Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

3 marca 2022

NR 29 (Luty 2022)

Jak ważna jest prewencja pierwotna i wtórna zdarzeń sercowo-naczyniowych w cukrzycy typu 2 w oparciu o zalecenia ADA, EASD, ESC przy stosowaniu agonistów receptora GLP-1?

0 679

Zalecenia kliniczne Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) z 2021 roku w znacznym stopniu zmieniły leczenie przeciwhiperglikemiczne pacjenta z cukrzycą typu 2. Dotychczasowe pytanie: „Co oprócz metforminy?” zostało zastąpione pytaniem: „Czy istnieje ryzyko sercowo-naczyniowe u chorego DM2?”. Pozytywne efekty kardiometaboliczne udokumentowane w licznych, najnowszych badaniach klinicznych, sprawiają, że agoniści receptora GLP-1 są kluczową grupą leków w terapii pacjentów z cukrzycą typu 2 z ryzykiem sercowo-naczyniowym. Według wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (American Diabetes Association – ADA) 2020 i tegorocznych zaleceń PTD u pacjenta z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym w złożonej terapii świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 2 lekiem z wyboru są m.in. agoniści receptora GLP-1.

PTD w algorytmach leczenia cukrzycy typu 2 (DM2 – diabetes mellitus type 2) zaleca rozważenie inicjacji farmakoterapii złożonej z zastosowaniem agonistów glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) lub inhibitorów sodozależnego kotransportera 2 glukozy (sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor – SGLT-2i) w pierwszej kolejności w skojarzeniu z metforminą, u chorego, u którego współistnieje choroba sercowo-naczyniowa na tle miażdżycowym, przewlekła choroba nerek, skurczowa niewydolność serca lub bardzo wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe. Również, gdy monoterapia metforminą w maksymalnych zalecanych lub tolerowanych dawkach staje się niewystarczająca do osiągnięcia docelowego stężenia HbA1c, należy dodać SGLT-2 lub agonistę receptora GLP-1. Wczesna terapia skojarzona metforminą i lekami o udowodnionym, korzystnym wpływie na ryzyko sercowo-naczyniowe, tj. niektórymi inhibitorami SGLT-2 (empagliflozyna, kanagliflozyna, dapagliflozyna) i/lub niektórymi agonistami receptora GLP-1 (liraglutyd, semaglutyd, dulaglutyd), powinna być rozważana w pierwszej kolejności u każdego chorego z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym lub współistniejącym schorzeniem sercowo-naczyniowym. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i skurczową niewydolnością serca przy wyborze leku należy preferować flozyny, a w przypadku przeciwwskazań do ich stosowania – agonistów receptora GLP-1. U pacjentów z rozpoznaną miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową należy rozważać obie grupy leków, a w przypadku licznych czynników ryzyka w pierwszej kolejności agonistę receptora GLP-1. Terapia wymienionymi wyżej lekami w połączeniu z metforminą zalecana jest również w przypadku współistnienia otyłości [1].
Wskazaniem do refundacji agonistów receptora GLP- objęci są pacjenci przed włączeniem insuliny, leczeni co najmniej dwoma doustnymi lekami hipoglikemizującymi od co najmniej 6 miesięcy, z HbA1c ≥ 8 %, z otyłością definiowaną jako BMI ≥ 35 kg/m2 oraz bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym rozumianym jako: 
1) potwierdzona choroba sercowo-naczyniowa, lub 2) uszkodzenie innych narządów objawiające się poprzez: białkomocz lub przerost lewej komory lub retinopatię, lub 3) obecność 2 lub więcej głównych czynników ryzyka spośród wymienionych poniżej: wiek ≥ 55 lat dla mężczyzn, 60 lat dla kobiet, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu.
Od 2016 roku wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC: European Society of Cardiology) dotyczące diagnostyki i leczenia ostrej i przewlekłej niewydolności serca po raz pierwszy zwracają uwagę, że wybór leków przeciwcukrzycowych stosowanych u pacjentów DM2 może korzystnie wpływać na przebieg niewydolności serca [2]. W roku 2019 opublikowane zostają kolejne zalecenia dotyczące przynależności pacjenta z cukrzycą z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego lub powikłaniami narządowymi do grupy bardzo dużego ryzyka, a pozostałych chorych z cukrzycą o czasie trwania ≥ 10 lat do grupy dużego ryzyka [3]. Zalecenia wskazują, że u chorych na cukrzycę już od chwili rozpoznania poza metforminą należy stosować leki o udowodnionym korzystnym wpływie na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego, do których zaliczamy leki z grupy inhibitorów SGLT-2 i agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1). 
Choroby układu sercowo-naczyniowego są główną przyczyną śmiertelności na całym świecie. Dlatego wciąż trwają badania nad poszukiwaniem metod ich leczenia celem poprawy rokowania u wszystkich chorych [4]. Pacjent z cukrzycą typu 2 jest pacjentem z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Dane wskazują, że u prawie 3/4 chorych na cukrzycę typu 2 stwierdza się nadciśnienie tętnicze, a u ponad 1/3 chorobę niedokrwienną serca. Cukrzyca jest niewątpliwie czynnikiem rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego, gdyż długotrwałe utrzymywanie się hiperglikemii przyczynia się do powstawania powikłań mikro- i makronaczyniowych. Najczęstsze są zdarzenia sercowo-naczyniowe, które występują dwukrotnie częściej niż w populacji osób zdrowych i odpowiadają za 80% zgonów wśród chorych na cukrzycę [5]. Również nawracające epizody hipoglikemii zwiększają to ryzyko. Występowanie ciężkich hipoglikemii zwiększa ryzyko zgonu ponad dwukrotnie w porównaniu z pacjentami, u których nie dochodzi do niedocukrzenia [6]. Zatem najistotniejsze w terapii pacjenta z cukrzycą typu 2 jest jak najszybsze wdrożenie skutecznego leczenia farmakologicznego, od momentu rozpoznania choroby, aby zapobiec przewlekłej hiperglikemii i rozwojowi powikłań mikro- i makronaczyniowych oraz zapobiec epizodom hipoglikemii, która jest aktywatorem autonomicznego układu współczulnego i może zwiększać ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawał serca, nagłe zatrzymanie krążenia), generować zaburzenia rytmu serca, w tym komorowe oraz działać prozapalnie [7, 8]. 
Kolejnym niezwykle istotnym problemem u pacjenta z cukrzycą typu 2 jest nadmierna masa ciała, która również sprzyja progresji choroby poprzez nasilenie insulinooporności, zaburzeń lipidowych oraz nadciśnienia tętniczego [9, 10]. Stąd redukcja masy ciała powinna być istotnym elementem złożonej terapii cukrzycy typu 2. Wiele leków przeciwhiperglikemicznych m.in. pochodne sulfonylomocznika czy insulina powodują wzrost masy ciała. W związku z powyższym leki przeciwcukrzycowe różnią się istotnie wpływem na profil ryzyka sercowo-naczyniowego. 

POLECAMY

GLP-1

Inkretyny pełnią ważną funkcję w regulacji homeostazy glukozy u osób zdrowych i odpowiadają za 50–70% odpowiedzi insulinowej na posiłek. Głównymi mediatorami efektu inkretynowego są polipeptyd insulinotropowy zależny od glukozy (GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide) oraz glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1, glucagon-like peptide 1). GLP-1 jest wydzielany przez komórki L dalszego odcinka jelita cienkiego i okrężnicy. Stężenie hormonu wzrasta 15 minut po spożyciu posiłku, osiąga wartość maksymalną w 30–45 minucie i powraca do wartości wyjściowych po 2–3 godzinach. GLP- 1 wiąże się ze swoistymi receptorami na powierzchni komórek beta i zwiększa sekrecję insuliny, które jest ściśle zależne od stężenia glukozy we krwi, jednak nie pobudza wydzielania insuliny i nie hamuje wydzielania glukagonu, kiedy stężenie glukozy normalizuje się lub zbliża do zakresu hipoglikemicznego. GLP-1 poza stymulowaniem wydzielania insuliny i hamowaniem wydzielania glukagonu również hamuje motorykę i wydzielanie żołądkowo-jelitowe oraz jest fizjologicznym regulatorem apetytu. Działając ośrodkowo, GLP-1 zwiększa odczuwanie sytości. Zatem zmniejszone wydzielanie GLP-1 może przyczyniać się do rozwoju otyłości. W przebiegu cukrzycy typu 2 stwierdza się wyraźne zmniejszenie sekrecji GLP-1 w odpowiedzi na posiłek oraz występowanie poposiłkowej hiperglikemii [11, 12].
Analogi GLP-1 to leki inkretynowe stosowane w terapii cukrzycy typu 2, które naśladują działanie hormonu inkretynowego – glukagonopodobnego peptydu 1 (glucagon-like peptide-1 – GLP-1) poprzez wpływ na homeostazę glukozy, regulując czynność hormonów wysp trzustkowych oraz hamując uczucie głodu. 
Agoniści receptora GLP-1 normalizują stężenie glukozy we krwi, nie zwiększając przy tym istotnie ryzyka hipoglikemii. Ponadto leki te redukują masę ciała oraz poprawiają profil lipidowy, zwiększając stężenie cholesterolu HDL, a zmniejszając stężenie LDL i triglicerydów. Zarejestrowani agoniści receptora GLP-1 o udowodnionej redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego to liraglutyd, semaglutyd i dulaglutyd. Agoniści receptora GLP-1 w różnych modelach badawczych pozwalają na obniżenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c) od 0,4 do 2,0%, średnio około 1%.
Agoniści receptora GLP-1 ze względu na swoją farmakokinetykę mogą zostać podzielone na dwie grupy – krótko- i długodziałające. Do krótkodziałających agonistów receptora GLP-1 zaliczamy eksenatyd podawany dwukrotnie w ciągu doby i liksysenatyd stosowany jeden raz dziennie. Ze względu na dość krótki okres półtrwania aktywują one GLP-1R (glucagon-like-peptide-1 receptor) tylko przez kilka godzin po podaniu, a nie w sposób ciągły. Odzwierciedla to fizjologiczne działanie glukagonopodobnego peptydu-1 w organizmie i sprawia, że zachowują one większą zdolność do hamowania opróżniania żołądka i skuteczniej wpływają na obniżenie poposiłkowej hiperglikemii niż długodziałające. Większą redukcję hiperglikemii na czczo oraz większy wpływ na redukcję poziomu HbA1c posiadają te o dłuższym okresie półtrwania, dawkowane podskórnie raz na tydzień, do których zaliczamy: liraglutyd, eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu, albiglutyd, dulaglutyd i semaglutyd [13, 14].
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są bóle brzucha, wzdęcia, nudności, wymioty lub biegunka. Dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego najczęściej ustępują w ciągu kilku dni lub tygodni w trakcie stosowania leku. Rzadziej mogą wystąpić odczyny w miejscu iniekcji. W praktyce u niektórych pacjentów obserwuje się również przyspieszenie akcji serca, wynikające ze stosowania agonistów receptora GLP-1. W przypadku wystąpienia tego działania niepożądanego należy obserwować pacjenta i jeżeli przyspieszenie akcji serca jest klinicznie istotne można rozważyć włączenie odpowiednich leków. 
W Polsce GLP-1 są dostępne w formie do iniekcji podskórnych lub w formie doustnej. Liraglutyd i liksysenatyd podawane są codziennie s.c., a eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu, dulaglutyd i semaglutyd raz w tygodniu s.c. Semaglutyd w formie doustnej należy stosowć codziennie. Terapia GLP-1 jest zależna od aktualnej czynności nerek. W przypadku liraglutydu, semaglutydu i dulaglutydu nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2).
Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu nie powinien być stosowany, gdy eGFR zmniejsza się poniżej 30 ml/min/1,73 ml. W przypadku liksysenatydu natomiast nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [15–19].

Agoniści receptora GLP-1 w wytycznych ADA 2020 

Zgodnie z zaleceniami ADA 2020, farmakoterapię świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 2 należy rozpocząć od metforminy oraz zmiany dotychczasowego stylu życia obejmującej wdrożenie prawidłowych nawyków żywieniowych oraz aktywności fizycznej. Gdy u pacjenta stwierdzono ryzyko sercowo-naczyniowe pod postacią choroby sercowo-naczyniowej na tle miażdżycy, niewydolność serca z upośledzoną frakcją wyrzutową lub przewlekłą chorobę nerek, to niezależnie od odsetka hemoglobiny glikowanej (HbA1c) należy od razu rozważyć włączenie drugiego leku przeciwcukrzycowego z korzystnym efektem sercowo-naczyniowym. W przypadku choroby układu sercowo-naczyniowego na tle miażdżycy (choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych) lub obecności czynników ryzyka (wiek powyżej 55 lat, zwężenie tętnicy wieńcowej, szyjnej wewnętrznej lub kończyny dolnej ponad 50%. lub przerost lewej komory serca) zalecane są GLP-1, przy czym w pierwszej kolejności powinny być wybierane te o udowodnionym pozytywnym efekcie kardioprotekcyjnym (semaglutyd, liraglutyd, dulaglutyd) [20]. Wybór odpowiedniego leku w obrębie klasy powinien być podyktowany indywidualnie rozpatrywaną sytuacją kliniczną każdego pacjenta ale także podejmowany w oparciu o wyniki dużych badań randomizowanych, szczególnie tych nastawionych na ocenę redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego. Do badań CVOT z udziałem agonistów receptora GLP-1 (LEADER, SUSTAIN-6) włączano w przeważającym odsetku pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (> 80%). W badaniach tych u osób, tylko z czynnikami ryzyka, nie udowodniono korzyści w postaci redukcji ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. W przeciwieństwie do poprzednich, badanie REWIND zaprojektowano tak, aby odpowiedzieć na pytanie czy dulaglutyd zapobiega także zdarzeniom S-N u pacjentów z cukrzycą typu 2 bez zdiagnozowanej choroby S-N, tylko z czynnikami jej ryzyka włączając do badania 69% pacjentów, którzy nie doświadczyli jeszcze żadnego incydentu S-N i nie mieli rozpoznanej choroby S-N [24]. Po ogłoszeniu wyników badania REWIND towarzystwa ADA/EASD zaktualizowały swoje wytyczne „2019 Standards of Medical Care in Diabetes”, wskazując dulaglutyd jako opcję terapeutyczną dla pacjentów z chorobą S-N i bez choroby S-N z najsilniejszymi dowodami w grupie na poparcie prewencji pierwotnej [21].

Bezpieczeństwo stosowania GLP-1 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobami układu sercowo-naczyniowego

W badaniu LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results) populację stanowiło 9340 dorosłych pacjentów obciążonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (wiek ≥ 50 lat w momencie kwalifikacji do badania oraz współwystępująca: choroba wieńcowa i/lub choroba naczyniowo-mózgowa i/lub choroba naczyń obwodowych i/lub przewlekła niewydolność nerek w stadium ≥ 3 i/lub przewlekła niewydolność serca w II lub III NYHA klasie; albo wiek ≥ 60 lat w momencie kwalifikacji do badania i ≥ 1 czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, tj.: mikroalbuminuria lub proteinuria, nadciśnienie tętnicze oraz przerost lewej komory serca, skurczowa lub rozkurczowa niewydolność lewej komory serca, ABI < 0,9). Pacjenci otrzymywali raz dziennie losowo 1,8 mg liraglutydu (lub maksymalną tolerowaną dawkę) albo placebo. Głównym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia jakiegokolwiek z poważnych niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych (MACE): zgon sercowo-naczyniowy,niezakończony zgonem zawał serca, niezakończony zgonem udar mózgu. Pierwszorzędowy punkt końcowy obserwowano u 13% chorych stosujących liraglutyd oraz u 14,9% chorych otrzymujących placebo (p < 0,001). Zgon z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych odnotowano u 4,7% pacjentów leczonych liraglutydem i u 6% chorych stosujących placebo (p = 0,007). Zgony z jakiejkolwiek przyczyny odnotowano u 8,2% pacjentów stosujących liraglutyd i u 9,6% z grupy placebo (p = 0,02) [22].
Natomiast w randomizowanym badaniu SUSTAIN-6 3297 pacjentów losowo otrzymywało przez 104 tygodnie raz w tygodniu semaglutyd w dawce 0,5 mg lub 1,0 mg (1648 osób) lub placebo (1649 osób). Do badania zakwalifikowani zostali chorzy z cukrzycą typu 2 w wieku 50 lat lub starszych i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (choroba układu krążenia, naczyniowo-mózgowa lub choroba naczyń obwodowych), przewlekłą niewydolnością serca, przewlekłą chorobą nerek co najmniej III stopnia lub w wieku 60 lat i starszych, z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-
-naczyniowego.
Na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy badania składało się wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru mózgu niezakończonego zgonem. Stwierdzono go u znacząco mniejszej liczby osób z grupy przyjmującej semaglutyd niż z grupy przyjmującej placebo (6,6% vs. 8,9%; HR 0,74; 95% CI 0,58–0,95; p < 0,001 dla równoważności i p = 0,02 dla przewagi). 
U osób otrzymujących semaglutyd w porównaniu z osobami z grupy placebo wystąpiło...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy