Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

26 sierpnia 2022

NR 31 (Sierpień 2022)

LADA – nie LADA wyzwanie

0 80

LADA (Latent Autoimmune Diabetes of Adults) pojawia się w wieku dorosłym i nie zawsze wymaga podawania insuliny od razu, czym odróżnia się od typowej cukrzycy typu 1. Mimo że ze względu na dominujący proces autoagresji według klasyfikacji zaliczana jest do cukrzycy typu 1, autorzy konsensusu z 2019 roku proponują odmienne jej leczenie. Leczenie to powinno opierać się na analizie stężenia C-peptydu, dla którego zaproponowano trzy przedziały. Proponowany we wspomnianym konsensusie plan leczenia i opieki nad pacjentami z LADA wpisuje się także w odmienności fenotypowe, jakie prezentują pacjenci. W artykule omówiono i skomentowano proponowane postępowanie w LADA.

Cukrzyca typu pierwszego (T1DM, type 1 diabetes mellitus) kojarzona jest z chorobą, która pojawia się w młodym wieku i wymaga od początku podawania insuliny. Odzwierciedlają to jej historyczne już nazwy: cukrzyca młodocianych czy też cukrzyca insulinozależna. Obecnie tym typem cukrzycy określa się takie zaburzenia gospodarki węglowodanowej, w których etiopatogenezie główną rolę odgrywają procesy doprowadzające do wspomnianego bezwzględnego niedoboru insuliny, co w zasadzie równoznaczne jest z procesem autoagresji, chociaż nie zawsze możliwym do potwierdzenia [1–3]. Sam wiek pacjenta nie odgrywa głównej roli w postawieniu rozpoznania. 
W praktyce klinicznej problemy diagnostyczne sprawiają te przypadki, które nie wpisują się w charakterystyczny fenotyp przypisywany cukrzycy typu 1 (młoda, szczupła osoba z nagłym początkiem zaburzeń) lub typu 2 (osoba dojrzała, z nadwagą i powoli narastającą hiperglikemią) [4–7]. Samo przypisanie pacjentowi tego czy innego typu cukrzycy nie budziłoby może tylu emocji, gdyby nie wynikające z tego decyzje terapeutyczne. Rozpoznanie T1DM oznacza jak wspomniano konieczność rozpoczęcia terapii insuliną, która kontynuowana będzie do końca życia pacjenta. Typ 2 cukrzycy rzadko kiedy wymaga insulinoterapii w chwili rozpoznania, a jeśli wymaga, to z reguły terapia ta jest przejściowa i po opanowaniu hiperglikemii podejmowane są próby, z reguły skutecznej przez lata, terapii innymi preparatami. Ponadto nie bez znaczenia pozostaje konieczność omówienia z pacjentem planów leczenia, które w przypadku rozpoznania T1DM oznaczają szeroką edukację w zakresie decyzji terapeutycznych, które chory będzie musiał podejmować podczas funkcjonalnej, intensywnej insulinoterapii. Tego elementu nie ma, lub ma on bardzo ogólną formę w sytuacji, kiedy insulinoterapia podejmowana jest przejściowo. Dlatego postawienie jasnej diagnozy jest kluczowym momentem w życiu pacjenta i dużym wyzwaniem dla lekarza, który nie tylko musi chorego do niej przekonać, ale także zapewnić możliwie najwyższe bezpieczeństwo leczenia przy maksymalnej skuteczności. Tymczasem o ile rozumiemy różne tempo przebiegu T2DM (Type 2 Diabetes Mellitus, typ drugi cukrzycy) u dorosłych i wynikającą z tego różną moc hipoglikemizującą proponowanych terapii – od dominującej roli korekty czynników behawioralnych do sytuacji, gdy wyczerpują się możliwości produkcji insuliny przez komórki beta – o tyle rozpoznanie i nietypowy przebieg u dorosłych cukrzycy klasyfikowanej jako typ 1 [8],
zrodziło pytania o możliwości jej leczenia w sposób inny niż insulinoterapia. Mimo podtrzymania w klasyfikacji zakotwiczenia LADA (Latent Autoimmune Diabetes of Adults, autoimmunologiczna cukrzyca dorosłych o późnym początku) w typie 1 cukrzycy [9] ze względu na jej charakter autoimmunologiczny (na etiopatogenezie oparta jest klasyfikacja od 1997 roku), problemom w jej diagnostyce i leczeniu poświęcane są odrębne dokumenty. W opublikowanym w 2021 roku konsensusie ADA (American Diabetes Association, Amerykańskie towarzystwo diabetologiczne) i EASD (European Association for the Study of Diabetes, Europejskie Towarzystwo do Badań nad Cukrzycą) zatytułowanym „Postępowanie w cukrzycy typu 1 u dorosłych” (The management of type 1 diabetes in adults) [10] autorzy podkreślają, że chociaż bezwzględny niedobór insuliny typowy jest dla T1DM, to szczególnie w grupie osób, u których diagnozę postawiono w wieku dorosłym, spotyka się pacjentów, którzy przez wiele lat podawania insuliny mogą nie wymagać. To, czy LADA jest podtypem T1DM, jej łagodną formą, czy też obejmuje po prostu skrajne przypadki pacjentów z T1DM lub T2DM, którzy nie wpisują się w pełni w przypisywane cechy typowe dla tych typów cukrzycy, pozostaje nadal nierozstrzygnięte [11,12]. Istnieje jednak zgodność co do tego, że w praktyce warto podkreślać, jaki „podtyp” cukrzycy, której podłożem jest proces auto-
immunologiczny, podejrzewamy, ponieważ pomaga nam to w ocenie rokowania przebiegu choroby, przekonaniu pacjenta do podjętej decyzji terapeutycznej, co ma istotny wpływ na jego adherence i compliance oraz finalnie na uzyskiwane przez niego wyniki [13–15]. Czy jeśli zatem potraktujemy LADA jako cukrzycę typu 1, powinniśmy konsekwentnie zaproponować pacjentowi insulinoterapię? 
Takiego prostego i jednoznacznego punktu widzenia nie podzielają autorzy dokumentu [12], który na kilka miesięcy poprzedził ukazanie się wspomnianego konsensusu ADA/EASD [10] i który omawia wyłącznie postępowanie w LADA. Podkreślając przede wszystkim powolny proces destrukcji komórek beta, który cechuje LADA, podnoszą oni szczególnie rolę stężenia C-peptydu w podejmowaniu decyzji terapeutycznych. Dokument zawiera także sugerowaną ścieżkę diagnostyczną dla rozpoznania LADA, w której podkreśla się rolę czynników klinicznych jako tych, które determinują decyzję o oznaczeniu przeciwciał typowych dla cukrzycy. To podkreślenie roli cech klinicznych ma niezwykle praktyczne znaczenie, kiedy zalecenia mają być powszechne, ponieważ nie ma takiej samej swobodnej dostępności do laboratoriów oznaczających stosowne przeciwciała. Ośrodki kliniczne o wyższym stopniu referencyjności mają większe możliwości i częściej posiłkują się rozszerzoną diagnostyką, nie licząc się z kosztami, podczas gdy małe ośrodki muszą starannie „wybierać pacjentów” do takich badań. Jako istotne czynniki kliniczne, które powinny wpływać na rozszerzenie decyzji diagnostycznej, autorzy wspomnianego dokumentu wymieniają: 

POLECAMY

  • występowanie T1DM lub innej choroby autoimmunologicznej u członka rodziny, 
  • BMI < 27 kg/m2 (Body Mass Index, indeks masy ciała),
  • wiek < 60 lat w chwili rozpoznania, 
  • słaba kontrola metaboliczna cukrzycy.

Obecność co najmniej jednego z powyższych powinna skłaniać do rozszerzenia diagnostyki o oznaczenie GADA (Glutamic Acid Decarboxylase Autoantibody, autoprzeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego). Jeśli nie potwierdzi się obecności tych przeciwciał, jednak kumulacja wspomnianych czynników klinicznych silnie przemawia za tłem autoimmunologicznym cukrzycy, wskazane jest uzupełnienie diagnostyki o kolejne badania wykrywające przeciwciała: ICA (Islet Cell Antibody, przeciwciała przeciwwyspowe) lub częściej: IA-2 A (Islet Tyrosine Phosphatase 2 Autoantibody, przeciwciała przeciw fosfatazie tyrozyny), ZnT8 A (Zinc Transporter 8 Autoantibody, przeciwciała przeciwko białku transportującemu cynk) [16–18]. Pozytywny wynik w kierunku któregokolwiek z przeciwciał potwierdza tło autoimmunologiczne choroby i pozwala rozpoznać LADA, jeśli obecne są dwie inne cechy charakterystyczne dla tego typu cukrzycy, tj. wiek > 30 lat i brak konieczności suplementacji insuliny przez pierwszych 6 miesięcy od rozpoznania [18]. 
Istotnym krokiem w postępowaniu z pacjentami z cukrzycą o tle autoimmunologicznym jest oznaczenie C-peptydu. Badanie można wykonać, o ile nie było istotnej hiperglikemii w ciągu ostatnich 2 tygodni (stężenie glukozy > 180 mg/dL; 10 mmol/L), krew należy pobrać w ciągu 5 godzin po posiłku i jednoczasowo oznaczyć stężenie glukozy [10]. W konsensusie ADA/EASD [10] dedykowanym postępowaniu z dorosłymi pacjentami z T1DM rola wyniku, jaki uzyskujemy, jest postrzegana nieco inaczej niż w konsensusie, który obejmuje proponowane działania w LADA [12].
W tym pierwszym dokumencie opisane wartości służą przede wszystkim diagnostyce. Podkreśla się w nim, że badanie peptydu C jest wskazane tylko u osób leczonych insuliną, a losowe oznaczenie w podanym przedziale czasowym może zastąpić formalny test stymulacji. Jeśli wynik wynosi < 0,6 nmol/L
(600 pmol/L), a jednoczesne stężenie glukozy było < 72 mg/dl (4 mmol/L) lub podejrzewamy, że pacjent mógł być na czczo, oznaczenia należy powtórzyć. Wyniki wykazujące bardzo niskie stężenie peptydu C, tj. < 0,08 nmol/L (80 pmol/L) nie muszą być powtarzane, ponieważ potwierdzają typ 1 cukrzycy niezależnie od okoliczności wykonania badania. W konsensusie dla LADA [12] wartość wyjściowa C-peptydu nie wpływa na rozpoznanie (jego wykonanie rekomenduje się jedynie osobom z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciw-cukrzycowych), chociaż może budzić jego niepewność w przypadkach skrajnych, ale ma kluczowe znaczenie w tym, co klinicznie najważniejsze, tj. w podjęciu decyzji terapeutycznej. Zaproponowano 3 przedziały wartości, dla których dedykowane są różne sposoby rozpoczynania leczenia. 
Pacjenci ze stężeniem C-peptydu > 0,7 nmol/L (700 pmol/L) powinni mieć powtarzane jego oznaczenia co 6 miesięcy lub w każdej sytuacji niewyjaśnionego pogorszenia wyrównania glikemii, jednak nie wymagają włączenia insuliny. Dla tych chorych proponuje się stosowanie aktualnych, chociaż nieznacznie zmodyfikowanych zaleceń ADA/EASD jak dla T2DM – nie wolno jednak stosować pochodnych sulfonylomocznika. Decyzja terapeutyczna powinna uwzględniać także ocenę ryzyka sercowo-naczyniowego ze wszystkimi wynikającymi z niej konsekwencjami, tj. dołączeniem leków hipoglikemizujących o potwierdzonej skuteczności w obniżaniu tego ryzyka (jak dla T2DM). Częściowo takie podejście wynika ze świadomości, że w tej grupie pacjentów mogą być osoby z fałszywie pozytywnym wynikiem autoprzeciwciał [19,20].
Na drugim biegunie znajdują się pacjenci ze stężeniem C-peptydu < 0,3 nmol/L (300 pmol/L). Chorzy z tej grupy wymagają włączenia insuliny od razu, chociaż w różnym modelu – czasami wystarczające jest stosowanie insuliny tylko bazalnej, czasami tylko doposiłkowej. Niektórzy z nich będą wymagali jednak podawania insuliny w typowym modelu basal-bolus od początku diagnozy. Takich pacjentów, według autorów, w zasadzie należy przekwalifikować do grupy chorych na klasyczną T1DM. 
Osoby, u których C-peptyd mieści się w przedziale 0,3–0,7 nmol/L (300–700 pmol/L), podlegają zmodyfikowanemu algorytmowi ADA/EASD dla T2DM. Leczenie tej grupy pacjentów stanowi największe wyzwanie, ponieważ wymaga wyważonych decyzji, częstej kontroli i dobrej współpracy z chorym. Może to jednak dawać dużą satysfakcję i pacjentowi, i lekarzowi, ponieważ pozwala czasami na wiele lat odłożyć insulinoterapię, a więc i wszelkie związane z nią niepokoje. Wśród pacjentów z LADA 50% wymaga insuliny w ciągu 6 lat, ale część chorych nie wymaga insulinoterapii nawet po 10 latach od postawienia diagnozy [18, 19]. Terapia w omawianej grupie z „pośrednim stężeniem C-peptydu” początkowo powinna opierać się na metforminie, której rolę ekstrapolowano z badań w T2DM [21, 22], ponieważ jej cechy często reprezentowane są u pacjentów z LADA. Mając więc na uwadze fenotyp takich pacjentów, oczekiwane efekty to kontrola masy ciała i uwrażliwianie na insulinę (endo- czy też egzogenną), poprawa lipidogramu czy ograniczenie ryzyka miażdżycy [23]. Kontrola C-peptydu powinna, podobnie jak w grupie pierwszej, odbywać się co 6 miesięcy. Z zaleceń ADA/EASD dedykowanych pacjentom z T2DM dla tej grupy pacjentów z LADA zapożyczono także wskazania odnoszące się do oceny ryzyka sercowo-naczyniowego. Jeśli występuje przewlekła choroba nerek lub potwierdzona choroba serca na tle miażdżycowym, należy zaproponować pacjentom terapię dodatkową niezależnie od wartości HbA1c. Dla pacjentów z potwierdzoną przewlekłą chorobą nerek lub niewydolnością serca proponuje się dodatkowo flozyny, jeśli spełnione jest kryterium wystarczającej filtracji, a BMI > 27 kg/m2. Trudno obecnie odnieść się do tego zalecenia wobec wycofania kilka miesięcy temu dapagliflozyny z terapii cukrzycy typu 1, bowiem kiedy dokument dla LADA powstawał, lek ten był zarejestrowany w leczeniu wspomagającym T1DM. Chociaż zapis odnoszący się do BMI czy zachowania szczególnej ostrożności w kontekście kwasicy ketonowej sugeruje, że autorzy konsensusu ekstrapolowali go ze wskazań dla T1DM, to z drugiej strony dokument ten nie wskazuje konkretnej, jednej substancji z grupy SGLT2i (Sodium-Glucose coTransporter 2 inhibitors, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2), w czym przypomina zalecenia dla T2DM. 
W przypadku nietolerancji lub obecności przeciwwskazań do stosowania SGLT2i autorzy, jak ma to miejsce w algorytmie dla T2DM, zachęcają do włączania GLP-1RA (Glucagon Like Peptide-1 Receptor Agonists, agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego typu 1), dla których udokumentowano benefity sercowo-naczyniowe.
W grupie pacjentów z C-peptydem w przedziale 0,3–0,7 nmol/L leczonych metforminą, którzy są obciążeni chorobą miażdżycową, zaleca się dodanie flozyn lub GLP-1RA. Jeśli w tej grupie HbA1c > 9% (75 mmol/mol) (glycated hemoglobin, hemoglobina glikowana), to poza wspomnianymi lekami (metformina i GLP-1RA lub flozyna) konieczne jest dodanie od razu insuliny bazowej. Gdy brak jest osiągnięcia celu terapeutycznego dla HbA1c w efekcie powyższych działań, obowiązuje włączenie insuliny w modelu basal-bolus. 
W przypadku braku potwierdzonej choroby sercowo-naczyniowej czy przewlekłej choroby nerek w leczeniu chorych z „pośrednim stężeniem C-peptydu” proponowane są: DPP-4i (DiPetidyl Peptidase 4 inhibitors, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4), GLP-1RA, SGLT2i czy TZD (Thiazolidinediones, tiazolidynodiony) oraz kombinacje tych terapii, gdy HbA1c nie osiąga celu terapeutycznego, z rozważeniem na każdym kroku dołączenia insuliny bazowej. Na schemacie omawianego dokumentu w tej części nie ma metforminy. Wydaje się to nieuzasadnione i być może zostało przeoczone (schemat znajduje się na drugiej stronie manuskryptu). W przypadku braku skuteczności terapii łączonych należy przejść na terapię klasyczną dla T1DM, tj. podawanie insuliny w modelu basal-bolus. 
Na żadnym etapie terapii LADA nie dopuszcza się jednak stosowania pochodnych sulfonylomocznika, a w grupie pacjentów z potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową lub przewlekłą chorobą nerek nie ma w schemacie TZD i DPP-4i. Generalnie więc proponowana strategia działania dla grupy pacjentów z LADA i „pośrednim stężeniem” C-peptydu jest taka, jak dla chorych z T2DM – z najważniejszym zastrzeżeniem, aby nie korzystać na żadnym z etapów leczenia pochodnych sulfonylomocznika oraz z naciskiem na potencjalną rolę nowych leków, tj. SGLT2i czy GLP-1RA, szczególnie w sytuacji wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego.
Zaproponowanie powyższego postępowania jest niezwykle odważnym i nowatorskim krokiem, ponieważ mimo utrzymania LADA w klasyfikacji cukrzycy typu 1 autorzy proponują daleko idącą indywidualizację leczenia, która pozwoli niektórym pacjentom pozostawać na leczeniu innym niż insulina być może przez wiele lat. Czy taka postawa jest uzasadniona? Oczywiście najbardziej klarowna sytuacja to ta, kiedy możemy opierać zalecenia na EBM (Evidence Based Medicine, medycyna oparta na faktach). Niestety dla LADA nie ma dużych, kontrolowanych badań w kontekście stosowania różnych modelów terapii i oceny ich skuteczności. Dlatego autorzy konsensusu opierają swoje podsumowanie na danych z badań dedykowanych T1DM i T2DM, podkreślając, że LADA stanowi fenotypowo połączenie tych schorzeń w różnych proporcjach, co zmusza do niezwykle silnej indywidualizacji działań. Oczywiście, skoro w przebiegu choroby dochodzi do niszczenia komórek beta, najprostszym założeniem byłoby ujednolicenie zaleceń dla LADA z tymi dla T1DM. Nie można jednak ignorować faktu różnego tempa procesu destrukcji części wewnątrzwydzielniczej trzustki między tymi schorzeniami. Niezwykle silnie zaznacza się wówczas rola QoL (Quality of Life, jakość życia) pacjentów, którym trudno jest pogodzić się z koniecznością insulinoterapii. Z definicji są to bowiem osoby dorosłe, którym dużo trudniej przychodzi edukacja konieczna dla osób leczonych funkcjonalną, intensywną insulinoterapią [13, 24]. Leczenie cukrzycy to zapobieganie występowaniu powikłań ostrych i przewlekłych. W zaproponowanym schemacie postępowania dla LADA przed zagrożeniem wystąpienia powikłań ostrych chroni pacjentów ocena stężenia C-peptydu i oczywiście propozycja częstszej samokontroli, także np. ciał ketonowych w moczu. Pozostaje więc kwestia ochrony pacjentów przed powikłaniami przewlekłymi hiperglikemii, bowiem powikłania związane z innymi zaburzeniami (hiperlipidemia, nadciśnienie tętnicze) pozostają w terapii standardowej jak dla całej populacji, co obejmuje także terapię behawioralną [10, 25, 26]. Na straży powikłań związanych z glikemią stoi zarówno wartość HbA1c [27–29], jak i TIR (Time In Range, czas spędzony w celu terapeutycznym) [30, 31], a dbałość o prawidłowe glikemie oznacza unikanie hiper-, ale oczywiście także hipoglikemii [32, 33]. Ma to ponownie znaczenie nie tylko w generowaniu powikłań, ale także w jakości życia chorych. Także duże wahania glikemii, wyrażone poprzez wartość odsetkową GV (Glycaemic Variability, zmienność glikemii), przekładają się na ryzyko powikłań [34]. W tym kontekście wydaje się, że przy utrzymaniu HbA1c w zakresie terapeutycznym unikanie hipoglikemii, jak i minimalizacja amplitudy stężeń glukozy jest łatwiejsza do osiągnięcia, gdy stosujemy leki, których działanie jest od insuliny niezależne (flozyny, TZD, DPP4i), a jeśli zależne, to jedynie w odpowiedzi na wartość glikemii (GLP-1RA). Obszerne zestawienie badań poświęconych temu tematowi znajduje się w pracy Zhou i wsp. [34] Należy podkreślić, że żadna z wymienionych grup leków nie wpływa według obecnej wiedzy negatywnie na komórki beta. Biorąc więc pod uwagę wahania glikemii oraz inne działania uboczne insuliny (hipoglikemie; powikłania miejscowe iniekcji, które przekładać się mogą na dostępność aktywnej insul...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy