Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

3 grudnia 2018

NR 16 (Październik 2018)

Inhibitor DPP-4 czy inhibitor SGLT-2 u pacjenta z niekontrolowaną glikemią leczonego metforminą

0 211

Do niedawna możliwości leczenia cukrzycy typu 2 z użyciem leków doustnych ograniczały się do zaledwie kilku grup leków, z czego znakomita większość pacjentów przyjmowała metforminę oraz pochodne sulfonylomocznika. Postęp, jaki dokonał się w ciągu ostatnich kilku lat, rozpowszechnienie nowych grup leków i zmniejszenie się kosztów kuracji pozwalają na stosowanie najlepszych metod u coraz szerszego grona pacjentów. Stawia to lekarzy prowadzących terapię cukrzycy przed wyborem, który z nowych doustnych leków przeciwcukrzycowych – gliptynę czy flozynę – powinni zastosować i jakie aspekty należy mieć na względzie przy podejmowaniu tej decyzji.

Cukrzyca jest chorobą metaboliczną, która dotyka coraz większą liczbę ludzi na całym świecie. Szacuje się, że z każdym rokiem liczba chorych wzrasta o 2,5%. W Polsce cierpi na nią ok. 3,5 miliona osób (ok. 1 miliona przypadków cukrzycy pozostaje niezdiagnozowanych). 
Zdecydowaną większość chorujących na cukrzycę stanowią pacjenci z typem 2 (85–90% wszystkich przypadków cukrzycy), która dominuje w dorosłym wieku. W jej etiologii obok stopniowego uszkadzania komórek β trzustki wskazuje się w głównej mierze na wzrost insulinooporności wiążący się z nieprawidłowym stylem życia i otyłością. Postęp cywilizacyjny, mała aktywność fizyczna oraz zarzucenie prawidłowych zwyczajów żywieniowych jest przyczyną obserwowanego wzrostu częstości występowania cukrzycy typu 2. Podstawą leczenia są leki doustne. Insulinoterapia stosowana jest w zaawansowanych stadiach choroby oraz w stanach ostrych.

Leczenie

W strategii postępowania przedstawionej w zaleceniach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) z 2018 r. niezmiennie wskazuje się na metforminę jako pierwszy lek, który należy zastosować u chorego ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Pochodna biguanidu wpływa korzystnie na gospodarkę węglowodanową przez zwiększenie wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę oraz zmniejszenie glukoneogenezy. Uważa się, że powinna ona być stosowana na każdym etapie leczenia, pod warunkiem że jest dobrze tolerowana i nie ma przeciwwskazań do jej stosowania. Gdy podczas terapii metforminą nie udaje się osiągnąć zadowalających parametrów wyrównania, należy zintensyfikować leczenie. Decyzji tej nie należy odwlekać i jeśli po 3–6 miesiącach terapia okazuje się niewystarczająca, należy dołączyć kolejny lek doustny, analog glukagonopodobnego peptydu typu 1 (glukagon-like peptide 1 –  GLP-1)  bądź insulinę. Oczywiście gdy wartości glikemii już w momencie rozpoznania są znacznie podwyższone, a odsetek hemoglobiny glikowanej (HbA1c) przekracza 9%, farmakoterapia skojarzona powinna być stosowana od chwili rozpoznania. Zalecenia PTD pozostawiają lekarzowi prowadzącemu dowolność w wyborze sposobu intensyfikacji terapii wynikającą z zasady indywidualizacji postępowania leczniczego. Zwraca się jednak uwagę, że inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (sodium-glucose linked transporter 2 – SGLT-2) oraz analogi GLP-1 ze względu na korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy  zdają się szczególnie wskazane u osób z grup ryzyka. Najczęściej dodawanym lekiem do metforminy są pochodne sulfonylomocznika (gliklazyd i glimepiryd) – wynika to głównie z ich wieloletniej obecności na rynku i niskiej ceny. Terapia z użyciem tych leków obarczona jest jednak ryzykiem hipoglikemii, zwiększeniem masy ciała oraz wzrostem ryzyka sercowo-naczyniowego. Mając na uwadze postęp w terapii cukrzycy lekami doustnymi, warto rozważyć kurację lekami o zdecydowanie lepszej charakterystyce, które w ciągu ostatnich lat stały się bardziej dostępne i przystępne cenowo dla szerszego grona pacjentów. Aby móc dokonać wyboru preparatu najlepiej pasującego do profilu pacjenta, należy poznać mechanizmy oraz charakterystykę obu grup leków.

Inhibitory dipeptydylopeptydazy 4

Inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), tzw. gliptyny, działają na zasadzie wpływu na mechanizm inkretynowy. Efekt ten cechuje się silniejszą stymulacją do wydzielania insuliny przez glukozę podaną drogą dojelitową w porównaniu z glukozą podaną dożylnie. Mechanizm ten ma dominujący wpływ na insulinemię poposiłkową. Zjawisko to zaburzone jest w cukrzycy typu 2, skutkując podwyższonymi wartościami glikemii. Hormonami, które mają duży wpływ na prawidłowe działanie tego mechanizmu, są tzw. inkretyny, syntetyzowane w odpowiedzi na glukozę przez komórki jelit – GLP-1 oraz glukozozależny peptyd insulinotropowy (glucose-dependent insulinotropic peptide - GIP). Działają one na wiele narządów organizmu, czego efektem jest m.in. wzrost poczucia sytości, spadek apetytu, zmniejszenie sekrecji glukagonu, wzrost sekrecji insuliny oraz spowolnienie opróżniania żołądka i zwiększenie insulinowrażliwości tkanek obwodowych. Glukagonopodobny peptyd 1 jest rozkładany jest przez DPP-4, co skutkuje jego krótkim czasem półtrwania. Inhibitory DPP-4, hamując działanie tego enzymu, przyczyniają się do wzrostu stężenia natywnego endogennego GLP-1 i pozwalają na zbliżenie się jego stężenia do fizjologicznych poziomów i odtworzenie prawidłowych mechanizmów w odpowiedzi na przyjęcie pokarmu drogą doustną. Istotnym działaniem inkretyn jest również supresja wydzielania glukagonu.
Efekt działania inkretyn oraz leków działających na układ inkretynowy jest glukozozależny. Nie wywierają one działania w przypadku małego stężenia glukozy, tak więc leki tej grupy nie powodują hipoglikemii. Ponadto w trakcie stosowania inhibitorów DPP-4 obserwuje się poprawę profilu lipidowego chorych w postaci wzrostu stężenia cholesterolu frakcji HDL oraz obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego, frakcji LDL oraz triglicerydów. Obserwowano również obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego, efekt ten nie jest jednak potwierdzony wieloośrodkowymi badaniami. 
Przeprowadzone badania kliniczne gliptyn pod kątem ich bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego wykazały brak wpływu na częstość wystąpienia zawału serca, udaru mózgu oraz zgonów wynikających z chorób układu krążenia (EXAMINE, TECOS, SAVOR-TIMI). Tym samym potwierdzono bezpieczeństwo ich stosowania u osób obciążonych kardiologicznie. 
Bardzo dużą zaletą stosowania inhibitorów DPP-4 jest dobra tolerancja takiego leczenia. Terapia zwykle nie daje działań niepożądanych i jest bezpieczna. Nie zaleca się jednak stosowania ich u osób z niewydolnością wątroby oraz niewydolnością serca w stopniu NYHA III i NYHA IV. Z uwagi na metabolizm nerkowy należy również zachować ostrożność w stosowaniu gliptyn  w niewydolności nerek – wyjątkiem jest linagliptyna, która w większości wydalana jest z żółcią. Z uwagi na opisywane epizody ostrego zapalenia trzustki wśród chorych leczonych gliptynami należy zachować czujność wśród chorych obarczonych podwyższonym ryzykiem zapalenia trzustki. 
Trwa oczekiwanie na ogłoszenie wyników badania bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego linagliptyny. Badanie CAROLINA zakończyło się, a wyniki spodziewane są za kilka lat. Lingliptyna zwraca również uwagę na swój metabolizm wątrobowy. Może być w związku z tym bezpiecznie stosowana  w niewydolności nerek.
W sierpniu 2018 r. na łamach „JAMA Network Open” opublikowano analizę obejmującą ponad 246 milionów pacjentów z cukrzycą typu 2. Jej celem było porównanie m.in. inhibitorów DPP-4 i pochodnych sulfonylomocznika jako leków dodanych do metforminy u chorych wymagających intensyfikacji leczenia doustnego. We wnioskach stwierdzono taką samą skuteczność obu grup leków w obniżaniu poziomu HbA1c do poziomu poniżej 7,0%. Jednakże działanie pochodnych sulfonylomocznika obarczone było nieco większym ryzykiem wystąpienia zawału serca oraz schorzeń narządu wzroku. Przeprowadzone badania obserwacyjne potwierdziły zatem, że inhibitory DPP-4 cechują się lepszą charakterystyką i powinny być traktowane priorytetowo względem pochodnych sulfonylomocznika jako opcja intensyfikacji terapii doustnej u chorych leczonych metforminą. Wnioski z powyższych obserwacji wydają się szczególnie wartościowe ze względu na wyjątkowo liczną grupę pacjentów, co pozwala spodziewać się podobnego obrazu w populacji polskiej.
Lekami z tej grupy dostępnymi w Polsce są: linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna i wildagliptyna.

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 

Mechanizm działania flozyn polega na blokowaniu kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (sodium-glucose linked transporter 2 – SGLT-2), który zlokalizowany jest w cewce bliższej nefronu.  Zadaniem tego kompleksu błonowego jest reabsorpcja glukozy z moczu pierwotnego. W warunkach fizjologicznych 99% glukozy z moczu pierwotnego ulega reabsorbcji. Co ważne, w miarę wzrostu glikemii ilość reabsorbowanej glukozy również wzrasta, przyczyniając się do utrzymywania hiperglikemii. Poprzez zablokowanie transportera SGLT-2 flozyny indukują glukozurię, w wyniku czego dochodzi do utraty 60–80 g glukozy dziennie. Warto zaznaczyć, że mechanizm ten jest całkowicie niezależny od insuliny, a stopień redukcji glikemii zależy  od wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego (glomerular filtration rate – GFR) oraz wyjściowej wartości glikemii we krwi. Dzięki tym zależnościom leki te nie powodują hipoglikemii. 
Należy podkreślić, że codzienne usuwanie węglowodanów z moczem i idąca za tym utrata kalorii (szacunkowo 240–320 kalorii dziennie) wiąże się ze zmniejszeniem masy ciała pacjentów. Chorzy tracą średnio 2–3 kg w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Działanie to jest bardzo pożądane u chorych na cukrzycę typu 2, ponieważ należy pamiętać, że zmniejszenie masy ciała jest istotnym elementem terapii. Ponadto u chorych obserwuje się spadek skurczowego ciśnienia tętniczego. 
Korzystny wpływ na kontrolę glikemii, wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI) oraz ciśnienie tętnicze skutkuje potwierdzonym w badaniach klinicznych zmniejszeniem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS). U pacjentów chorych na cukrzycę  jest to szczególnie istotne, ponieważ choroba ta klasyfikuje w grupie wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych niezależnie od innych czynników. Ponadto badania te wskazały na zmniejszenie progresji niewydolności nerek, zmniejszenie częstości zgonów z przyczyn nerkowych oraz konieczności wdrożenia dializoterapii.
Z powodu ścisłej zależności skuteczności leku od funkcji nerek należy mieć świadomość słabnącej siły działania leku w miarę  pogarszania się ich stanu. Przeciwwskazaniem do stosowania inhibitorów SGLT-2 jest niewydolność nerek – nie zaleca się rozpoczynać leczenia w przypadku eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, a w razie utrzymywania się eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 należy odstawić lek. Trzeba jednak zaznaczyć, że potwierdzono działanie nefroprotekcyjne inhibitotów SGLT-2. W badaniach z randomizacją oraz obserwacyjnych leczenie flozynami spowalniało utratę funkcji nerek, wskutek czego u mniejszej liczby chorych dochodziło do rozwoju przewlekłej choroby nerek i wymagało leczenia nerkozastępczego. Działanie ochronne na nerki w grupie chorych na cukrzycę ma szczególne znaczenie, ponieważ przewlekłe powikłanie choroby w postaci nefropatii cukrzycowej i niewydolności nerek jest częstą przyczyną zgonów wśród chorych z wieloletnim wywiadem cukrzycy. Do chwili obecnej w charakterystykach produktów leczniczych empagliflozyny i kanagliflozyny utrzymano wskazanie do ich stosowania przy eGFR powyżej 45 ml/min/m2.
Do najczęstszych działań niepożądanych inhibitorów SGLT-2 należą infekcje okolic zewnętrznych narządów płciowych. Obecność glukozy w moczu predysponuje w szczególności do infekcji grzybiczych. Dlatego też przy rozpoczynaniu terapii należy uprzedzić pacjenta o możliwości wystąpienia objawów infekcji oraz o konieczności szczególnej higieny okolic intymnych. Podczas badań obserwacyjnych infekcje pojawiały się w trakcie pierwszych 3–4 miesięcy leczenia. Należy jednak zaznaczyć że po zastosowaniu tradycyjnej terapii przeciwgrzybicznej i ustąpieniu dolegliwości, nawracające zapalenia występowały rzadko. Z tego powodu wystąpienie infekcji nie powinno być przyczyną przerwania terapii. Warto zaznaczyć, że częstość występowania infekcji nie ma związku ze stosowaną dawką inhibitora SGLT-2, a co za tym idzie – nasileniem glukozurii. Przy rozpoczynaniu terapii należy również poinformować chorego o mechanizmie działania leku, wskutek którego w rutynowym badaniu moczu znajdować się będzie glukoza. Ten nieprawidłowy dla osób nieleczonych flozynami wynik może skutkować nieuzasadnionymi obawami o złe wyrównanie cukrzycy oraz wdrożeniem diagnostyki przez lekarza podstawowej opieki zdrowotnej. Dobry kontakt z chorym oraz dbanie o higienę zdaje się szczególnie trudne do osiągnięcia u osób starszych, zwłaszcza przy współistniejącym nietrzymaniu moczu. W zaawansowanym wieku problemem może się również okazać wystąpienie częstomoczu oraz hipotonii, które predysponują do urazów oraz częstych w tym wieku zaparć. Zmniejszenie korzyści z terapii w zaawansowanym wieku potwierdzają badania obserwacyjne, które wskazują na mniejszą efektywność flozyn u ludzi w wieku podeszłym. Przyczyny tego stanu upatruje się ponadto w osłabionej funkcji nerek oraz stosunkowo niewiele podwyższonym poziomem HbA1c.
Publikacja wyników badania CANVAS w maju 2016 r. wzbudziła niepokój, wskazując na związek terapii kanagliflozyną ze wzrostem ryzyka amputacji w obrębie palców oraz śródstopia. Obserwację tę tłumaczono jednak grupą badaną, którą w dużej mierze tworzyli pacjenci z powikłaniami cukrzycy oraz z wywiadem wcześniejszych amputacji. Opublikowan...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy