Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

3 lipca 2018

NR 12 (Listopad 2017)

Farmakoterapia a redukcja masy ciała w cukrzycy – update 2017

0 248

Odchudzanie się polega na osiągnięciu ujemnego bilansu energetycznego poprzez modyfikację zachowań żywieniowych, dietę redukcyjną oraz regularną aktywność fizyczną. Środki farmakologiczne mogą ułatwiać odchudzanie, ale nie zastąpią racjonalnej diety. Farmakoterapia, jako element wspomagający kurację odchudzającą, może być stosowana u osób otyłych ze wskaźnikiem masy ciała (body mass index – BMI) > 30 kg/m2 lub pacjentów z nadwagą (BMI 27–30 kg/m2), u których istnieją dodatkowe czynniki ryzyka związane z otyłością, w tym cukrzyca typu 2. W leczeniu chorych na cukrzycę typu 2, spośród których większość charakteryzuje się nadmierną masą ciała, wykorzystanie leków ułatwiających jej redukcję może okazać się pomocne w uzyskaniu adekwatnego efektu terapeutycznego. W niniejszym artykule przedstawiono zarówno leki zarejestrowane do leczenia otyłości, jak i leki hipoglikemizujące, których mechanizm działania ułatwia redukcję masy ciała, co w sposób szczególny predysponuje je do wykorzystania w grupie chorych otyłych. Dodatkowo uwzględniono wpływ nowych leków na ryzyko sercowo-naczyniowe.

U ponad 90% osób przyczyną otyłości jest wyłącznie dodatni bilans energetyczny, czyli spożywanie nadmiaru pokarmu w stosunku do potrzeb organizmu. Osoby otyłe często preferują pokarmy wysokoenergetyczne, co powoduje, że ich mniejsza objętość jest przyczyną zaniżania w samoocenie liczby spożywanych kalorii. Dodatkowo niska aktywność fizyczna i siedzący tryb życia powodują zmniejszenie wydatku energetycznego.

Należy pamiętać, że nie istnieją cudowne środki farmakologiczne. Odchudzanie polega na osiągnięciu ujemnego bilansu energetycznego poprzez modyfikację zachowań żywieniowych, dietę redukcyjną oraz regularną aktywność fizyczną. Środki farmakologiczne mogą ułatwić odchudzanie, ale nie zastąpią diety.

Leki, jako element wspomagający kurację odchudzającą, mogą być stosowane  u osób otyłych ze wskaźnikiem masy ciała (body mass index – BMI) > 30 kg/m2 lub pacjentów z nadwagą (BMI 27–30 kg/m2),  u których istnieją dodatkowe czynniki ryzyka związane z otyłością, w tym cukrzyca typu 2. Skuteczność farmakoterapii należy oceniać po ok. 3 miesiącach leczenia.

Farmakoterapia jako element kuracji odchudzającej

Leki, jako element wspomagający kurację odchudzającą, mogą być stosowane u osób otyłych ze wskaźnikiem masy ciała (body mass index – BMI) > 30 kg/m2 lub pacjentów z nadwagą (BMI 27–30 kg/m2), u których istnieją dodatkowe czynniki ryzyka związane z otyłością, w tym cukrzyca typu 2. Skuteczność farmakoterapii należy oceniać po ok. 3 miesiącach leczenia. Jeżeli obserwuje się satysfakcjonujący efekt terapeutyczny, przez co należy rozumieć redukcję masy ciała > 5%, a u chorych na cukrzycę > 3%, taki sposób postępowania należy kontynuować. W innym przypadku kontynuowanie farmakoterapii jest bezzasadne [1].

Z praktycznego punktu widzenia leki ułatwiające redukcję masy ciała u chorych na cukrzycę można podzielić na dwie grupy. Pierwszą stanowią leki zarejestrowane do leczenia otyłości per se, drugą leki hipoglikemizujące, które dodatkowo ułatwiają redukcję masy ciała. Do pierwszej grupy zalicza się orlistat (jedyny lek z tej grupy zarejestrowany w Polsce), lorkaserynę oraz połączenie fenterminy i topiramatu oraz naltreksonu i bupropionu. Mechanizm ich działania polega odpowiednio na upośledzeniu trawienia i wchłaniania tłuszczów w jelitach, na hamowaniu łaknienia, zwiększaniu poczucia sytości oraz zwiększaniu wydatku energetycznego poprzez nasilenie termogenezy. W grupie drugiej znajdują się analogi GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu I) oraz inhibitory SGLT-2 (kotransportera glukozo-sodowego 2). Mechanizm działania odchudzającego tej grupy leków wiąże się z hamowaniem łaknienia i zwiększeniem poczucia sytości, w przypadku analogów GLP-1, oraz indukcją cukromoczu w przypadku inhibitorów SGLT-2.

Leki zarejestrowane do stosowania w kuracji odchudzającej

Orlistat jest praktycznie jedynym lekiem wspomagającym odchudzanie zarejestrowanym w Europie i Polsce. Mechanizm jego działania polega na hamowaniu aktywności lipazy trzustkowej i żołądkowej, co upośledza trawienie tłuszczów. Pozwala to na zmniejszenie wchłaniania spożytego tłuszczu o 30% i wydalenie go ze stolcem [2]. 

Objawy niepożądane wynikające z powyższego mechanizmu działania dotyczą przede wszystkim przewodu pokarmowego. Objawiają się głównie nadmiernym wytwarzaniem gazów jelitowych i obecnością tłuszczowych stolców lub „plamień tłuszczem”, które nasilają się w razie nieprzestrzegania przez chorych zaleceń dietetycznych dotyczących ograniczenia spożycia pokarmów tłuszczowych [2]. 

Większość działań niepożądanych występuje w ciągu pierwszych tygodni leczenia, a po trzech miesiącach ich występowanie i nasilenie zdecydowanie się zmniejsza. Z drugiej strony pojawienie się działań niepożądanych przypomina pacjentowi o konieczności ograniczenia tłuszczów w diecie. Orlistat dostępny jest w postaci tabletek 120 mg (na receptę) oraz 60 mg (OTC) stosowanych trzy razy dziennie. W połączeniu z dietą redukcyjną (z ograniczeniem ilości spożywanych kalorii) pozwala na dodatkowe zmniejszenie masy ciała o 3–4% [3]. Przeprowadzone dotychczas badania, zarówno roczne [4, 5], jak i 2- [6, 7] oraz 4-letnie [8], udokumentowały długotrwałe zmniejszenie masy ciała, dobrą tolerancję leku, nieobecność klinicznych objawów niedoborów witaminowych oraz zmniejszające się z czasem objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Dodatkową ważną zaletą orlistatu jest redukcja czynników ryzyka związanych z otyłością. Lek ten korzystnie wpływa na profil ciśnienia tętniczego, stężenie LDL-cholesterolu oraz insulinooporność, co przekłada sie na poprawę dobowego profilu glikemii. Wpływ ten wydaje się szczególnie istotny w zapobieganiu rozwojowi cukrzycy typu 2 [9, 10]. 

Lorkaseryna (Belviq, Eisai), która została zarejestrowana i dopuszczona do leczenia w Stanach Zjednoczonych w 2012 r., jest selektywnym agonistą receptora 5HT2C, umożliwiającym częściową kontrolę apetytu.

Pobudzenie tego receptora skutkuje zahamowaniem uczucia głodu oraz wzmożeniem uczucia sytości. W badaniu BLOSSOM u 47,2% pacjentów otrzymujących lorkaserynę 2 razy dziennie oraz u 40,2% otrzymujących ją raz na dobę wykazano zmniejszenie masy ciała przekraczające 5% w obu grupach w porównaniu z placebo. W sumie u 22,6% i 17,4% chorych lorkaseryna spowodowała utratę masy ciała o więcej niż 10% w porównaniu z placebo po roku [11]. W innym badaniu autorzy wykazali, że osoby, które stosując lorkaserynę, uzyskały większy niż 5% ubytek masy ciała w ciągu 12 tygodni, zmniejszyły masę ciała w ciągu roku o odpowiednio 10,6 kg (chorzy z otyłością prostą) i 9,3 kg (chorzy na cukrzycę) [12].

Ważną zaletą orlistatu jest redukcja czynników ryzyka związanych z otyłością. Lek ten korzystnie wpływa na profil  ciśnienia tętniczego, stężenie  LDL-cholesterolu oraz insulinooporność, co przekłada sie na poprawę dobowego profilu glikemii. 

Do najczęstszych objawów niepożądanych podczas stosowania lorkaseryny należą bóle i zawroty głowy, nudności, osłabienie i uczucie suchości w ustach. 

Qsymia będąca połączeniem dwóch, znanych i stosowanych od dawna leków, fenterminy (sympatykomimetyku) w dawce 3,75/7,5 lub 15 mg i topiramatu (leku przeciwpadaczkowego) w dawce 23/46 i 92 mg jest kolejnym lekiem zarejestrowanym w Stanach Zjednoczonych w 2012 r. do leczenia otyłości. Zastosowana kombinacja leków ma na celu zmniejszenie apetytu, zwiększenie uczucia sytości oraz zwiększenie termogenezy.

W przeprowadzonych dotychczas badaniach (EQUATE, EQUIP, CONQUER, SEQUEL) zastosowanie takiego schematu leczenia w połączeniu z modyfikacją zachowań żywieniowych skutkowało redukcją masy ciała od 8,5% do ponad 10% w ciągu 1–2 lat leczenia (w zależności od stosowanej dawki). Po roku ich stosowania redukcja masy ciała była o średnio 10 kg większa niż w grupie placebo [13].

Dodatkowo wykazano skuteczność takiej kombinacji lekowej w zapobieganiu rozwojowi cukrzycy typu 2 [14, 15].

Do najczęściej obserwowanych w trakcie leczenia objawów niepożądanych należały parestezje, zaburzenia smaku, mrowienie rąk, zawroty głowy, bezsenność, zaparcie oraz uczucie suchości w ustach. 

W Polsce od niedawna zarejestrowano lek będący połączeniem bupropionu (inhibitora wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny) oraz naltreksonu (antagonista opioidów) pod nazwą Mysimba. Najogólniej rzecz ujmując, działanie leku polega na hamowaniu apetytu i zwiększeniu spalania tłuszczów za pośrednictwem mechanizmów dopaminergicznych i noradrenergicznych (za powyższy mechanizm działania odpowiada bupropion). Z kolei naltreksonowi, antagoniście receptorów opioidowych, przypisuje się działanie zmniejszające uczucie głodu, w szczególności zmniejszenie łaknienia na wybrane produkty (słodycze i tłuszcze).

W rzeczywistości mechanizm działania leku jest dość skomplikowany. Bupropion, oddziałując na zlokalizowane w podwzgórzu neurony szlaku pro-opiomelanokortyny (POMC), stymuluje je do uwalniania hormonu α-melanotropowego (α-MSH) oraz β-endorfiny. Hormon α-melanotropowy, łącząc się z receptorem melanokortyny typu 4 (MC4), odpowiada za hamowanie poboru pokarmu oraz zwiększenie wydatku energetycznego.

Z kolei β-endorfina, po związaniu się z receptorem μ-opioidowym szlaku POMC, na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego hamuje uwalnianie α-MSH. To działanie β-endorfiny antagonizowane jest przez drugi składnik leku, naltrekson, który umożliwia podtrzymanie działania α-MSH i przedłużoną stymulację szlaku POMC [16].

Mysimbę stosuje się, zwiększając liczbę przyjmowanych tabletek w przedziałach tygodniowych. W ciągu pierwszych 7 dni 1 tabletkę dziennie (najlepiej podczas posiłku), następnie przez kolejne 7 dni 2 razy po 1 tabletce dziennie, kolejno 2 tabletki rano i 1 tabletkę wieczorem przez 7 dni, po czym leczenie kontynuuje się, przyjmując dwie tabletki rano i wieczorem. Skuteczność leczenia ocenia się po 16 tygodniach terapii. Jeśli masa ciała chorego nie zmniejszy się o co najmniej 5% wyjściowej masy ciała, należy zaprzestać leczenia.

W dotychczasowo prowadzonych badaniach zastosowanie takiego połączenia lekowego (8 g naltreksonu/90 mg bupropionu; maksymalna dawka dobowa 32 mg/360 mg) pozwala w ciągu roku na większe zmniejszenie masy ciała niż w przypadku stosowania placebo. Odsetek chorych z nadwagą lub otyłością, u których stosując naltrekson z bupropionem w dawce 23/360 mg, uzyskano większy niż 5% ubytek masy ciała, wyniósł 48% (w grupie placebo 16%). Redukcję masy ciała większą niż 10% po roku farmakoterapii obserwowano u 25% chorych (oraz u 7% w grupie placebo) [17]. Z kolei u chorych na cukrzycę nie tylko stwierdzono większą redukcję masy ciała po 56 tygodniach stosowania leku w porównaniu z placebo (5,9% vs 1,8%; p < 0,001), lecz także większe zmniejszenie odsetka hemoglobiny glikowanej (–0,6 vs –0,1%; 6,6 vs 1,1 mmol/mol; p < 0001) [18]. Ponadto wykazano również wyższość połączenia bupropionu z naltreksonem nad stosowanymi w monoterapii lorkaseryną i orlistatem [19]. 

Do najczęściej obserwowanych objawów niepożądanych należały nudności (27,2–29,8% vs 5,3%; odpowiednio lek vs placebo), bóle i zawroty głowy (13,8–16,9% vs 9,3%; odpowiednio lek vs placebo) [18].

Do czasu pojawienia się niniejszego artykułu jedynie Mysimba uzyskała dopuszczenie do stosowania w Polsce.

Syntetyczne analogi stymulujących  receptor GLP-1 wykazują wszystkie  działania natywnego hormonu. W aspekcie redukcji masy ciała najistotniejszy wydaje się  ich wpływ na hamowanie opróżniania żołądka (co zwiększa uczucie sytości)  oraz zmniejszenie uczucia łaknienia poprzez wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. 

Leki hipoglikemizujące ułatwiające redukcję masy ciała.

W odpowiedzi na bodziec pokarmowy komórki śluzowe jelita krętego wydzielają rożne peptydy, które stymulują komórki beta trzustki do produkcji insuliny. Jednym z tych peptydów (zwanych hormonami inkretynowymi) jest glukagonopodobny peptyd 1 (glucagon-like peptide 1 – GLP-1) wydzielany w jelitach przez komórki L. Hormon ten, poza pobudzaniem wydzielania insuliny, zmniejsza również wydzielanie glukagonu, hamuje opróżnianie żołądka, zwiększa uczucie sytości, co w następstwie ułatwia ograniczenie podaży pokarmu i powoduje redukcję masy ciała [20]. U chorych na cukrzycę typu 2 obserwuje się zmniejszenie sekrecji GLP-1, co skutkuje zmniejszeniem wydzielania insuliny. 

Hormony inkretynowe charakteryzują się niestety bardzo krótkim okresem półtrwania, co spowodowane jest ich rozkładem przez swoiste enzymy w zaledwie kilka minut. Na bazie poznanego mechanizmu działania tego hormonu powstały leki, których struktura tylko nieznacznie
różni się od naturalnego GLP-1, ale ich oporność na rozpad enzymatyczny jest znacznie większa. Leki te wykorzystywane w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2, prócz działania hipoglikemizującego wywołują również redukcję masy ciała.

Analogi glukagonopodobnego peptydu 1

Syntetyczne analogi stymulujących receptor GLP-1 wykazują wszystkie działania natywnego hormonu. W aspekcie redukcji masy ciała najistotniejszy wydaje się ich wpływ na hamowanie opróżniania żołądka (co zwiększa uczucie sytości) oraz zmniejszenie uczucia łaknienia poprzez wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Są to w zasadzie jedyne leki, które nie tylko stymulują wydzielanie insuliny (w odpowiedzi na posiłek), ale jednocześnie ułatwiają redukcję masy ciała u chorych na cukrzycę typu 2. 

Do preparatów krótko działających stosowanych raz lub 2 razy dziennie w iniekcji podskórnej należą odpowiednio liraglutyd (Victoza), liksysenatyd (Lyxumia) oraz eksanatyd (Byetta). Analogami GLP-1 o działaniu wydłużonym, wymagającymi iniekcji raz w tygodniu są modyfikowany eksanatyd (Exanatide LAR, Bydureon) oraz albiglutyd (Eperzan).

Różnica w działaniu krótko i długo działających analogów GLP-1 opiera się m.in. na wpływie na opróżnianie żołądka oraz wydzielenie insuliny i glukagonu. Analogi krótko działające wykazują hamujące działanie na opróżnianie żołądka, wydzielanie insuliny i glukagonu oraz absorpcję glukozy z jelit. Tym samym wykazują się większym wpływem na glikemię poposiłkową. Analogi długo działające nie ingerują w opróżnianie żołądka, natomiast wykazują wpływ na zwiększenie wydzielanie insuliny i hamowanie wydzielania glukagonu (stymulowane wydzielaniem somatostatyny przez trzustkę) [21]. To działanie przekłada się przede wszystkim na dobowy profil glikemii oraz glikemię poranną. 

Hormony inkretynowe charakteryzują się niestety bardzo krótkim okresem półtrwania, co spowodowane jest ich rozkładem przez swoiste enzymy w zaledwie kilka minut. Na bazie poznanego mechanizmu działania tego hormonu powstały leki, których struktura tylko nieznacznie różni się od naturalnego GLP-1, ale ich oporność na rozpad enzymatyczny jest znacznie większa. Leki te wykorzystywane w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 oprócz działania hipoglikemizującego wywołują również redukcję masy ciała.

Dodatkowym aspektem działania agonistów receptora GLP-1 jest ich korzystny wpływ na masę ciała. W jednym z badań liraglutyd stosowany w dawce 3 mg w grupie osób otyłych bez cukrzycy spowodował zmniejszenie masy ciała o 9 kg, nie wywołując hipoglikemii [22]. 

U chorych na cukrzycę typu 2 skuteczność analogów GLP-1 w zmniejszaniu glikemii jest zbliżona do insuliny, ale ich przewaga nad insuliną polega na ułatwianiu redukcji masy ciała [23]. W grudniu 2014 r. w Stanach Zjednoczonych dopuszczono liraglutyd w dawce 3 mg (Saxenda) do stosowania w leczeniu otyłości. Należy zwrócić uwagę, że Saxenda nie ma rejestracji do stosowania u chorych na cukrzycę typu 2 w celu kontroli glikemii.     

Należy tu również wspomnieć, że stosowanie liraglutydu wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (o 13%), śmiertelności z powodów sercowo-naczyniowych (o 22%) oraz śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny (o 15%) [24, 25]. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi PTD 2017 u chorych z chorobą układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza po zawale serca, powinno się rozważyć w pierwszej kolejności zastosowanie leków o korzystnym wpływie na ryzyko sercowo-naczyniowe, przede wszystkim zmniejszających częstość zgonów z przyczyn kardiologicznych. Powyższe zalecenie dotyczy liraglutydu oraz jednego leku z grupy inhibitorów SGLT-2.

Pewną nowością dotyczącą agonistów receptora GLP-1 jest system stałego dozowania eksanatydu poprzez pompę osmotyczną (długości 44 mm i średnicy 4 mm) wszczepianą podskórnie (system I...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy