Jak zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z cukrzycą?

Na podstawie publikowanych badań wykazano, że cukrzyca powoduje dwukrotny wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego (choroby wieńcowej, udaru niedokrwiennego mózgu oraz zgonów z przyczyn naczyniowych) [1]. Ryzyko zdarzeń naczyniowych w cukrzycy jest większe w grupie chorych o wczesnym początku choroby oraz u kobiet. Zależy ono od czasu trwania cukrzycy oraz powikłań mikronaczyniowych (nefropatia, białkomocz). Podwyższone ryzyko choroby sercowo-naczyniowej i zgonów sercowo-naczyniowych występuje zarówno w cukrzycy typu 1, jak i typu 2 [2, 3]. W związku z powyższym, intensywna redukcja czynników ryzyka sercowo-naczyniowego wymaga szczególnej uwagi u pacjentów z cukrzycą. 
W sierpniu 2019 roku Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (European Society of Cardiology – ESC) i Europejskie Towarzystwo Badań nad Cukrzycą (European Association for the Study of Diabetes – EASD) opublikowały aktualizację wytycznych dotyczących cukrzycy, stanu przedcukrzycowego i chorób układu sercowo-naczyniowego [4]. Poniżej przedstawiono rekomendacje ekspertów ESC dotyczące zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą. 

Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego

Według aktualnych wytycznych ESC [4] zaleca się, aby traktować chorych na cukrzycę z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego lub powikłaniami narządowymi jako osoby należące do grupy bardzo dużego ryzyka, a innych pacjentów z cukrzycą o czasie trwania ≥ 10 lat jako osoby z grupy dużego ryzyka (tabela 1). 

Prewencja zdarzeń sercowo-naczyniowych

Modyfikacja stylu życia
Modyfikacja stylu życia powinna stanowić pierwszą zalecaną strategię prewencji i leczenia cukrzycy. Warto podkreślić, że nawet niewielka redukcja masy ciała opóźnia progresję stanu przedcukrzycowego do cukrzycy typu 2 [5]. 
Niższa podaż kalorii wiąże się z obniżeniem hemoglobiny glikowanej oraz poprawą jakości życia. Wykazano, że redukcja masy ciała o 5 kg wiązała się z istotnym obniżeniem wartości hemoglobiny glikowanej i parametrów lipidogramu [6].
Udowodniono, że dieta śródziemnomorska, bogata w nienasycone kwasy tłuszczowe (między innymi oliwa z oliwek oraz orzechy) zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. W dalszym ciągu nie zaleca się suplementacji witamin i minerałów. Ponadto umiarkowane spożycie alkoholu nie powinno być zalecane jako prewencja zdarzeń sercowo-naczyniowych. 
Co ciekawe, zwiększone spożycie kawy lub herbaty prowadziło do redukcji ryzyka cukrzycy. 
Umiarkowana do dużej aktywność fizyczna (≥ 150 minut na tydzień) jest zalecana w celu profilaktyki i kontroli cukrzycy.
Zaleca się zaprzestanie palenia tytoniu z uwagi na jego związek z rozwojem cukrzycy, choroby sercowo-naczyniowej oraz przedwczesnym zgonem. 

Kontrola glikemii
Na podstawie opublikowanych danych wykazano, że obniżenie wartości hemoglobiny glikowanej (HbA1c) o 1% jest związane z 15-procentową redukcją względnego ryzyka zawału serca niezakończonego zgonem [7]. W związku z powyższym, zaleca się jako docelowy poziom HbA1c < 7,0% (lub < 53 mmol/mol) w celu zmniejszenia powikłań mikronaczyniowych u chorych z cukrzycą typu 2. Należy zindywidualizować docelowe stężenie HbA1c, uwzględniając bardziej rygorystyczne cele terapeutyczne (HbA1c 6,0–6,5% lub 42–48 mmol/mol) u młodszych pacjentów z krótszym czasem trwania cukrzycy i bez udokumentowanej choroby sercowo-naczyniowej. Natomiast mniej rygorystyczne cele terapeutyczne w zakresie HbA1c (< 8% lub < 64 mmol/mol) można wdrożyć u starszych pacjentów z dłuższym czasem trwania cukrzycy, licznymi chorobami towarzyszącymi lub zaawansowaną chorobą sercowo-naczyniową.
Warto podkreślić, że unikanie hipoglikemii ma istotne znaczenie u chorych z zaawansowaną cukrzycą lub chorobą sercowo-naczyniową (oraz niewydolnością serca) w celu redukcji ryzyka arytmii lub niedokrwienia mięśnia sercowego. 
Nowością w wytycznych jest zastosowanie nowych technologii do ciągłej kontroli glikemii. Systematyczna samokontrola glikemii poprawia kontrolę glikemii u chorych z cukrzycą typu 2 leczonych lekami doustnymi. 

Kontrola ciśnienia tętniczego
U chorych z cukrzycą i wartościami ciśnienia tętniczego > 140/90 mm Hg w pomiarze gabinetowym zaleca się wdrożenie leczenia farmakologicznego nadciśnienia tętniczego. Podkreśla się zasadność indywidualizacji leczenia farmakologicznego nadciśnienia tętniczego. Docelowe wartości skurczowego ciśnienia tętniczego powinny wynosić 130 mm Hg lub w przypadku dobrej tolerancji leczenia < 130 mm Hg, jednak nie < 120 mm Hg. 
U chorych z cukrzycą w wieku > 65 lat skurczowe ciśnienie tętnicze powinno być utrzymywane w zakresie 130–139 mm Hg. Utrzymywanie wartości skurczowego ciśnienia tętniczego < 130 mm Hg można rozważyć u pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń mózgowo-naczyniowych (np. wywiadem udaru mózgu). Docelowe wartości rozkurczowego ciśnienia tętniczego powinny wynosić < 80 mm Hg, lecz nie poniżej 70 mm Hg. 
Optymalnie kontrolowane ciśnienie tętnicze wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia powikłań mikro- i makronaczyniowych. 
Modyfikacja stylu życia jest zalecana w grupie chorych z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym. Obejmuje ona zmniejszenie spożycia sodu (< 100 mmol na dzień), dietę bogatą w owoce, warzywa, niskotłuszczowe produkty, dietę śródziemnomorską, redukcję masy ciała w przypadku nadwagi i otyłości oraz aktywność fizyczną. 
Eksperci ESC zalecają stosowanie leków hamujących aktywność układu renina–angiotensyna–aldosteron (RAA) w leczeniu nadciśnienia tętniczego u chorych z cukrzycą (szczególnie tych z mikroalbuminurią, albuminurią, białkomoczem lub przerostem lewej komory serca). W leczeniu farmakologicznym nadciśnienia tętniczego często należy wdrożyć leczenie skojarzone z zastosowaniem leku hamującego aktywność układu RAA w połączeniu z antagonistą kanałów wapniowych lub z lekiem diuretycznym. Włączenie dwóch leków hipotensyjnych uznaje się leczenie pierwszego wyboru w przypadku chorych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą. W przypadku stanu przedcukrzycowego, ryzyko rozwoju cukrzycy jest niższe w przypadku stosowania leków hamującyh aktywność układu RAA niż podczas wdrożenia leczenia β-adrenolitykiem lub lekami diuretycznymi. Ponadto należy zachęcać pacjentów stosujących skojarzone leczenie hipotensyjne do samodzielnego monitorowania ciśnienia tętniczego. 

Dyslipidemia
Najczęściej występującymi zaburzeniami lipidowymi w cukrzycy są: zwiększone stężenie trójglicerydów oraz zmniejszone stężenie cholesterolu frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (high-density lipoproteins – HDL). 
Dyslipidemia aterogenna jest jednym z głównych czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej u chorych z cukrzycą typu 2 oraz u chorych z otyłością brzuszną i insulinoopornością lub nieprawidłową tolerancją glukozy.
Cholesterol frakcji lipoprotein o malej gęstości (low-density lipoproteins – LDL) jest pierwszym celem terapeutycznym w leczeniu hipolipemizującym chorych na cukrzycę.
Publikowane dane potwierdzają skuteczność statyn w profilaktyce zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz redukcji zgonów sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę, niezależnie od płci chorych. Wykazano, że zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji LDL o 1,0 mmol/l (40 mg/dl) związane ze stosowaniem statyn u chorych na cukrzycę wiązało się z 9-procentową redukcją śmiertelności z wszystkich przyczyn oraz 21-procentową redukcją niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych [8]. Podobne korzyści obserwowano zarówno u chorych z cukrzycą typu 1, jak i typu 2. W związku z powyższym, statyny stanowią leczenie farmakologiczne pierwszego wyboru w celu obniżenia stężenia cholesterolu frakcji LDL oraz zmniejszenia ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Warto dodać, że statyny należą do dobrze tolerowanych leków. Działania niepożądane, z wyjątkiem objawów mięśniowych występują rzadko. Większość przypadków miopatii lub rabdomiolizy wynika z interakcji lekowych związanych z wyższą niż standardowa dawka statyny lub połączenia statyny z gemfibrozilem. Istnieją dowody, że większość chorych (70–90%) z wywiadem nietolerancji statyn będzie mogła ponownie je stosować [9, 10]. Można ponownie włączyć do leczenia uprzednio stosowaną statynę w przypadku braku zwiększonego stężenia kinazy kreatynowej. Dowody z publikowanych badań przemawiają za stosowaniem u powyższych chorych niskiej dawki rosuwastatyny lub prawastatyny w związku z ich mniejszą liczbą działań niepożądanych. 
Połączenie statyny z ezetimibem można zastosować u chorych z cukrzycą po przebytym ostrym zespole wieńcowym, szczególnie wtedy, kiedy leczenie samą statyną nie zapewnia redukcji stężenia cholesterolu frakcji LDL < 1,4 mmol/l (< 55 mg/dl). 
W grupie chorych bardzo wysokiego ryzyka choroby sercowo-naczyniowej z przewlekle zwiększonym stężeniem cholesterolu LDL pomimo maksymalnej tolerowanej dawki statyny w skojarzeniu z ezetymibem lub u chorych z nietolerancją statyn, zaleca się włączenie do leczenia inhibitorów PCSK9. Powyższe leczenie wiązało się z redukcją zgonów sercowo-naczyniowych, zawałów serca, udarów mózgu oraz hospitalizacji z powodu niestabilnej choroby wieńcowej [11, 12]. 
Modyfikacja stylu życia jest postępowaniem z wyboru w przypadku leczenia aterogennej dyslipidemii. 
Podsumowanie zaleceń dotyczących leczenia zaburzeń lipidowych u chorych z cukrzycą przedstawiono w tabeli 2. 

Leczenie przeciwpłytkowe 
Hiperglikemia, stan zapalny oraz nasilona oksydacja mogą powodować aktywację płytek krwi i upośledzoną odpowiedź na leki przeciwpłytkowe u chorych z cukrzycą. Zalecenia dotyczące leczenia chorych z objawową chorobą sercowo-naczyniową i cukrzycą nie różnią się od rekomendacji dla chorych bez cukrzycy. U pacjentów z cukrzycą i umiarkowanym ryzykiem sercowo-naczyniowym (chorzy na cukrzycę typu 1 < 35. r.ż.; chorzy na cukrzycę typu 2 < 50. r r.ż.z cukrzycą o czasie trwania poniżej 10 lat bez dodatkowych czynników ryzyka) nie zaleca się stosowania aspiryny w profilaktyce pierwotnej. U chorych na cukrzycę z wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem należy rozważyć stosowanie aspiryny w profilaktyce pierwotnej w przypadku braku przeciwwskazań. Zaleca się stosowanie aspiryny u chorych na cukrzycę w profilaktyce wtórnej z powodu jej udokumentowanych ewidentnych korzyści. 

Postępowanie wieloczynnikowe
U chorych z cukrzycą należy rozważyć leczenie z zastosowaniem podejścia wieloczynnikowego, uwzględniającego optymalne leczenie nadciśnienia tętniczego, kontrolę glikemii w oparciu o pomiary HbA1c, leczenie zaburzeń lipidowych, hamowanie płytek krwi, zachęcanie do zaprzestania palenia tytoniu, umiarkowaną do intensywnej aktywność fizyczną, redukcję nadmiernej masy ciała oraz promowanie diety bogatej w nienasycone kwasy tłuszczowe. 

Podsumowanie

Odnosząc się zatem do całości przytoczonych powyżej danych, autorzy wytycznych ESC z 2019 r. podkreślają znaczenie modyfikacji stylu życia jako podstawowej strategii redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego, zapobiegania powikłaniom i leczenia cukrzycy. Proponują także systematyczną kontrolę glikemii, leczenie nadciśnienia tętniczego z utrzymywaniem jego wartości < 130 mm Hg (w przypadku skurczowego ciśnienia tętniczego) oraz < 80 mm Hg (w przypadku rozkurczowego ciśnienia tętniczego), a także preferowanie leków hamujących aktywność układu RAA. Ponadto zalecają intensywne leczenie hipolipemizujące w celu obniżenia stężenia cholesterolu frakcji LDL do wartości < 1,4 mmol/l (< 55 mg/dl) lub redukcję o ≥ 50% wartości wyjściowej u chorych z cukrzycą i bardzo wysokim ryzykiem. W przypadku chorych na cukrzycę z wysokim ryzykiem docelowe wartości stężenia cholesterolu frakcji LDL powinny wynosić ≤ 50% wartości wyjściowej lub < 1,8 mmol/l (< 70 mg/dl). 

Piśmiennictwo

1. Sarwar N., Gao P., Seshasai S.R. i wsp. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010; 375: 2215-2222.
2. Rawshani A., Sattar N., Franzen S. i wsp. Excess mortality and cardiovascular disease in young adults with type 1 diabetes in relation to age at onset: a nationwide, register-based cohort study. Lancet 2018; 392: 477-486.
3. Tancredi M., Rosengren A., Svensson A.M. i wsp. Excess Mortality among Persons with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 1720-1732.
4. Cosentino F., Grant P.J., Aboyans V. i wsp. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2020; 41: 255-323.
5. MacLeod J., Franz M.J., Handu D. i wsp. Academy of Nutrition and Dietetics Nutrition Practice Guideline for Type 1 and Type 2 Diabetes in Adults: Nutrition Intervention Evidence Reviews and Recommendations. J Acad Nutr Diet 2017; 117: 1637-1658.
6. Hamdy O., Mottalib A., Morsi A. i wsp. Long-term effect of intensive lifestyle intervention on cardiovascular risk factors in patients with diabetes in real-world clinical practice: a 5-year longitudinal study. BMJ Open Diabetes Res Care 2017; 5: e000259.
7. Ray K.K., Seshasai S.R., Wijesuriya S. i wsp. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009; 373: 1765-1772.
8. Mihaylova B., Emberson J., Blackwell L. i wsp. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012; 380: 581-590.
9. Mampuya W.M., Frid D., Rocco M. i wsp. Treatment strategies in patients with statin intolerance: the Cleveland Clinic experience. Am Heart J 2013; 166: 597-603.
10. Zhang H., Plutzky J., Skentzos S. i wsp. Discontinuation of statins in routine care settings: a cohort study. Ann Intern Med 2013; 158: 526-534.
11. Sabatine M.S., Leiter L.A., Wiviott S.D. i wsp. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 941-950.
12. Schwartz G.G., Steg P.G., Szarek M. i wsp. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018; 379: 2097-2107.