Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

2 czerwca 2022

NR 30 (Czerwiec 2022)

Dlaczego obawiamy się stosowania metforminy w czasie ciąży?

0 2276

Why are we afraid of using metformin during pregnancy?

Otyłość matki w czasie ciąży i hiperglikemia w ciąży (GDM/DIP) wiążą się z licznymi powikłaniami samej ciąży, ale także wywołują szereg powikłań u noworodka, zarówno w okresie okołoporodowym, jak i w późniejszym życiu. Coraz więcej doniesień pokazuje, że w tej grupie dzieci często rozwija się wczesna otyłość, nadciśnienie, cukrzyca, a w konsekwencji zmiany reprodukcyjne. Metformina jest lekiem doustnym, którego stosowanie jest coraz częściej omawiane w leczeniu GDM / DIP, insulinooporności związanej z otyłością i zespołu policystycznych jajników (PCOS) w czasie ciąży. Korzystny wpływ metforminy na glikemię i wyniki ciąży przedstawione przez niektórych autorów pozycjonuje ją jako potencjalną alternatywę dla insuliny w czasie ciąży. Poprawa stanu metabolicznego kobiety w ciąży z metforminą powinna prowadzić do zmniejszenia wpływu insulinooporności na rozwój zarówno płodu, jak i  po porodzie u potomstwa. W tym artykule omawiamy nie tylko dowody kliniczne i eksperymentalne, które potwierdzają korzyści płynące z metforminy w czasie ciąży, ale także dowody wskazujące na możliwy negatywny wpływ tego leku na rozwój potomstwa.

POLECAMY

Maternal obesity and hyperglycemia in pregnancy (GDM/DIP) are associated with numerous pregnancy complications and cause many complications in the newborn, both in the perinatal period and later in life. More and more reports show that this group of children often develops early obesity, hypertension, diabetes, and reproductive changes. Metformin is an oral medication whose use is increasingly discussed in treating GDM/DIP, obesity-related insulin resistance, and polycystic ovary syndrome (PCOS) during pregnancy. The beneficial effects of metformin on glycemia and pregnancy outcomes presented by some authors position it as a potential alternative to insulin during pregnancy. Improving the metabolic state of a pregnant woman with metformin should decrease the effect of insulin resistance on the development of both the fetus and after childbirth in the offspring. In this article, we discuss the clinical and experimental evidence supporting the benefits of metformin during pregnancy and the evidence indicating the possible adverse effect of this drug on offspring development.
 

SŁOWA KLUCZOWE: Keywords:
  • cukrzyca i ciąża
  • otyłość
  • hiperglikemia w ciąży
  • cukrzyca ciążowa
  • cukrzyca typu 2
  • metformina
  • diabetes and pregnancy
  • obesity
  • hyperglycemia in pregnancy
  • gestational diabetes
  • type 2 diabetes
  • metformin

 

Działanie metforminy w aspekcie ciąży

Metformina jest jednym z najbardziej skutecznych leków w leczeniu cukrzycy typu 2 na świecie. Zwiększa ona wrażliwość na insulinę, zmniejsza glukoneogenezę wątrobową i zwiększa obwodowy wychwyt glukozy, co powoduje obniżenie poziomu glukozy we krwi przy minimalnym ryzyku hipoglikemii i przyrostu masy ciała. Metformina jest zatem uważana za lek pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2 (T2D), z doskonałymi danymi na temat jej skuteczności, tolerancji i bezpieczeństwa u osób niebędących w ciąży.

Plejotropowe działanie metforminy skłoniło naukowców do zaproponowania jej zastosowania w leczeniu innych patologii, w tym zespołu policystycznych jajników (PCOS), jak również nowotworów. Brak poważnych działań niepożądanych i jej niski koszt pozycjonują metforminę jako jeden z leków o najlepszym stosunku ryzyka do korzyści. 

Metformina jest stosowanym doustnie biguanidem wchłanianym głównie w jelicie cienkim. Jest lekiem hydrofilowym, wymagającym białek transportowych do przenikania przez komórki. Wchodzi do krążenia jelitowo-wątrobowego, docierając do wątroby, co stanowi jeden z jej głównych celów działania, a następnie jest rozprowadzana po całym organizmie, wchodząc do komórek poprzez transportery kationów organicznych [5]. Transportery te ulegają również ekspresji w łożysku, umożliwiając w ten sposób swobodny transport metforminy przez łożysko do krwi płodowej.

Dominującymi białkami biorącymi udział w transporcie metforminy są transportery kationów organicznych, transportery monoaminowe błony plazmatycznej (PMAT) oraz białka należące do rodziny usuwających i transportujących leki i inne substancje toksyczne (Multidrug and toxic compound extrusion transporter, MATE). Transport metforminy przez łożysko jest regulowany przez te białka i wydaje się dwukierunkowy [6]. 

Stężenie metforminy u płodu osiąga co najmniej 50% stężenia w krwi ciężarnej. Nie jest natomiast pewne, czy komórki progenitorowe rozwijających się narządów płodu pobierają metforminę. Klirens nerkowy metforminy jest znacznie zwiększony (o 29%) w połowie i pod koniec ciąży w porównaniu z okresem poporodowym, równolegle do zwiększonego przepływu osocza nerkowego i filtracji kłębuszkowej w czasie ciąży [7]. 

W związku z tym pacjentki dla uzyskania dobrego wyrównania glikemii wymagają większych dawek metforminy niż poza okresem ciąży. Metformina w dawkach od 500 mg/dobę do 2500 mg/dobę była stosowana z powodzeniem w leczeniu kobiet z cukrzyca ciążową (GDM), natomiast nie jest poznany wpływ dawek przekraczających 2500 mg/dobę na bezpieczeństwo matek, płodów i noworodków [7–9].Po wejściu do komórki metformina hamuje kompleks I w mitochondrium, zmniejszając wydajność łańcucha transportu elektronów, co prowadzi do zmniejszenia generacji ATP (adenozynotrójforsforan). Metformina hamuje również deaminazę AMP (adenozynomonofosforan), zwiększając poziom AMP. 

Wzrost stosunku AMP do ATP aktywuje kinazę białkową aktywowaną AMP (AMPK), która jest czujnikiem komórkowego stanu energetycznego i regulatorem homeostazy energetycznej i pośredniczy w szeregu metabolicznych szlaków, w których uczestniczy również metformina. Bierze udział w metabolizmie glukozy i lipidów, w tym powoduje wzrost β-oksydacji kwasów tłuszczowych i sygnalizacji insuliny, spadek biosyntezy cholesterolu, kwasów tłuszczowych i triglicerydów oraz zmniejsza ekspresję genów glukoneogennych i lipogennych. 

Niektóre inne szlaki regulowane przez AMPK to między innymi zmniejszenie syntezy białek i proliferacji komórek oraz indukcja apoptozy i zatrzymanie cyklu komórkowego. Szlak sygnałowy kinazy białkowej treoninowo-serynowej (mTOR), aktywowany przez metforminę jest głównym mechanizmem wykrywania składników odżywczych w łożysku. Wpływ metforminy na mTOR może powodować ograniczenie dostarczania składników odżywczych, zwłaszcza glukozy i aminokwasów do płodu i łożyska [10–12]. 

Od dawna wiadomo natomiast, że ograniczenie składników odżywczych podczas rozwoju płodu może programować choroby dorosłych, takie jak cukrzyca typu 2, otyłość i choroby sercowo-naczyniowe [12, 13].

Wykazano, że metformina ma działanie przeciwfolianowe, podobne do niektórych leków chemioterapeutycznych. Mimo że omówione efekty jej działania mogą być korzystne dla hamowania wzrostu komórek nowotworowych, w czasie leczenia ciężarnej mogą niekorzystnie wpływać na rozwój i wzrastanie płodu, a także na rozwój ośrodkowego układu nerwowego płodu i w konsekwencji mieć długoterminowe skutki dla programowania chorób metabolicznych u potomstwa, takich jak insulinooporność i otyłość [14–16].

Prospektywne badanie z Pune wykazało, że niedobór witaminy B12 był bardzo powszechny u indyjskich kobiet w ciąży w wieku od 18 do 28 tygodni ciąży, podczas gdy niedobór kwasu foliowego był rzadki [95]. Niska matczyna witamina B12 i wyższe stężenie kwasu foliowego erytrocytów stwierdzane u matki po 28. tygodniu ciąży korelowały znamiennie z większą otyłością i insulinoopornością u potomstwa w wieku 6 lat [15].

Metformina, lek szeroko stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2, jest przez wielu autorów rekomendowany do leczenia hiperglikemii w ciąży w przypadku nieskutecznego leczenia dietetycznego. U części pacjentek leczonych metforminą obserwowano mniejszy przyrost masy ciała w okresie ciąży, mniej incydentów nadciśnienia, natomiast częściej występowały porody przedwczesne, a ponad 40% ciężarnych mimo włączenia metforminy nie uzyskała odpowiedniego wyrównania glikemii i musiano zastosować dodatkowo insulinę (MIG) [17]. Inne prace pokazały, że nie było częstszych porodów przedwczesnych w grupie leczonej metforminą, a u noworodków stwierdzano mniejszą masę urodzeniową. W związku z tymi obiecującymi wynikami wielu autorów zaczęło coraz szerzej stosować metforminę w ciąży, szczególnie wśród ciężarnych z zespołem policystycznych jajników [18]. 

Jeśli zwrócimy uwagę na profil działania metforminy, należy zastanowić się, czy w obliczu jej swobodnego przechodzenia przez łożysko i uzyskiwania wysokiego stężenia w surowicy płodu jest ona na pewno całkowicie bezpieczna dla rozwijającego się organizmu.

Bezpieczeństwo i skuteczność metforminy w czasie ciąży

Literatura dotycząca stosowania metforminy we wczesnym okresie ciąży u ludzi opierała się na wynikach obserwacyjnych. Badania prowadzone były na niewielkich grupach i często trudno było wyłuskać potencjalne teratogenne działanie metforminy, szczególnie w przeciwieństwie do dobrze ugruntowanych skutków hiperglikemii dla płodu. Podobnie badania na zwierzętach nie były całkowicie rozstrzygające. Podczas gdy wzrost AMP kinazy będący jednym z potencjalnych efektów metforminy i mogący być kluczowym w embriopatii cukrzycowej, badania na zwierzętach nie dowiodły wzrostu ryzyka embriopatii przy wczesnej ekspozycji na metforminę w badaniach in vivo. 

Niedawno przeprowadzono metaanalizę opartą na badaniu wpływu metforminy na zarodki u 351 kobiet z PCOS. Wyniki tego badania nie wskazują na wzrost ryzyka wad wrodzonych u płodów matek leczonych w ciąży tym lekiem, podobnie jak w systematycznym przeglądzie dziewięciu badań prospektywnych i retrospektywnych, w których metformina była stosowana u ciężarnych z PCOS lub T2D w pierwszym trymestrze ciąży, również nie wykazano zwiększonego ryzyka wad wrodzonych [18].

Dwie kolejne metaanalizy, w których metformina była kontynuowana przez całą ciążę u kobiet z zespołem policystycznych jajników (PCOS), wykazały mniejsze ryzyko wczesnych strat ciąży i przedwczesnych porodów u kobiet leczonych metforminą [19, 20].

Interwencja dietetyczna jest podstawowym leczeniem ciężarnych z rozpoznaną hiperglikemią i insulina jest uznaną dotąd farmakoterapią. Jednak leczenie metforminą zyskało szeroką akceptację i zostało zaakceptowane jako bezpieczna alternatywa dla insuliny w leczeniu GDM, szczególnie w krajach, w których insulina nie jest refundowana i jest trudno dostępna [21, 22].

Ostatnie randomizowane kontrolowane badania (RCT) sugerują, że metformina może być stosowana w leczeniu lub zapobieganiu stanom przedrzucawkowym [23]. Co ciekawe, badanie metforminy w cukrzycy ciążowej (MiG) wykazało wyższą jej akceptowalność przez pacjentki niż insuliny, pomimo żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych powodowanych przez nią [17]. Chociaż stosowanie metforminy w ciąży nie jest poparte międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi ani towarzystw naukowych, jej stosowanie znacznie wzrosło w ostatnich latach [17, 25].

Skąd więc obawy i wątpliwości co do stosowania tego leku? Dlaczego większość towarzystw naukowych jej nie rekomenduje, zwracając uwagę na to, że jest to lek off label w ciąży?

Wpływ metforminy na krótkoterminowe zmiany u płodów prezentowany m.in w cytowanym badaniu MIG był w dużej mierze korzystny. Jej stosowanie wiązało się z niższą średnią masą urodzeniową i mniejszą częstością występowania nadmiernego wzrastania płodów. Inną istotną korzyścią ze stosowania metforminy było mniejsze ryzyko hipoglikemii noworodków, w tym ciężkiej hipoglikemii noworodków, obserwowanej zarówno w badaniach kohortowych, jak i randomizowanych. Ponadto wskaźnik przyjęć na oddział intensywnej terapii noworodków (NICU) również był niższy dla metforminy niż insuliny [24]. 

Wykazano jednak niestety, że metformina ma wysoki odsetek nieskuteczności w leczeniu hiperglikemii u pacjentów z GDM, a 46% kobiet w grupie metforminy musiało włączyć insulinę do leczenia i zaobserwowano szkodliwe skutki stosowania metforminy, takie jak zwiększony wskaźnik przedwczesnych porodów [17]

Jednak mimo że szereg metaanaliz stwierdza, iż stosowanie metforminy w GDM nie jest istotnie związane z niekorzystnymi wynikami matczynymi lub noworodkowymi, żadne dowody nie potwierdzają wyższego korzystnego działania metforminy w porównaniu ze stosowaniem insuliny. Wątpliwości autorów większości zaleceń wynikają głównie z faktu jej przechodzenia przez łożysko. 

Jak wspomniano powyżej, mimo że wyniki okołoporodowe były dość obiecujące, to niestety odległe wyniki budzą niepokój wielu autorów. 

Dzieci urodzone przez matki z MIG-study (Metformin in Gestational Diabetes study) w wieku 2 lat prezentowały cechy nadmiernego gromadzenia tkanki tłuszczowej podskórnej, w innym badaniu w wieku 9 lat dzieci były cięższe i stwierdzono u nich większy obwód talia-biodro niż u dzieci matek leczonych insuliną [26, 27].

W kilku badaniach oceniano czynniki, które przewidywały słabą odpowiedź pacjentki na metforminę. W badaniu MIG analiza podgrup kobiet, które wymagały dodatkowej insuliny mimo włączenia metforminy, wykazała, że były to ciężarne bardziej otyłe (BMI 33,6 ± 8,6 w porównaniu z 31,1 ± 7,8 kg/m2) i miały wyższy wyjściowy poziom glukozy we krwi na czczo (95,4 ± 14,4 w porównaniu z 109,8 ± 19,8 mg/dl) [26]. W niedawnym retrospektywnym wieloośrodkowym badaniu kohortowym Gante i wsp. ocenili 388 kobiet GDM, którym przepisano metforminę. Wśród nich 135 wymagało dodatkowej insuliny. Do predyktorów słabej odpowiedzi należały wyższy wiek pacjentki, wyższe BMI przed ciążą i wcześniejsza konieczność włączenia leczenia [28].

Na podstawie cytowanych badań postawiono tezę, że do predyktorów, które stanowią znamienne czynniki pozwalające przewidzieć nieskuteczność terapią metforminą i konieczności włączenia insulinoterapii u kobiet GDM, należą: 

  • wyższa glikemia na czczo w momencie rozpoznania GDM, 
  • wczesne wykrycie GDM, 
  • GDM w poprzednich ciążach, 
  • starszy wiek w momencie rozpoznania, 
  • wyższe wyjściowe stężenie HbA1c lub fruktozaminy w surowicy, 
  • podwyższone BMI.

Metformina a cukrzyca typu 2

Kobiety z cukrzycą typu 2 zwykle w okresie ciąży wymagają włączenia insuliny w celu osiągnięcia odpowiedniej kontroli glikemii. Oczywistymi pytaniami są, czy metformina powinna być kontynuowana w czasie ciąży i czy powinna być dodawana do insulinoterapii. Większość badań wykluczyła kobiety z wcześniej istniejącą cukrzycą. W retrospektywnej analizie 118 ciąż Hellmuth i wsp. wykazali wzrost stanu przedrzucawkowego i śmiertelności okołoporodowej wśród 19 kobiet z T2D, które stosowały metforminę w czasie ciąży w porównaniu z insuliną [29]. W innych badaniach obserwacyjnych nie stwierdzono znamiennego wzrostu niekorzystnych wyników ciąży u pacjentek leczonych metforminą [29–31]. Zaobserwowano zmniejszenie liczby przyjęć na oddziały intensywnej opieki noworodków (OIOM) podczas stosowania metforminy w porównaniu z noworodkami matek leczonych insuliną [32, 33]. Hickman i wsp. zanotowali niższe wskaźniki hipoglikemii matki u kobiet T2D randomizowanych do metforminy w porównaniu z insuliną w czasie ciąży, chociaż 43% wymagało dodatkowej insuliny dla uzyskania prawidłowego dla ciąży wyrównania metabolicznego [34]. Ibrahim i wsp. randomizowali 90 kobiet w ciąży z GDM lub T2D między 20. a 34. tygodniem ciąży, które miały niesatysfakcjonującą kontrolę glikemii przy dziennej dawce insuliny ≥ 1,12 j./kg, na dwie grupy – dodanie doustnej metforminy w porównaniu ze zwiększeniem dawki insuliny; 36,9% kobiet było w stanie osiągnąć cele glikemiczne przy dziennej dawce metforminy wynoszącej 1500 mg i 39,2% przy dawce dobowej 2000 mg, a 23,9% osób zażywających metforminę wymagało i tak zwiększenia dawki insuliny. Wyniki matczyne i płodowe były we wszystkich badanych podgrupach podobne [35].

W innym badaniu Ainuddin i wsp. oceniali ciężarne z T2D przy użyciu metforminy lub insuliny [36]. Insulinę dodawano do metforminy w zależności od kontroli glikemii; 84,9% ciężarnych leczonych metforminą potrzebowało dodatkowej insuliny około 26,58 ± 3,85 tygodnia. Stosowanie metforminy wiązało się jednak z mniejszym przyrostem masy ciała matki, rzadziej występującym nadciśnieniem indukowanym ciążą, hipoglikemią noworodków i pobytem na OIOM-ie, ale większym odsetkiem noworodków o zbyt małej w stosunku do wieku ciążowego masie ciała [36]. Autorzy zasugerowali, że metformina może być w pewnych przypadkach uważana za dodatek do insulinoterapii u ciężarnych kobiet T2D.

Konieczne są dalsze badania w celu oceny roli skojarzonej terapii insuliną i metforminą. Obecnie prowadzone jest wieloośrodkowe badanie z zastosowaniem metforminy u kobiet z cukrzycą typu 2 w ciąży obejmujące 
500 ciężarnych kobiet z T2D, w okresie od 6. do 22. tygodnia ciąży, które przyjmując insulinę, będą otrzymywać metforminę w dawce 1000 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo. Wyniki tego badania mogą mieć ważne implikacje w leczeniu kobiet w ciąży z T2D [37].

Ciężarna chorująca na otyłość

Otyłość ciężarnej wiąże się z większą śmiertelnością i zachorowalnością zarówno matki, jak i dziecka, z wyższym ryzykiem utraty ciąży, porodu przedwczesnego, nadciśnienia, stanu przedrzucawkowego i GDM. Co więcej, otyłość ciążowa jest również związana z większym ryzykiem makrosomii płodu, zwiększa pięciokrotnie ryzyko urodzenia martwego dziecka i jest często związana z dysfunkcją łożyska. Randomizowane, podwójnie ślepe i kontrolowane badania z zastosowaniem metforminy (1000 do 3 500 mg na dobę, począwszy od pierwszego trymestru) wykazały nieznaczne zmniejszenie przyrostu masy ciała matki u normoglikemicznych otyłych kobiet w ciąży, jednak podawaniu metforminy towarzyszyły działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, biegunka i wymioty [38–40]. Nie wykazano zmniejszenia ryzyka rozwoju GDM [40, 41]. W jednym z badań wykazano obniżenie poziomu białka C-reaktywnego i interleukiny-6 w surowicy, ze znacznym zmniejszeniem ryzyka rozwoju stanu przedrzucawkowego [42], jednak efekty te nie były związane z poprawą insulinowrażliwości [43]. Stosowanie metforminy nie zmniejszyło częstości występowania noworodków ze zbyt dużą masą urodzeniową, ale wykazano mniejsze ryzyko przyjęć na oddział intensywnej terapii noworodków [38–42]. Dlatego dyskusja nad korzystnym wpływem metforminy na zdrowie matek i noworodków w przypadku stosowania w otyłości ciążowej jest nadal przedmiotem debaty i zdaniem autorów jej przepisywanie powinno być ostrożne.

Wpływ metforminy na odległe wyniki potomstwa 

Niewielu autorów zbadało pourodzeniowe działanie metforminy u ludzi. Badania te przeprowadzono u dzieci urodzonych przez matki z PCOS lub GDM, które w czasie ciąży stosowały metforminę.

Pierwsze badania Gluecka i wsp. w populacji ciężarnych z PCOS nie wykazały różnic we wzroście i rozwoju motoryczno-społecznym po 3, 6, 9, 12 i 18 miesiącach po urodzeniu u dzieci, których matki były narażone na 1,5 do 2,55 g/dzień metforminy podczas ciąży [44]. Autorzy ci stwierdzili, że stosowanie metforminy jest w stanie normalizować poziom androgenów i insuliny w czasie ciąży oraz zmniejszać poziom AMH, marker jajników związany z wyższym ryzykiem PCOS u potomstwa płci żeńskiej już w dwóch miesiącach życia [45]. Ostatnio badania przeprowadzone na norweskich dzieciach urodzonych przez kobiety z PCOS otrzymujące 2,0 g metforminy dziennie od pierwszego trymestru do porodu pokazują, że kobiety, które stosowały metforminę w ciąży, straciły na wadze mniej, a ich niemowlęta były cięższe niż te w grupie placebo rok po porodzie (10,2 ± 1,2 kg w porównaniu z 9,7 ± 1,1 kg) [46]. Niedawno ci sami naukowcy zaobserwowali, że roczne dziewczynki, które były narażone na metforminę w okresie życia wewnątrzmacicznego, miały większy obwód głowy w porównaniu z dziewczętami nienarażonym na ten leki, czego nie obserwowano u chłopców. W wieku 4 lat zarówno chłopcy, jak i dziewczynki utrzymywały wyższą wagę z tendencją do nadwagi i otyłości [47]. Inne badanie z udziałem kobiet z PCOS leczonych 850 mg metforminy od pierwszego trymestru do końca ciąży pokazuje, że w wieku 8 lat dzieci narażone prenatalnie na metforminę wykazywały wyższy poziom glukozy i silną tendencję do podwyższonego skurczowego ciśnienia krwi i niższego poziomu frakcji 
LDL-cholesterolu [48].

Badania te dowodzą, że u kobiet z cukrzycą ciążową lub zespołem policystycznych jajników, u których stosowano metforminę w okresie ciąży, może wytwarzać się fenotyp metaboliczny, który zwiększa masę dzieci, prowadząc w przyszłości do ich otyłości.
Carlsen i wsp. wykazali również, że dzieci urodzone przez matki leczone metforminą w czasie ciąży były cięższe po 1 roku w stosunku do grupy kontrolnej [46].

W kolejnym badaniu potomstwa matek leczonych metforminą z powodu PCOS nie stwierdzono różnic we wzrastaniu, masie ciała lub składzie ciała w wieku 8 lat między osobami narażonymi na metforminę i placebo. Jednak poziom glukozy na czczo był wyższy i istniała tendencja do wyższego skurczowego ciśnienia krwi w grupie narażonej na metforminę [48]. 

Podobnie Ijas i wsp. zaobserwowali, że dzieci narażone na działanie metforminy podawanej ciężarnej w okresie ciąży były cięższe po 12 miesiącach (10,47 w porównaniu z 9,85 kg) i były wyższe i cięższe po 18 miesiącach (83,9 w po...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy