy hemoglobiny glikowanej (HbA1c) >9% powiązano z 60% zwiększonym ryzykiem hospitalizacji i ciężkością związaną z zapaleniem płuc podczas infekcji bakteryjnej [17]. Cukrzycę uznano za niezależny czynnik ryzyka powikłań i zgonu podczas wybuchu ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (SARS-CoV-1) w latach 2002–2003 [18]. Podobnie, obecność cukrzycy potroiła ryzyko hospitalizacji i czterokrotnie zwiększyła ryzyko przyjęcia na oddział intensywnej terapii (OIT) podczas wybuchu zakażenia grypą A (H1N1) w 2009 r. [19]. Podczas wybuchu koronawirusa zespołu oddechowego na Bliskim Wschodzie (MERS-CoV) w 2012 r. cukrzyca występowała u prawie 50% populacji, a iloraz szans (OR) ciężkiego lub krytycznego MERS-CoV wahał się od 7,2 do 15,7 w kohorcie chorych na cukrzycę w porównaniu do całej populacji [20]. Śmiertelność wśród chorych na MERS z cukrzycą wynosiła 35% [21,22].

COVID-19 u chorych na cukrzycę – epidemiologia

Pojawiające się dane sugerują, że COVID-19 jest powszechny u pacjentów starszych z cukrzycą, nadciśnieniem i chorobami układu krążenia (CVD), chociaż wskaźnik chorobowości był różny w różnych badaniach, a także w danych krajowych [23–24]. Grupa Robocza ds. Epidemiologii Chińskiego Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom, która przebadała 20 982 pacjentów z COVID-19, wykazała, że nadciśnienie, cukrzyca i CVD były związane odpowiednio u prawie 13%, 5% i 4% pacjentów [25]. Natomiast włoskie badanie przeprowadzone przez Onder i wsp. stwierdziło cukrzycę u prawie 36%, podczas gdy CVD było związane u prawie 43% z 355 pacjentów przyjętych z COVID-19 [26]. Podobnie w małym badaniu 24 pacjentów ze Stanów Zjednoczonych Bhatraju i wsp. podał, że cukrzyca jest związana z 58,0% pacjentów z COVID-19 [27]. Podczas gdy badanie przeprowadzone przez włoską grupę monitorującą COVID-19 (n = 481) wykazało, że 34% pacjentów z COVID-19, którzy zmarli, miało cukrzycę [28].
Co ciekawe, częstość osób, które nie przeżyły, była również wyższa u chorych na cukrzycę z COVID-19 i wahała się od 22% do 31% w różnych badaniach [14, 29–32]. W tabeli 2 podsumowano częstość występowania osób, które przeżyły i nie przeżyły, wśród pacjentów z cukrzycą i COVID-19 .

Tabela 2. Śmiertelność u chorych z cukrzycą podczas infekcji COVID-19
Badanie Grupa badana (n)  Cukrzyca (%) Zgony u chorych z cukrzycą na COVID-19 (%) p
Yang i WSP. 52 17 22 NR
Zhou i wsp. 191 19 31 0,005
Wu i wsp. 88 18,2 25 0,19
Chen i wsp. 274 17 21 NR
Guan i wsp. 81 7,4 26,9 NR

NR – nie raportowano

Szczególne aspekty patofizjologii cukrzycy i zależności leków przeciwcukrzycowych w kontekście COVID-19

SARS CoV-2, podobnie jak SARS CoV-1, wykorzystuje ACE-2 jako receptor wchodzący do komórki. ACE-2 ulega ekspresji nie tylko w komórkach nabłonka pęcherzyków płucnych typu I i II w płucach i górnych drogach oddechowych, ale także w kilku innych lokalizacjach, takich jak serce, śródbłonek, nabłonek kanalików nerkowych, nabłonek jelitowy i trzustka. Glikoproteina S na powierzchni SARS-CoV-2 wiąże się z ACE-2 i powoduje zmianę konformacyjną w glikoproteinie S. Pozwala to na proteolityczne trawienie przez proteazy komórek gospodarza, ostatecznie prowadząc do internalizacji wirionu. Wniknięcie wirusa do komórki wyzwala odpowiedź zapalną z komórek pomocniczych T, które wytwarzają interferon γ. Prowadzi to do rekrutacji innych komórek zapalnych, prowadząc do burzy cytokinowej, która może prowadzić do uszkodzenia narządów i niewydolności wielonarządowej obserwowanej w ciężkiej chorobie. Oprócz zwykłych mechanizmów (upośledzona chemotaksja neutrofili i fagocytoza), przez które cukrzyca ogólnie predysponuje do zakażeń, istnieje kilka specyficznych czynników odpowiedzialnych za zwiększone ryzyko i ciężkość zakażenia SARS-CoV-2 w cukrzycy. Cukrzyca jest związana ze wzrostem furyny, która jest związaną z błoną proteazą typu 1, należącą do rodziny proprotein konwertazy subtylizyny/keksyny (PCSK). Bierze udział we wnikaniu koronawirusów do komórki, co może ułatwiać replikację wirusa. Zmiany w limfocytach CD4 opisywano w modelach zwierzęcych z MERS. U chorych na COVID-19 obserwowano limfocytopenię, która korelowała z rokowaniem. W zakażeniu COVID-19 występuje podwyższony poziom kilku cytokin. Wśród nich poziom IL-6 jest podwyższony w cukrzycy i może odgrywać bardziej szkodliwą rolę w zakażeniu COVID-19 [32].

Wpływ SARS-CoV-2 na poziom glukozy we krwi

Zakażenie SARS-CoV-1 indukuje hiperglikemię u osób bez wcześniejszej cukrzycy, gdyż receptory ACE-2 ulegają ekspresji w wysepkach trzustkowych. Obserwowano, że hiperglikemia utrzymuje się przez 3 lata po wyzdrowieniu z SARS, co wskazuje na przemijające uszkodzenie komórek β [33]. Chociaż podobnego efektu nie odnotowano w przypadku COVID-19, może być ważne monitorowanie poziomu glukozy we krwi w ostrej fazie i podczas obserwacji.

Rola leków przeciwcukrzycowych w leczeniu cukrzycy u chorego z infekcją COVID-19

Na obecnym etapie nie ma badań naukowych na temat wpływu doustnych leków przeciwcukrzycowych na przebieg choroby COVID-19. Udowodniono, że metformina ma działanie antyproliferacyjne i immunomodulujące dzięki hamowaniu kinazy białkowej aktywowanej przez AMP i wykazuje ochronną rolę w zapaleniu płuc w modelach mysich [35]. Mendy i wsp. w medianie 6,2 lat obserwacji 5266 pacjentów z cukrzycą wykazali, że metformina była związana z istotnie zmniejszonym ryzykiem zgonu u pacjentów z przewlekłymi chorobami dróg oddechowych (HR: 0,30, 95% CI, 0,10–0,930 [36]. Ho i wsp. w badaniu obejmującym 4321 pacjentów z dwuletnim okresem obserwacji wykazali, że osoby stosujące metforminę miały znacznie mniejsze ryzyko zgonu (HR, 0,46; 95% CI, 0,23–0,92) w porównaniu z osobami nieużywającymi metforminy, u pacjentów ze współistniejącą przewlekłą obturacyjną chorobą płuc i cukrzycą [37]. W jednym z doniesień naukowych Gorricho i wsp. stwierdził, że tiazolidynediony (TZD) zwiększają ryzyko zapalenia płuc w porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika [38]. Badania eksperymentalne sugerują, że pioglitazon zmniejsza stłuszczeniowe zapalenie wątroby poprzez zwiększenie ekspresji ACE-2 w tkankach wątroby [39]. Ten rzekomy wzrost ekspresji ACE-2 i jej związek z COVID-19 skłonił niektórych badaczy do zaproponowania unikania TZD u pacjentów z cukrzycą i COVID-19. Badania eksperymentalne sugerują również, że liraglutyd, agonista receptora GLP-1, zwiększa ekspresję ACE-2 w płucach u szczurów z cukrzycą typu 1 i poprawia przerost prawej komory [40]. Implikacje tych odkryć w obecnym kontekście COVID-19 i jego związku z lekami przeciwcukrzycowymi nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych.

Rola enzymu DPP-4 i inhibitorów DPP-4

Peptydaza dipeptydylowa-4 (DPP-4) to tkankowe oligopeptydy biorące udział w wielu procesach biologicznych, które obejmują kontrolę aktywności czynników wzrostu, chemokin i bioaktywnych peptydów oraz aktywację komórek T obok regulacji metabolizmu glukozy [41]. Związek koronawirusa z tym komórkowym transbłonowym białkiem DPP-4 (CD26) typu II wzbudził ostatnio duże zainteresowanie. DPP-4 służy jako receptor dla MERS-CoV, tak samo jak ACE-2 jest receptorem dla SARS-CoV i SARS-CoV-2 [42, 43]. Badania eksperymentalne sugerują, że pewne polimorfizmy DPP-4 są związane ze zmniejszoną szansą zakażenia MERS-CoV [44]. To odkrycie może wyjaśniać kłopotliwy brak przypadków MERS-CoV w Afryce, pomimo obecności wirusa u wielbłądów, prawdopodobnie z powodu częstej obecności ochronnych polimorfizmów DPP-4 u Afrykanów. Co więcej, wzbudziło to ogromne zainteresowanie, czy stosowanie inhibitorów DPP-4 (DPP-4i) może zmniejszyć wnikanie wirusa MERS-CoV. W jednym badaniu in vitro sitagliptyna, wildagliptyna i saksagliptyna nie mogły zablokować wnikania wirusa koronawirusa do komórek [45].
Chociaż ACE-2 jest uznawany za główny receptor SARS-CoV-2, niedawne badanie modelujące nie wykluczyło jego interakcji z CD26 lub DPP-4 [46]. Co więcej, możliwa interakcja między DPP4 i szlakami układu renina–angiotensyna (RAS) wydaje się prawdopodobna, chociaż nie została do końca zbadana. Co ciekawe, dipeptydyloaminopeptydaza I–III rozszczepia angiotensynę II (1–8) na angiotensynę III (2–8) i IV (3–8), co ma kaskadowy korzystny wpływ poprzez receptory angiotensyny-4 (AT-4).
Podobnie, różne endo- i oligopeptydazy rozszczepiają angiotensynę I (1–10) bezpośrednio do angiotensyny (1–7), co ma bardzo korzystny efekt kaskadowy. Sugeruje to, że prawdopodobna interakcja niespecyficznego DPP-4i z ACE-2 jest teoretycznie możliwa, a zatem obszar ten wymaga dalszych badań. Inhibitory DPP-4 są związane ze zwiększonym ryzykiem infekcji górnych dróg oddechowych, jednak nie wykazano, że środki te prowadzą do zwiększonego ryzyka zapalenia płuc. Obecnie nie ma wystarczających dowodów ani za, ani przeciw stosowaniu DPP-4i u pacjentów z cukrzycą i COVID-19 [47].

Rola inhibitorów ACE/ARB

Analiza retrospektywna wykazała zmniejszone wskaźniki zgonów i intubacji dotchawiczej u pacjentów z wirusowym zapaleniem płuc, którzy kontynuowali leczenie inhibitorami ACE [51]. Jednak przeciwny pogląd jest taki, że zwiększona ekspresja ACE-2 może teoretycznie zwiększyć ryzyko zakażenia SARS-CoV-2. Może to stanowić problem u osób z cukrzycą, u których ryzyko infekcji jest już podwyższone z powodu wielu innych czynników. Jednak obecnie nie ma dowodów na poparcie tej hipotezy. W retrospektywnej analizie 112 pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 z chorobami układu krążenia w Wuhan nie stwierdzono istotnej różnicy w odsetku leków ACEI/ARB między osobami, które nie przeżyły, a tymi, które przeżyły [52]. Ze względu na brak solidnych dowodów na korzyść lub szkodę uzasadnione jest, aby pacjenci kontynuowali stosowanie inhibitorów ACE i ARB zgodnie z zaleceniami European Society of Cardiology Council on Hypertension, European Society of Hypertension oraz American Heart Association [53–55].

Rola statyn, blokerów kanału wapniowego i aspiryny

Istnieje kilka badań dotyczących ochronnego działania statyn w zapaleniu płuc [56]. Wiadomo, że statyny zwiększają poziomy ACE-2 i mogą chronić przed wnikaniem wirusa SARS-CoV-2 [57]. Statyny hamują także aktywację czynnika jądrowego κB (NFκB) i mogą pomóc w stłumieniu burzy cytokinowej [58]. Wykazano, że blokery kanału wapniowego (CCB) zmniejszają nasilenie choroby i śmiertelność u pacjentów z zapaleniem płuc, prawdopodobnie poprzez hamowanie napływu wapnia do komórki [59]. Dokładna rola tych środków w COVID-19 nie została zbadana, jednak wydaje się bezpieczne kontynuowanie tych leków w celu kontrolowania ciśnienia krwi u pacjentów z nadciśnieniem. Ponieważ CCB nie ma wpływu na ekspresję ACE-2, niektórzy badacze zaproponowali jego preferowane zastosowanie u pacjentów z COVID-19 i nadciśnieniem [60]. Chociaż aspiryna ma właściwości przeciwzapalne, jej kontynuowanie może nie być wskazane u pacjentów z posocznicą i rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym. Jednak u pacjentów ze współistniejącą chorobą wieńcową należy kontynuować leczenie jako lek przeciwzakrzepowy, o ile nie ma innych przeciwwskazań.

Zasady postępowania w cukrzycy z COVID-19 u chorego starszego 

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne w 2020 r. opublikowało rekomendacje postępowania dla lekarzy i pacjentów. Powinno ono polegać przede wszystkim na jak najlepszym leczeniu cukrzycy, częstej samokontroli glikemii i przestrzeganiu ogólnych zaleceń dotyczącym zachowywania się w czasie epidemii (izolacja, dystans społeczny, noszenie maseczki).
Większość pacjentów z łagodną infekcją może kontynuować doustne leki przeciwhiperglikemiczne, jednak wskazane jest odstawienie inhibitorów SGLT-2 ze względu na ryzyko odwodnienia i ketozy euglikemicznej. Może być również konieczne przerwanie leczenia metforminą w przypadku wymiotów lub złego spożycia doustnego. Dawki pochodnych sulfonylomocznika oraz insulina mogą wymagać korekty dawkowania w zależności od poziomu glukozy we krwi.
Większość hospitalizowanych pacjentów z cukrzycą podczas infekcji COVID-19 wymaga insulinoterapii. Zaleca się, aby chorzy wentylowani mechanicznie mieli podłączony dożylny wlewu insuliny z monitorowaniem glikemii co godzinę lub co 2 godziny. Zwiększałoby to jednak narażenie personelu medycznego. Proponuje się zatem zastosowanie podskórnych krótko działających analogów insuliny [48, 49] lub ciągłego podskórnego wlewu insuliny (CSII), najlepiej że zdalnie zmienianymi dawkami insuliny przez Bluetooth [50]. 

  • Chorzy na cukrzycę bezwzględnie powinni nadal przestrzegać diety cukrzycowej bogatej w białko i błonnik z ograniczeniem tłuszczów nasyconych i nie przekraczać znacząco liczby spożytych kalorii.
  • Wskazana kontynuacja ćwiczeń fizycznych w warunkach domowych, takich jak jazda na rowerze stacjonarnym, bieżnia, jogging i ćwiczenia oporowe z niewielkimi ciężarami.
  • Regularne przyjmowanie leków przeciwcukrzycowych i insuliny według zaleceń lekarza.
  • W przypadku wysokich wartości glikemii wymagany jest pilny kontakt z lekarzem, który może skonsultować pacjenta za pośrednictwem telemedycyny [61]. 

U chorych na cukrzycę nie występuje większe prawdopodobieństwo zachorowania na COVID-19 niż u osób z populacji ogólnej, a gdy dojdzie do infekcji koronawirusem, na większe ryzyko cięższego przebiegu zakażenia narażone są osoby ze źle kontrolowaną metabolicznie cukrzycą, dlatego tak ważne jest prawidłowe leczenie choroby podstawowej. Pacjenci nie powinni obawiać się przyjmowania leków, terapię należy kontynuować niezależnie od typu cukrzycy. Należy też kontynuować stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny i sartanów. 

Piśmiennictwo

  1. Statement of the Eugms Executive Board on the COVID-19 Epidemic-Eugms; 2020. Available from: https://www.eugms.org/news/read/article/489.html. [Last accessed on 2020 Mar 30].
  2. Centers for Disease Control and Prevention. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19); 2020. Availablefrom: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/specific-groups/high-risk-complications.html. [Last accessed on 2020 Mar 30].
  3. Aguilar-Navarro S, Avila-Funes JA, Amieva H, Gutiérrez-Robledo L. Frailty among Mexican community-dwelling elderly: a story told 11 years later. The Mexican health and aging study. Salud Pub Mex. 2015;57:62-9.
  4. Fried LP, Tangen CM, Walston J, Newman AB, Hirsch C, Gottdiener J, et al. Frailty in older adults:evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001;56:146-56.
  5. Cesari M, Leeuwenburgh C, Lauretani F, Onder G, Bandinelli S, Maraldi C, et al. Frailty syndrome and skeletal muscle:results from the invecchiare in Chianti study. Am J Clin Nutr. 2006;83:1142-8.
  6. Avila-Funes JA, Helmer C, Amieva H, Barberger-Gateau P, Le Goff M, Ritchie K, et al. Frailty among community-dwelling elderly people in France: the three-city study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63:1089-96.
  7. Ottenbacher KJ, Graham JE, Al Snih S, Raji M, Samper-Ternent R, Ostir GV, et al. Mexican Americans and frailty: findings from the Hispanic established populations epidemiologic studies of the elderly. Am J Public Health. 2009;99:673-9.
  8. Avila-Funes JA, Medina-Campos RH, Tamez-Rivera O, Navarrete-Reyes AP, Amieva H, Aguilar-Navarro S. Frailty is associated with disability and recent hospitalization in community-dwelling elderly: the Coyoacán cohort. J Frailty Aging. 2014;3:206-10.
  9. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. [Epub ahead of print].
  10. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395:497-506.
  11. Wade DT, Collin C. The barthel ADL index: a standard measure of physical disability? Int Disabil Stud. 1988;10:64-7.
  12. Shah S, Vanclay F, Cooper B. Improving the sensitivity of the barthel index for stroke rehabilitation. J Clin Epidemiol. 1989;42:703-9.
  13. Nguyen S, Major K, Cochet C et al. COVID-19 infection in the elderly in French-speaking Switzerland: an inventory of beliefs, convictions and certainties Rev Med Suisse 2020 Apr 29;16(N° 691-2):835-838.
  14. Zhou F, Yu T, Du Ret al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395: 1054–62.
  15. Wang L, Wang Y, Ye D, Liu Q. Review of the 2019 novel coronavirus (SARS-CoV-2) based on current evidence. Int J Antimicrob Agents. 2020 Jun;55(6):105 948. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105 948. Epub 2020 Mar 19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32 273 594/.
  16. Cao X.COVID-19: immunopathology and its implications for therapy. Nat Rev Immunol.2020 May;20(5):269-270. doi: 10.1038/s41577-020-0308-3.
  17. Akbar DH. Bacterial pneumonia: comparison between diabetics and non-dia-betics Acta Diabetol, 38 (2001), pp. 77-82.
  18. Yang JK, Feng Y, Yuan My et al. Plasma glucose levels and diabetes are independent predictors for mortality and morbidity in patients with SARS. Diabet Med, 23 (6) (2006), pp. 623-628.
  19. Allard R, Leclerc P, Tremblay C, Tannenbaum TN. Diabetes and the severity of pandemic influenza A (H1N1) infection .Diabetes Care, 33 (7) (2010), pp. 1491-1493.
  20. Badawi A, Ryoo SG. Prevalence of comorbidities in the Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV): a systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis, 49 (2016), pp. 129-133.
  21. Al-Tawfiq JA, Hinedi K, Ghandour et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus: a case–control study of hospitalized patientsClin Infect Dis, 59 (2014), pp. 160-165.
  22. Alraddadi BM, Watson JT, Almarashi A et al. Risk factors for primary Middle East respiratory syndrome coronavirus illness in humans. Saudi Arabia 2014 Emerg Infect Dis, 22 (2016), pp. 49-55.
  23. Singh AK, Gupta R, Misra A. Comorbidities in COVID-19: outcomes in hypertensive cohort and controversies with renin angiotensin system blockers. Diabetes Metabol Syndrome Res Rev (2020), 10.1016/j.dsx.2020.03 016.
  24. Yang J, Zheng Y, Gou X, et al. Prevalence of comorbidities in the novel Wuhan coronavirus (COVID-19) infection: a systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis (2020 Mar 12), 10.1016/j.ijid.2020.03.017pii: S1201-9712(20)30 136-3
  25. Epidemiology Working Group for Ncip Epidemic Response. The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) in China. Chin J Epidemiol, 41 (2) (2020), pp. 145-151.
  26. Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-fatality rate and characteristics of patients dying in relation to COVID-19 in Italy. J Am Med Assoc (2020 Mar 23), 10.1001/jama.2020.4683.
  27. Bhatraju PK, Ghassemieh BJ, Nichols M et al.Covid-19 in critically ill patients in the seattle region — case series. NEJM.org (2020), 10.1056/NEJMoa2004500.
  28. Covid-19 surveillance group, Italy https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/bollettino/Report-COVID-2019_20_marzo_eng.pdf.
  29. Guan W, Ni Z, Hu Y et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2002032.
  30. Yang X, Yu Y, Shu X et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med (2020), 10.1016/S2213-2600(20)30 079-5.
  31. Wu C, Chen X, Cai Y et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. Published online March 13, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0994 (Accessed on March 31, 2020).
  32. Chen T, Wu D, Chen H et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ, 368 (2020), p. m109, 10.1136/bmj.m1091.
  33. Yang JK, Lin SS, Ji XJ, Guo LM. Binding of SARS coronavirus to its receptor damages islets and causes acute diabetes. Acta Diabetol, 47 (3) (2010), pp. 193-199, 10.1007/s00592-009-0109-4.
  34. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med (2020), 10.1016/S2213-2600(20)30 116-8
  35. Kajiwara C, Kusaka Y, Kimura S, et al. Metformin mediates protection against Legionella pneumonia through activation of AMPK and mitochondrial reactive oxygen species. J Immunol, 200 (2) (2018), pp. 623-631, 10.4049/jimmunol.1 700 474.
  36. Mendy A, Gopal R, Alcorn JF, E. Forno. Reduced mortality from lower respiratory tract disease in adult diabetic patients treated with metformin .Respirology, 24 (7) (2019 Jul), pp. 646-651.
  37. Ho T, Huang C, Tsai Y, et al. Metformin use mitigates the adverse prognostic effect of diabetes mellitus in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res, 20 (2019), p. 69, 10.1186/s12931-019-1035-9.
  38. Gorricho J, Garjón J, Alonso A et al. Use of oral antidiabetic agents and risk of community-acquired pneumonia: a nested case-control study.Br J Clin Pharmacol, 83 (9) (2017), pp. 2034-2044, 10.1111/bcp.13 288.
  39. Zhang W, Xu YZ, Liu B et al. Pioglitazone upregulates angiotensin converting enzyme 2 expression in insulin-sensitive tissues in rats with high-fat diet-induced nonalcoholic steatohepatitis. Sci World J, 2014 (2014 Jan 14), p. 603 409, 10.1155/2014/603 409.
  40. Romaní-Pérez M, Outeirińo-Iglesias V, Moya CM et al. Activation of the GLP-1 receptor by liraglutide increases ACE2 expression, reversing right ventricle hypertrophy, and improving the production of SP-A and SP-B in the lungs of type 1 diabetes rats. Endocrinology, 156 (10) (2015 Oct), pp. 3559-3569.
  41. Mentlein R. Dipeptidyl-peptidase IV (CD26) – role in the inactivation of regulatory peptides. Regul Pept, 85 (1) (1999 Nov 30), pp. 9-24.
  42. Gierer S, Bertram S, Kaup F, et al. The spike protein of the emerging betacoronavirus EMC uses a novel coronavirus receptor for entry, can be activated by TMPRSS2, and is targeted by neutralizing antibodies. J Virol, 87 (10) (2013 May), pp. 5502-5511.
  43. Qian Z, Dominguez SR, Holmes KV. Role of the spike glycoprotein of human Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) in virus entry and syncytia formation. PloS One, 8 (10) (2013), Article e76469, 10.1371/journal.pone.0 076 469.
  44. Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, et al. Polymorphisms in dipeptidyl peptidase 4 reduce host cell entry of Middle East respiratory syndrome coronavirus. Emerg Microb Infect, 9 (1) (2020), pp. 155-168.
  45. Raj VS, Mou H, Smits SL et al. Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC. Nature, 495 (7440) (2013 Mar 14), pp. 251-254.
  46. Vankadari N, Wilce JA. Emerging WuHan (COVID-19) coronavirus: glycan shield and structure prediction of spike glycoprotein and its interaction with human CD26.Emerg Microb Infect, 9 (1) (2020 Mar 17), pp. 601-604, 10.1080/22 221 751.2020.1 739 565.
  47. G. Iacobellis. COVID-19 and Diabetes: can DPP4 inhibition play a role? Diabetes Res Clin Pract (2020 Mar 26), p. 108 125, 10.1016/j.diabres.2020.108 125.
  48. Razavi Z, Maher S, Fredmal J. Comparison of subcutaneous insulin aspart and intravenous regular insulin for the treatment of mild and moderate diabetic ketoacidosis in pediatric patients. Endocrine, 61 (2) (2018), pp. 267-274, 10.1007/s12020-018-1635-z.
  49. Tran, J.L. Kibert E.D. Telford, A.J. Franck. Intravenous insulin infusion protocol compared with subcutaneous insulin for the management of hyperglycemia in critically ill adults Ann Pharmacother, 53 (9) (2019), pp. 894-898, 10.1177/1060028019841363.
  50. Lee SW, Im R, Magbual R. Current perspectives on the use of continuous subcutaneous insulin infusion in the acute care setting and overview of therapy. Crit Care Nurs Q, 27 (2) (2004), pp. 172-184.
  51. Henry C, Zaizafoun M, Stock E et al. Impact of angiotensin-converting enzyme inhibitors and statins on viral pneumonia. SAVE Proc, 31 (4) (2018), pp. 419-423.
  52. Peng YD, Meng K, Guan HQ, L et.al. Clinical characteristics and outcomes of 112 cardiovascular disease patients infected by 2019-nCoV.Zhonghua Xinxueguanbing Zazhi, 48 (2020 Mar 2), 10.3760/cma.j.cn112148-20 200 220-00 105.
  53. Position statement of the ESC Council on hypertension on ACE-inhibitors and angiotensin receptor blockers (Mar 11 2020). https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang.
  54. ESH statement on COVID-19(March 12, 2020) https://www.eshonline.org/spotlights/esh-statement-on-covid-19/.
  55. HFSA/ACC/AHA statement addresses concerns Re: using RAAS antagonists in COVID-19 https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/17/08/59/hfsa-acc-aha-statement-addresses-concerns-re-using-raas-antagonists-in-covid-19.
  56. Batais MA, Khan AR, Bin Abdulhak AA. The use of statins and risk of community-acquired pneumonia. Curr Infect Dis Rep, 19 (8) (2017), p. 26, 10.1007/s11908-017-0581-x.
  57. HFSA/ACC/AHA statement addresses concerns Re: using RAAS antagonists in COVID-19 https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/17/08/59/hfsa-acc-aha-statement-addresses-concerns-re-using-raas-antagonists-in-covid-19.
  58. Yuan S.Statins may decrease the fatality rate of Middle East respiratory syndrome infection mBio, 6 (4) (2015 Aug 11), Article e01120, 10.1128/mBio.01 120-15.
  59. Zheng L, Hunter K, Gaughan J, Poddar S. Preadmission use of calcium channel blockers and outcomes after hospitalization with pneumonia: a retrospective propensity-matched cohort study.Am J Therapeut, 24 (1) (2017 Jan/Feb), pp. e30-e38, 10.1097/MJT.0000000000000312.
  60. Fang L, Karakiulakis G, Roth M.Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med (2020), 10.1016/S2213-2600(20)30 116-8.
  61. Hollander JE, Carr BG. Virtually perfect? Telemedicine for covid-19.N Engl J Med (2020 Mar 11), 10.1056/NEJMp2003539.

Przypisy