Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

26 listopada 2019

NR 20 (Listopad 2019)

Inhibitory kotransportera glukozowo-sodowego 2 (SGLT2) – najnowsze doniesienia

0 8

Schorzenia układu sercowo-naczyniowego przyczyniają się do istotnego skrócenia czasu przeżycia chorych na cukrzycę. U tych pacjentów szczególnie często dochodzi do rozwoju niewydolności serca oraz niewydolności nerek. Najnowsze grupy leków, takie jak analogi GLP-1, a zwłaszcza leki z grupy inhibitorów kotransportera glukozowo-sodowego 2 (sodium-glucose cotransporter-2 – SGLT2), niosą nadzieję na poprawę losu chorych na cukrzycę – zarówno tych, u których rozpoznano już niewydolność serca, ale także u pacjentów będących w grupie podwyższonego ryzyka tych schorzeń. Wyniki badań wskazują również, że korzystne działanie inhibitorów SGLT2 może dotyczyć również chorych z niewydolnością serca, u których cukrzycy nie rozpoznawano. Prowadzone są również badania dotyczące zastosowania tej grupy leków w cukrzycy typu 1.

Ostatnie lata przyniosły diabetologii szereg nowych narzędzi do walki nie tylko z hiperglikemią, ale także z jej powikłaniami, szczególnie ze schorzeniami układu sercowo-naczyniowego. Schorzenia te są odpowiedzialne za istotne skrócenia czasu przeżycia chorych z cukrzycą w porównaniu z osobami bez cukrzycy. Dlatego też od ponad 10 lat Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) wymaga, aby nowe leki hipoglikemizujące wprowadzane na rynek były badane pod kątem wpływu (bezpieczeństwa) na układ sercowo-naczyniowy. Jedną z najnowszych unikatowych grup leków stanowią inhibitory SGLT2, których mechanizm działania opiera się na hamowaniu zwrotnego wychwytu glukozy w nerkach. Jest to mechanizm niezależny od insuliny. W cukrzycy obserwuje się nadmierną aktywność transportera SGLT2, czego wynikiem jest podwyższenie progu nerkowego dla glukozy. Stosowanie inhibitorów tego transportera powoduje wydalanie glukozy z moczem w ilości ok. 60–80 g/dobę, co wiąże się również z utratą kalorii. Dodatkowo dochodzi do natriurezy i obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, a poprzez redukcję glukotoksyczności poprawia się wrażliwość tkanek na insulinę [1]. 
Szczególną zaletę leków tej grupy stanowi fakt, że nie powodują hipoglikemii oraz wzrostu masy ciała. Utrata energii na skutek glikozurii sprzyja raczej jej zmniejszeniu, pomimo nieznacznego wzrostu apetytu, a dodatkowo – jak wspomniano wyżej – inhibitory SGLT2 obniżają ciśnienie skurczowe i rozkurczowe. 
W opublikowanych niedawno badaniach CANVAS (Canagliflozin cardiovascular assessment study) [2], EMPA-REG (Empagliflozin cardiovascular OUTCOME events trial) [3] i DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin effect on cardiovascular events we współpracy z grupą Thrombolysis in Myocardial Infarction Group) [4] wykazano, że leki te nie tylko skutecznie i trwale obniżają poziom hemoglobiny glikowanej (HbA1c), ale – co było pewnym zaskoczeniem – obserwowano również istotną (odpowiednio 33%, 35% i 27%) redukcję hospitalizacji z powodu niewydolności krążenia u chorych na cukrzycę typu 2, którzy otrzymywali leki z grupy inhibitorów SGLT2. 
W przypadku badania z empagliflozyną stwierdzono również zmniejszenie liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonów z wszystkich przyczyn, natomiast w badaniu z kanagliflozyną obserwowano zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Nie osiągnęło ono jednak znamienności statystycznej.
Badanie DECLARE-TIMI 58 było największym badaniem pod względem liczebności uczestników (ponad 17 tys. chorych) i obejmowało dużą grupę blisko 60% pacjentów, u których dotychczas nie stwierdzano incydentów sercowo-naczyniowych. Występowały u nich jedynie czynniki ryzyka rozwoju schorzeń układu sercowo-naczyniowego. W badaniu wykazano tendencję do redukcji zdarzeń w trójskładowym złożonym punkcie końcowym (zawały, zgony sercowo-naczyniowe, udary mózgu niezakończone zgonem), był on jednak nieistotny statystycznie. Obserwowano natomiast istotną redukcję hospitalizacji spowodowanych niewydolnością serca u chorych z cukrzycą typu 2.
Dodatkowo stwierdzono również nefroprotekcyjne działanie badanego leku (podobnie jak w przypadku dapagliflozyny, empagliflozyny i kanagliflozyny).
W badanej populacji było kilkanaście procent pacjentów obciążonych niewydolnością serca, ale korzystny efekt obejmował całą badaną grupę. Ponieważ jednak projekt nie uwzględniał szczegółowych badań pod kątem występowania utajonej niewydolności serca (dysfunkcja diastoliczna lewej komory) u pacjentów kwalifikowanych do udziału, nie można wykluczyć, że takich chorych było więcej. 

Przewlekła niewydolność serca

Przewlekła niewydolność serca to epidemia XXI wieku. Dotyczy ona szczególnie pacjentów z cukrzycą. Związek występowania niewydolności serca u chorych na cukrzycę i korelacja z poziomem wyrównania glikemii wyrażonym jako HbA1c jest dobrze znany [5]. 
W mięśniu sercowym u chorego na cukrzycę dochodzi do szeregu zaburzeń, wśród których główną rolę odgrywają hiperglikemia, nadmierna produkcja wolnych kwasów tłuszczowych, zaawansowane produkty glikacji, stres oksydacyjny oraz przewlekły proces zapalny nasilający rozwój miażdżycy i remodeling miocardium [6]. 
Niewydolność serca jest jednym z najcięższych powikłań cukrzycy związanym również z częstymi hospitalizacjami i wysokim ryzykiem zgonu. Jakość życia pacjentów bywa bardzo niska, dlatego każdy lek o korzystnym wpływie na rozwój niedomogi krążenia u chorych na cukrzycę jest szczególnie cenny. W przypadku inhibitorów SGLT2 wpływ ten jest widoczny już po kilku miesiącach stosowania. Wydaje się więc niezależny od poprawy wyrównania glikemii. Jego mechanizm nie jest do końca poznany – rolę odgrywać może tu efekt diuretyczny, ale też obserwowana w trakcie terapii ketogeneza (u chorych przyjmujących inhibitory SGLT2 w moczu stwierdza się niekiedy obecność nie tylko wynikającej z ich mechanizmu działania glikozurii, ale też niewielkiej ilości ciał ketonowych). Powstający beta-hydroksymaślan może stanowić dodatkowe źródło energii dla mięśnia sercowego. Bierze się również pod uwagę inne możliwe mechanizmy [2–4, 7]. 
Wobec tych intrygujących obserwacji podjęto próby bardziej szczegółowej analizy wpływu różnych inhibitorów SGLT2 na mięsień sercowy – wykonując badanie echokardiograficzne [8, 9] i wykazując m.in. poprawę funkcji diastolicznej i zmniejszenie wskaźnika masy lewej komory serca.
W konsekwencji badacze zadali sobie pytanie, czy korzystny wpływ leków z tej grupy można ekstrapolować na grupę pacjentów, u których nie rozpoznawano cukrzycy?
W kontekście wyników najnowszych badań tematyce tej poświęcono podczas tegorocznej konferencji European Association for the Study of Diabetes (EASD) kilka sesji.
Jednym z szeroko omawianych badań był projekt DAPA-HF (Dapagliflozinin patients with heart failure and reduced ejection fraction). W badaniu tym przyjęto szerszy pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, uwzględniając w nim – obok zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niedomogi krążenia – także pilne wizyty kardiologiczne, a jako drugorzędowy punkt końcowy przyjęto ocenę występowania nawrotów niedomogi krążenia oraz punkt końcowy zorientowany na pacjenta (patient related outcome). Wyniki tego badania były spektakularne. Wykazano, że ryzyko wystąpienia złożonego, trójelementowego punktu końcowego było istotnie mniejsze u chorych przyjmujących dapagliflozynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Również korzystne było działanie leku z subiektywnego punktu widzenia pacjentów. Raportowali oni zmniejszoną częstość występowania objawów niedomogi krążenia [w tym celu stosowano Kwestionariusz Kardiomiopatii Kansas (Kansas City cardiomyopathy questionnaire overall summary – KCCQ-OS) do samodzielnego wypełnienia przez pacjenta, złożony z 23 stwierdzeń pozwalających zmierzyć wpływ niewydolności serca na sprawność fizyczną chorego, objawy, ograniczenia społeczne, samowystarczalność i jakość życia]. Opisywane korzyści pojawiły się na wczesnym etapie trwania badania i dotyczyły również pacjentów, którzy równolegle otrzymywali inne, nowoczesne leczenie stosowane w niedomodze krążenia, w tym również preparat sakubitryl + walsartan.
Podczas terapii nie obserwowano objawów ubocznych, których można było się obawiać, takich jak zmniejszenie objętości krwi krążącej czy pogorszenie funkcji nerek. Wystąpiły tylko nieliczne przypadki kwasicy ketonowej oraz poważnej hipoglikemii. Dotyczyły one jednak tylko pacjentów z rozpoznaną cukrzycą.
Celem kolejnego przedstawianego podczas sesji poświęconej inhibitorom SGLT2 badania DEFINE-HF (Dapagliflozin effects on biomarkers, symptoms and functional status in patients with heart failure and reduced ejection fraction with and without diabetes) była odpowiedź na pytania, czy zastosowanie inhibitorów SGLT2 ma korzystny wpływ u chorych z rozpoznaną niedomogą serca, a zwłaszcza pacjentów ze zredukowaną frakcją wyrzutową, a także na związany z niedomogą krążenia stan zdrowia i samopoczucie pacjentów, ich jakość życia oraz poziom NT-proBNP (N-końcowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu B), którego stężenie zwiększa się w niewydolności serca. U chorych z niedomogą krążenia i obniżoną frakcją wyrzutową ryzyko częstych hospitalizacji oraz zgonu, a także występowania subiektywnych objawów niewydolności serca i ograniczone możliwości aktywności fizycznej są szczególnie wysokie. Poprawa stanu zdrowia i samopoczucia pacjentów jest jednym z ważnych celów terapeutycznych i została przyjęta przez amerykańską FDA jako akceptowalny i istotny punkt końcowy badań klinicznych. 
Do badania DEFINE-HF włączono ponad 250 pacjentów [z cukrzycą typu 2 (ok. 60% uczestników badania w obu grupach) i bez cukrzycy] z niedomogą krążenia trwającą od co najmniej kilkunastu tygodni i frakcją wyrzutową ≤ 40%, klasa II–IV wg NYHA oraz podwyższonym poziomem peptydów natriuretycznych NTproBNP ≥ 400 pg/ml lub BNP ≥ 100 pg/ml. Tak więc w porównaniu z badaniem DAPA-HF była to grupa z dobrze scharakteryzowana pod kątem wydolności serca. Jak pokazały wyniki, podczas 12 tygodni trwania badania nie uzyskano istotnego zmniejszenia średniego skorygowanego poziomu NT-proBNP (co badacze przypisują dużej zmienności tego parametru), jednak więcej pacjentów w grupie dapagliflozyny w porównaniu z placebo poprawiło jakość życia mierzoną za pomocą wspomnianego wyżej kwestionariusza KCCQ-OS. Poprawa o co najmniej 5 punktów lub osiągnęło klinicznie istotną redukcję poziomu NT-proBNP o ≥ 20% (61,5% vs 50,4%, P = 0,039). Wyniki te dotyczyły wszystkich określonych przez badaczy podgrup pacjentów i – co zasługuje na szczególne podkreślenie – zarówno pacjentów z cukrzycą, jak i bez tej choroby. Chociaż nie osiągnięto tu znamienności statystycznej (badanie obejmowało stosunkowo niewielką grupę pacjentów, tak więc i podgrupy nie były bardzo liczne), analiza danych wskazuje, że korzystny wpływ dapagliflozyny na dwupunktowy złożony punkt końcowy (KCCQ-OS – poprawa o co najmniej 5 punktów lub redukcja poziomu NT-proBNP o ≥ 20%) dotyczył zarówno pacjentów z cukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy, a był nawet nieco bardziej wyraźny w tej drugiej grupie chorych. Korzystny wpływ dapagliflozyny obserwowano niezależnie od tego, jaką terapię otrzymywali chorzy z powodu niedomogi krążenia (sposób blokady układu renina–angiotensyna–aldosteron), a warto podkreślić, że byli to chorzy leczeni zgodnie z najnowszymi standardami i zaleceniami dotyczącymi terapii niewydolności serca.
Ciekawym aspektem badania DEFINE-HF była szczegółowa analiza poszczególnych domen kwestionariusza KCCQ. W grupie chorych przyjmujących dapagliflozynę stwierdzono istotną statystycznie poprawę objawów niedomogi krążenia, jakości życia oraz wskaźnika tolerancji aktywności fizycznej. Poprawa następowała już po 6 tygodniach terapii i wzrastała po 12 tygodniach leczenia. Jedynym parametrem, który pozostał bez zmian, był wskaźnik ograniczenia społecznego odczuwanego przez chorych, ale – jak komentują badacze – konieczny tu może być dłuższy czas obserwacji.
W grupie dapagliflozyny obserwowano również poprawę w zakresie testu 6-minutowego marszu, chociaż poprawa ta nie osiągnęła znamienności statystycznej. Poziom hemoglobiny glikowanej, wysokość ciśnienia skurczowego oraz masa ciała pacjentów nie różniły się istotnie pomiędzy grupami.
Pomimo że analizowana populacja stanowiła grupę chorych wysokiego ryzyka, z niską frakcją wyrzutową oraz stosującą wiele leków z różnych grup terapeutycznych, bezpieczeństwo stosowania dapagliflozyny było wysokie – opisano porównywalną liczbę zdarzeń niepożądanych w grupie dapagliflozyny oraz w grupie placebo. Jeden zgon wystąpił w każdej z badanych podgrup, w grupie placebo u jednej osoby nastąpił udar mózgu, a u czterech pacjentów stwierdzono zawał mięśnia sercowego. Co ważne, nie było przypadków kwasicy ketonowej ani amputacji (przyczyna większej liczby przypadków amputacji obserwowanych w jednym z ...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy