Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

26 listopada 2019

NR 20 (Listopad 2019)

Metformina – dlaczego warto?

0 9

Metformina to lek stosowany głównie w terapii cukrzycy typu 2 od ponad 60 lat. Aktualnie jako lek uwrażliwiający na działanie insuliny zalecana jest także w innych typach cukrzycy, w tym u osób 
z typem 1 cukrzycy, a także w stanie przedcukrzycowym. Ma ona długą historię i bogate perspektywy na przyszłość. Podstawowym działaniem metforminy jest zmniejszanie insulinooporności. Mechanizm działania leku jest wielotorowy i nadal nie do końca poznany. Badania eksperymentalne i kliniczne pokazują, że metformina – poza standardowymi wskazaniami – może być skuteczna również w chorobach nowotworowych, sercowo-naczyniowych, wirusowym zapaleniu wątroby typu C, chorobach demielinizacyjnych czy zespole policystycznych jajników. Niewykluczone, że zostanie pierwszym lekiem przeciwstarzeniowym i przedłużającym życie.

Metformina, a dokładnie 1,1-dimetylobiguanid, jest lekiem należącym do grupy biguanidów. W farmakoterapii stosowana od lat 50. XX w [1]. Swoje korzenie ma w ziołolecznictwie, zawarta jest w rutwicy lekarskiej (Galega officinalis). Odkryta i przebadana została przez francuskiego profesora Jeana Sternea, który jako pierwszy sprawdził efektywność i ustalił dawkowanie metforminy. Według wytycznych towarzystw naukowych jest podstawowym elementem farmakoterapii cukrzycy typu 2. Aczkolwiek coraz więcej badań wskazuje na jej korzystny wpływ również w innych grupach pacjentów, np. z cukrzycą typu 1.

Mechanizm działania

Głównym mechanizmem działania tego leku jest poprawa wrażliwości hepatocytów, adipocytów i komórek mięśni szkieletowych na działanie insuliny. Jednym z elementów uchwytu działania metforminy jest aktywacja kinazy białkowej aktywowanej AMP (adenosine monophosphate kinase – AMPK), która wewnątrz komórki stanowi swoisty czujnik energetyczny [2]. Lenistwo fizyczne, otyłość, cukrzyca typu 2 kojarzą się ze spadkiem aktywności AMPK i „destrukcją” energetyczną organizmu człowieka. Ponadto metformina ogranicza powstawanie wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) w tkance tłuszczowej, co również potęguje zjawisko insulinooporności [3]. Wydaje się, że metformina obniża aktywność mitochondrialnej dehydrogenazy glicerolo-fosforanowej i syntezy cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) oraz blokuje działanie glukagonu [4]. Powyższe mechanizmy działania metforminy skutkują zwiększonym wychwytem glukozy w wątrobie i mięśniach szkieletowych poprzez aktywację transportera glukozy (GLUT-4) [5]. Wykazano, że metformina ma również efekt inkretynowy. Zmniejsza wchłanianie glukozy w jelitach, zwiększa stężenie glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) i korzystnie oddziałuje na florę jelitową. Wydaje się, że ma również ochronny wpływ na komórki beta trzustki poprzez zmniejszenie stanu zapalnego [6]. 

Zasady stosowania

Terapia metforminą jest tania i bezpieczna w zakresie ryzyka hipoglikemii. Nie przyczynia się do hiperinsulinemii i nie powoduje przyrostu masy ciała. Korzyści ze stosowania metforminy wykazano w wielu badaniach, wśród różnych grup pacjentów. Cecha ta sprawia, że metformina może być bezpiecznie stosowana w populacji osób chorych na cukrzycę, w stanie przedcukrzycowym i z insulinoopornością.
Zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) jasno wskazują, że u wszystkich pacjentów z cukrzycą typu 2 należy dążyć do utrzymania terapii metforminą, o ile jest ona tolerowana i nie ma przeciwwskazań do jej kontynuacji [7]. Stosowanie metforminy należy rozpoczynać od najmniejszych dawek. Jednakże w celu osiągnięcia korzyści klinicznych zaleca się maksymalne, dobrze tolerowane dawki leku. Im wyższa dawka, tym niższa glikemia na czczo oraz niższa wartość HbA1c [8–10]. 
Jednym z ograniczeń w stosowaniu metforminy jest nietolerancja leku objawiająca się głównie dolegliwościami ze strony przewodu pokarmowego. Objawy te obserwuje się zaraz po rozpoczęciu terapii. W większości przypadków mijają one w trakcie stosowania leku. Tolerancję poprawia przyjmowanie na początku leczenia mniejszych dawek oraz zażywanie leku w czasie lub po posiłku. 
Poza nietolerancją leku przeciwwskazaniem do stosowania metforminy jest niewydolność nerek ze współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (glomerular filtration rate – GFR) < 30 ml/min/1,72 m2. Według zaleceń PTD, przy wartościach GFR 45–59 ml/min/1,73 m2 można kontynuować stosowanie metforminy, należy monitorować czynność nerek co 3–6 miesięcy, w przedziale 30–44 ml/min/1,73 m2 wskazane jest zachowanie szczególnej uwagi przy stosowaniu metforminy, możliwe jest kontynuowanie stosowania metforminy w zmniejszonej (do 50%) dawce z monitorowaniem czynności nerek co trzy miesiące oraz nie należy rozpoczynać leczenia metforminą u nowych chorych [11]. We wszystkich innych przypadkach powinno się stosować pełną dawkę metforminy. Do sytuacji klinicznych, w których należy zrezygnować ze stosowania metforminy, należy ciężka niewydolność serca (NYHA IV) oraz niewydolność oddechowa. Wiąże się to z ryzykiem rozwoju kwasicy mleczanowej. Ryzyko to jest bardzo niskie i ma związek ze stosowaniem metforminy mimo obecności wyraźnych przeciwwskazań. Wynika ze zwiększonej kumulacji leku oraz gromadzenia mleczanów w organizmie, np. w ciężkiej niedokrwistości, zatorowości płucnej czy hipowolemii. Zalecane jest stosowanie metforminy, dające pożądany efekt z małym ryzykiem kumulacji leku, w dawce dobowej 1–3 gramów. 

Zastosowanie metforminy w praktyce klinicznej

Insulinooporność
Zjawisko insulinooporności (insulin resistance – IR) to zmniejszona odpowiedź komórek docelowych (wątroby, mięśni szkieletowych, adipocytów) na działanie insuliny, mimo prawidłowego, a nawet zwiększonego stężenia tego hormonu we krwi [12]. Obniżona wrażliwość tkanek obwodowych na działanie insuliny jest globalnym problemem, o rozmiarach wciąż narastającej epidemii i ma ścisły związek z otyłością typu brzusznego [13–15]. Do rozwoju IR przyczynia się głównie „niezdrowy” styl życia, na który składa się spożywanie nadmiernej ilości kalorii przy za małej aktywności fizycznej oraz palenie papierosów i niewystarczająca ilość snu [16, 17]. Insulinooporność jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i zgonów z ich przyczyny [18, 19].
W terapii IR kluczowa jest poprawa stylu życia w postaci zdrowego odżywiania, systematycznej aktywności fizycznej i niepalenia papierosów [20, 21]. Zmniejszenie IR przekłada się na redukcję ryzyka rozwoju nie tylko cukrzycy typu 2, co pokazały duże badania Finnish Diabetes Prevention Study czy Diabetes Prevention Programme [22, 23]. Z wiekiem rośnie ryzyko chorób demencyjnych, w tym choroby Alzheimera [24]. Szczególnym czynnikiem ryzyka sprzyjającym rozwojowi tych zaburzeń jest wspominana IR.
Zaburzone szlaki sygnałowe insuliny w neuronach mają ścisły związek z nadprodukcją amyloidu w ośrodkowym układzie nerwowym [25]. Metformina jest farmakologicznym filarem w terapii IR. Zwracając szczególną uwagę na jej mechanizm działania, wydaje się odwracać prawie wszystkie zjawiska patogenetyczne związane z IR.

Stan przedcukrzycowy
Jedną z głównych przyczyn stanu przedcukrzycowego jest narastająca IR oraz jej konsekwencje. Od kilku lat, w dobie epidemii cukrzycy, PTD rekomenduje stosowanie metforminy jako sposób profilaktyki w stanie przedcukrzycowym w grupach szczególnie narażonych na rozwój cukrzycy typu 2 [11]. W badaniu Diabetes Prevention Programme (DPP), które dotyczyło ponad 3000 osób zdrowych lub ze stanem przedcukrzycowym, metformina w dawce 2 x 850 mg zredukowała ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2. Dodatkowo grupa stosująca metforminę rzadziej prezentowała przyrost masy ciała w porównaniu do grup bez metforminy, a efekt ten utrzymywał się pomimo upływu czasu. Korzystne działanie metforminy utrzymywało się przez 10 lat obserwacji. Największa skuteczność metforminy była odnotowana u osób bardzo otyłych [23, 26]. 

Cukrzyca typu 2
Metformina, obok diety i aktywności fizycznej, jest jednym z najważniejszych leków wykorzystywanych w terapii cukrzycy typu 2. Zalecane jest, przy braku przeciwwskazań, stosowanie metforminy od momentu rozpoznania cukrzycy i kontynuacja na wszystkich etapach jej leczenia do skojarzenia z insuliną włącznie. Aktualnie na rynku dostępnych jest wiele preparatów złożonych, które zawierają metforminę i inny doustny lek przeciwhiperglikemiczny [11].
Schemat leczenia z zastosowaniem metforminy wydaje się kluczem do optymalnego wyrównania glikemii i zmniejszenia ryzyka przewlekłych powikłań.

Cukrzyca typu 1
Nadwaga i otyłość, będące dość powszechnym zjawiskiem również u osób z cukrzycą typu 1, ściśle wiążą się ze współistnieniem IR z procesem autoimmunologicznym [27]. Przede wszystkim jest to kwestia stylu życia, jednak ma to także związek z terapią insuliną egzogenną, która jako hormon anaboliczny może prowadzić do przyrostu masy ciała. Z punktu widzenia praktyki klinicznej unikanie rozwoju przewlekłych powikłań choroby stało się największym wyzwaniem terapii, a niestety otyłość i IR znacząco zwiększa ryzyko ich wystąpienia i zaawansowania [28]. Wykazano, że zastosowanie metforminy u osób z cukrzycą typu 1 i współistniejącą IR pozwala na redukcję dobowej dawki insuliny, poprawia kontrolę metaboliczną, w tym masę ciała i profil lipidowy, zmniejsza efekt o brzasku [29, 30]. W opublikowanym badaniu Reducing with Metformin Vascular Adverse Lesions (REMOVAL), przeprowadzonym w grupie ponad 400 osób z cukrzycą typu 1, wykazano korzystny wpływ stosowania metforminy w odniesieniu do ryzyka sercowo-naczyniowego [31].
U osób z cukrzycą typu 1 stosujących metforminę niezwykle istotna jest odpowiednia edukacja i szczególne zwrócenie uwagi na sytuacje wymagające czasowego odstawienia metforminy, jak w przypadku dekompensacji metabolicznej z nasiloną ketogenezą.

Powikłania sercowo-naczyniowe i uszkodzenie śródbłonka

Cukrzyca, otyłość i insulinoorność są uznanymi, niezależnymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych oraz stanowią główną przyczynę zgonów na świecie [32]. Kardioprotekcyjne działanie metforminy jest niezależne od efektu przeciwhiperglikemicznego. Najprawdopodobniej metformina ma wpływ na hamowanie procesu zapalnego, zwiększenie aktywności fibrynolitycznej osocza przez zmniejszenie stężenia inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1), przeciwdziałanie nadmiernej aktywacji płytek krwi oraz zmniejszenie uszkodzenia śródbłonka spowodowanego stresem oksydacyjnym [33].
Korzystny wpływ metforminy na naczynia zaobserwowano w dużym, prospektywnym badaniu United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), z udziałem osób z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Wykazano, że zastosowanie metforminy zmniejszało ryzyko choroby niedokrwiennej serca w porównaniu z leczeniem insuliną i pochodną sulfonylomocznika [34, 35]. Znaczna większość osób w badaniu UKPDS stosowała wysokie dawki leku, uzyskując jeszcze lepsze efekty. Metformina chroni również małe naczynia, działa nefroprotekcyjne oraz sprzyja redukcji albuminurii w cukrzycy typu 2 [36, 37]. Najnowsze badanie Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (SAVOR TIMI 53) z udziałem ponad 12 tys. pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym wykazało, że użycie metforminy wiąże się z mniejszym ogólnym ryzykiem zgonu. Jednakże nie wpływa ona na zmniejszenie ryzyka złożonego punktu końcowego (zgon z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca czy udar niedokrwienny). Związek ten był szczególnie zaznaczony u pacjentów bez początkowej niewydolności serca lub średniej i zawansowanej choroby nerek [38]. Wpływ metforminy wykazano także w grupie osób z cukrzycą typu 1, głównie poprzez korzystne działanie na kompleks intima-media, który jest wskaźnikiem uszkodzenia śródbłonka i ekwiwalentem wczesnej miażdżycy [31]. 

Wirusowe zapalenie wątroby typu C

Wirus C zapalenia wątroby (hepatitis C virus – HCV) przyczynia się do rozwoju IR oraz cukrzycy. Okazuje się, że HCV bezpośrednio indukuje IR, zaburzając przekazywanie sygnału od błonowego receptora dla insuliny do jądra komórkowego w hepatocytach. Nasilona wątrobowa IR ma z kolei związek z rozwojem cukrzycy typu 2.
Zależność jest dwukierunkowa, ponieważ IR i cukrzyca typu 2 predysponują do infekcji HCV oraz pogarszają jej przebieg, poprzez zwiększone ryzyko marskości i raka wątrobowokomórkowego oraz gorszą reakcję na leczenie przeciwwirusowe. Z jednej strony sam wirus, z drugiej leczenie infekcji HCV interferonem uszkadza komórki beta. Wirus, wywołując stan zapalny, uruchamia kaskadę autoimmunologiczną prowadzącą do rozwoju cukrzycy klasy 3 lub typu 1 u osób predysponowanych. Zmiana stylu życia oraz leczenie metforminą jest wysoce wskazane, obok leczenia przeciwwirusowego, gdyż wspomaga eradykację wirusa oraz zmniejsza ryzyko rozwoju marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego, jak i ryzyko związanego z nimi zgonu [25, 39]. 

Zespół policystycznych jajników

Zespół policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome – PCOS) jest chorobą endokrynologiczną o złożonej etiopatogenezie. Szczególne miejsce w rozwoju schorzenia zajmuje IR. Już w 1980 r. Burghen i wsp. wykazali związek pomiędzy PCOS a hiperinsulinemią. Stało się jasne, że opisywany zespół oprócz zaburzeń płodności, charakteryzują również powikłania metaboliczne [40].
Zgodnie z tą teorią, lekiem, który korzystnie wpływa na przebieg i rokowanie pacjentek, jest metformina, niewątpliwie poprawiająca wrażliwość tkanek na działanie insuliny. Dlatego stosowanie jej w terapii PCOS wydaje się zasadne. Stwierdzono, że metformina zwiększa częstość owulacji i szansę na zajście w ciążę [41].

Choroby nowotworowe

Badania eksperymentaln...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy