Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia

3 lipca 2018

NR 13 (Luty 2018)

Nebiwolol – nowe wskazanie dla jednego z najpopularniejszych β-adrenolityków

0 308

Nebiwolol jest jednym z najnowocześniejszych leków z grupy β-adrenolityków. W ostatnim czasie poza dobrze znanymi wskazaniami do stosowania nebiwololu w leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca dołączyło nowe, mówiące o możliwości stosowania leku u pacjentów z objawową stabilną chorobą wieńcową. W artykule przedstawiono przesłanki świadczące o korzyściach płynących z zarejestrowania nebiwololu we wspomnianym wskazaniu. 

Choroby układu sercowo-naczyniowego stanowią obecnie najczęstszą przyczynę zgonów i hospitalizacji zarówno w Polsce, jak i całej Europie [1]. Raport Głównego Urzędu Statystycznego za 2012 r. pokazał, że w Polsce choroby układu krążenia były przyczyną 46% wszystkich zgonów. Według raportu za 2014 r. w grupie kobiet umieralność w wyniku chorób układu sercowo-naczyniowego jest wyższa (w tym roku ich udział w ogólnej liczbie zgonów kobiet wyniósł 51%) w porównaniu z grupą mężczyzn (udział w ogólnej liczbie zgonów mężczyzn wyniósł 42%). Wśród wszystkich chorób układu sercowo-naczyniowego, u mężczyzn przypadki choroby wieńcowej odpowiadały za 20% wszystkich zgonów, udary mózgu za 10%, a inne choroby układu sercowo-naczyniowego za 12%. Za wiele z tych incydentów odpowiedzialne są choroba wieńcowa i choroba niedokrwienna serca.

Nebiwolol w sposób korzystniejszy niż inne β-adrenolityki wpływa nie tylko na rozszerzenie naczyń krwionośnych, lecz także wywiera dobroczynny wpływ na funkcję śródbłonka naczyniowego oraz działanie metaboliczne. 

 

Choroba niedokrwienna serca jest pojęciem szerszym niż choroba wieńcowa. Obejmuje zespół objawów spowodowanych stanem niedokrwienia mięśnia sercowego bez względu na patomechanizm [2]. Chorobę niedokrwienną serca spowodowaną zmianami w przepływie krwi w tętnicach wieńcowych określa się mianem choroby wieńcowej. Choroba wieńcowa w znacznej większości przypadków (ok. 90%) spowodowana jest rozwojem miażdżycy – procesu zmian dotykających na początku śródbłonka naczyniowego, a następnie powodującego stopniowe zawężanie światła naczynia i przyczyniającego się najpierw do rozwoju objawów zespołu objawów dławicy, a w konsekwencji nawet do ostrych zespołów wieńcowych. Leczenie zarówno choroby niedokrwiennej serca, jak i choroby wieńcowej odnosi się do dwóch zagadnień: z jednej strony ma na celu redukcję objawów związanych z niedokrwieniem mięśnia sercowego; z drugiej strony obniża ryzyko zgonu i przyszłych incydentów sercowo-naczyniowych. Beta-adrenolityki są stosowane w celu poprawy objawów odczuwanych przez pacjentów. Wydaje się, że szczególnymi właściwościami w leczeniu choroby niedokrwiennej serca mogą cechować się β-adrenolityki wazodylatacyjne, takie jak nebiwolol.

Miejsce nebiwololu na tle innych β-adrenolityków w wytycznych towarzystw naukowych dotyczących leczenia choroby niedokrwiennej serca

Choroba niedokrwienna serca jest na tyle istotnym problemem, że osobne wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dedykowane są leczeniu stabilnej choroby wieńcowej, zawału serca z uniesieniem odcinka ST, zawału serca bez uniesienia odcinka ST oraz rewaskularyzacji mięśnia sercowego [3–6]. 

Beta-adrenolityki są jedną z głównych grup leków stosowanych w celu redukcji objawów choroby w praktyce klinicznej. Wytyczne dotyczące stabilnej choroby wieńcowej podkreślają, że w grupie pacjentów po zawale serca stosowanie β-adrenolityków wiązało się z redukcją ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawału serca o 30% oraz redukcją ryzyka incydentów u pacjentów z niewydolnością serca [3]. Leki te mogą więc również działać ochronnie u osób ze stabilną chorobą wieńcową, ale nie ma potwierdzających to dowodów z badań klinicznych kontrolowanych placebo. Niemniej jednak β-adrenolityki są skuteczne jako leki zmniejszające dławicę wywołaną wysiłkiem, zwiększające tolerancję wysiłku fizycznego oraz ograniczające zarówno objawowe, jak i bezobjawowe epizody niedokrwienia. Jeżeli chodzi o kontrolę dolegliwości dławicowych, są one podobnie skutecznymi lekami jak antagoniści wapnia [3]. Autorzy wytycznych konkludują, że uzyskano dowody prognostycznych korzyści ze stosowania β-adrenolityków u pacjentów po zawale serca lub z jego niewydolnością. Na podstawie ekstrapolacji tych danych można sądzić, że β-adrenolityki mogą być lekami przeciwdławicowymi pierwszego rzutu u pacjentów bez przeciwwskazań, ze stabilną chorobą wieńcową. Nie jest podany preferowany lek z tej grupy. Podane w wytycznych zalecenia dotyczące stosowania β-adrenolityków brzmią następująco:

  • „Optymalne leczenie zachowawcze obejmuje co najmniej 1 lek przeciwdławicowy/przeciwniedokrwienny i leki stosowane w celu prewencji incydentów (klasa zaleceń I, poziom wiarygodności danych C).
  • W ramach terapii pierwszego rzutu zaleca się β-adrenolityki i/lub antagonistów wapnia w celu kontroli częstotliwości rytmu serca i objawów klinicznych (klasa zaleceń I, poziom wiarygodności danych A)”.

β-adrenolityki to bardzo heterogenna grupa farmaceutyczna, obejmująca wiele substancji różniących się selektywnością, siłą działania, działaniami dodatkowymi, a zatem także wskazaniami. Nebiwolol zaliczany jest do β-adrenolityków III generacji, charakteryzuje się najwyższą kardioselektynością, pozbawiony jest wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej. Nebiwolol wykazuje wybiórczość wobec receptorów β1, a jego działanie wazodylatacyjne w dużej mierze zależy od stymulowanego przez ten lek uwalniania tlenku azotu (nitric oxide – NO). Działanie to odbywa się prawdopodobnie dzięki dwóm szlakom [7]. Nebiwolol w sposób korzystniejszy niż inne β-adrenolityki wpływa nie tylko na rozszerzenie naczyń krwionośnych, lecz także wywiera dobroczynny wpływ na funkcję śródbłonka naczyniowego oraz korzystniejsze działanie metaboliczne.

Stało się to podstawą do preferowania tego leku ponad innymi β-adrenolitykami u pacjentów z niepowikłaną cukrzycą i/lub zespołem metabolicznym oraz nadciśnieniem tętniczym [8].

W przypadku pacjentów z chorobą wieńcową czy chorobą niedokrwienną serca korzystne jest, aby leki poprawiały przepływ wieńcowy, a dzięki temu przyczyniały się do lepszego ukrwienia miokardium, redukcji objawów oraz zmniejszenia ryzyka niedokrwienia i uszkodzenia tkanek. Beta-adrenolityki mają wiele wskazań klinicznych, wynikających m.in. z ich działania przeciwniedokrwiennego oraz przeciwarytmicznego. Działanie przeciwniedokrwienne wynika m.in. z redukcji zapotrzebowania na tlen poprzez zmniejszenie częstości akcji serca. Istotny jest również wpływ β-adrenolityków na zmiany hemodynamiczne w naczyniach wieńcowych.

Mogą one modyfikować przepływ w naczyniach wieńcowych w spoczynku lub podczas zwiększonego zapotrzebowania na tlen [9].

W przypadku nebiwololu przeprowadzono wiele badań klinicznych pokazujących, że jest to jeden z β-adrenolityków o najkorzystniejszym wpływie na przepływ krwi w naczyniach wieńcowych, co może być jednym z powodów, dla których nebiwolol wykazuje korzystny wpływ na funkcję lewej komory serca oraz rokowanie pacjentów z niewydolnością serca, jak podkreślają badacze. Badania dotyczące zastosowania nebiwololu w tym wskazaniu dotyczyły kilku grup chorych, były to m.in. osoby z nadciśnieniem tętniczym [10], kardiomiopatią rozstrzeniową oraz, co najważniejsze, chorobą wieńcową [11]. Badania dotyczące nebiwololu pokazały, że zarówno jego podanie doustne, jak i bezpośrednie wstrzyknięcie do łożyska wieńcowego łączą się z poprawą rezerwy wieńcowej oraz ze zwiększeniem prędkości przepływu krwi w łożysku wieńcowym w przypadku reaktywnego przekrwienia [10–12]. Właściwości wazodylatacyjne nebiwololu wynikają z zależnego od śródbłonka uwalniania tlenku azotu, co powoduje spadek oporu obwodowego łożyska naczyniowego [13]. Nebiwolol nie tylko zwiększa stężenie tlenku azotu, ale także hamuje syntezę endoteliny 1, która odpowiada za wzrost sztywności naczyń [14]. Przemawia to także za korzystnym wpływem na funkcję śródbłonka naczyniowego prezentowanym przez nebiwolol.

Dowody dotyczące skuteczności nebiwololu pochodzące z badań naukowych

Mimo że nebiwolol jest jedną ze stosunkowo „młodych” cząsteczek i jednocześnie najmłodszych β-adrenolityków, ma rozległą literaturę badawczą. Najważniejsze badania kliniczne dotyczące tej molekuły opierały się jednak na znaczeniu nebiwololu w poprawie rokowania pacjentów z niewydolnością serca – schorzenia, które często wikła przebieg choroby niedokrwiennej serca. Niewątpliwie najczęściej cytowanym badaniem dotyczącym nebiwololu jest badanie SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure) [15]. Badanie to miało na celu ustalenie skuteczności nebiwololu w redukcji zgonu i ryzyka hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów w wieku ≥ 70. roku życia z niewydolnością serca. Pacjentów obserwowano przez 21 miesięcy. Początkowo pacjenci leczeni byli nebiwololem w dawce początkowej 1,25 mg/dobę zwiększanej do 10 mg/dobę. Wykazano, że tego typu leczenie wiąże się u pacjentów w wieku ≥ 70. roku życia z niewydolnością serca z redukcją całkowitego ryzyka zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Warto w tym miejscu wspomnieć jeszcze o jednej analizie – badaniu ENECA (Efficacy of Nebivolol in the treatment of Elderly patients with Chronic heart failure as Add-on therapy to ACE inhibitors or angiotensin II receptor blockers, diuretics, and/or digitalis) z randomizacją, kontrolowanym placebo i przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby [16]. Miało ono na celu ustalenie wpływu nebiwololu na frakcję wyrzutową lewej komory serca u pacjentów w wieku podeszłym, z niewydolnością serca oraz ustalenie skuteczności, tolerancji i bezpieczeństwa takiego leczenia w tej grupie chorych. Do badania włączono pacjentów ≥ 65. roku życia z niewydolnością serca w II, III lub IV klasie wg NYHA, bez zaostrzeń i zawału serca w ostatnim czasie, z frakcją wyrzutową lewej komory ≤ 35%, leczeni inhibitorem konwertazy angiotensyny i/lub sartanem oraz diuretykiem i/lub digoksyną przez co najmniej dwa tygodnie przed włączeniem do badania. Stosowano u nich nebiwolol w maksymalnej tolerowanej dawce (1,25–10 mg/dobę) lub placebo. Wykazano, że podawanie nebiwololu u pacjentów w wieku podeszłym z niewydolnością serca, otrzymujących optymalną terapię farmakologiczną istotnie poprawia frakcję wyrzutową lewej komory serca. Leczenie jest dobrze tolerowane i nie powoduje pogorszenia jakości życia.

W chorobie niedokrwiennej serca nebiwolol wykazał się jednak pozytywnym, protekcyjnym działaniem w modelach eksperymentalnych niedokrwienia i reperfuzji [17]. U ludzi wykazano, że podawanie nebiwololu w porównaniu z atenololem jest bardziej efektywne w poprawianiu tolerancji wysiłku i czasu do wystąpienia bólu wieńcowego w czasie badań wysiłkowych [18]. Co więcej, dla nebiwololu wykazano także wzrost rezerwy wieńcowej u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, kardiomiopatią rozstrzeniową, który był lepiej wyrażony niż w przypadku innych β-adrenolityków, co, jak się wydaje, będzie łączyć się z lepszym rokowaniem klinicznym [19]. W chwili obecnej nieco mniejsza liczba badań prospektywnych dotyczy wpływu nebiwololu na rokowanie pacjentów z chorobą wieńcową. W odniesieniu do samej choroby wieńcowej ciągle jeszcze czekamy na prospektywne badania z randomizacją, które udowodnią jego korzystny wpływ na redukcję incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonu u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Niestety, wydaje się, że badania tego typu nie są planowane, gdyż przesłanki patofizjologiczne i starsze dane o wpływie β-adrenolityków na chorobę wieńcową, stanowią wystarczający, zdaniem części osób, zasób informacji do propagowania stosowania tego β-adrenolityku w chorobie wieńcowej. Wspomniane badania prospektywne z oceną rokowania pacjentów z chorobą wieńcową nie są również z tego samego powodu dostępne dla żadnego innego z nowszych β-adrenolityków.

Omawiane właściwości sprawiają, że nebiwolol będzie lekiem nie tylko skutecznym, lecz także dobrze tolerowanym przez pacjentów. Dotyczy to zwłaszcza populacji męskiej, u której stosowanie β-adrenolityków w wielu przypadkach łączyło się z podwyższonym ryzykiem występowania zaburzeń erekcji. Jest to szczególnie ważne u mężczyzn z chorobą wieńcową. Zaburzenia erekcji występują u bardzo dużego odsetka pacjentów z chorobą wieńcową, co wynika z faktu, że proces miażdżycowy leżący najczęściej u podstawy rozwoju choroby wieńcowej dotyka także tętnic prącia, przez co zawęża ich światło, uniemożliwi...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy