Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

3 lipca 2018

NR 13 (Luty 2018)

Wyniki badania LEADER − okiem diabetologa

0 226

W 2008 r. amerykańska Agencja Leków i Żywności (FDA) zaleciła, aby producenci nowo wprowadzanych na rynek leków przeciwcukrzycowych przeprowadzali badania oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe tych preparatów. W 2016 r. ogłoszono wyniki badania LEADER, w którym oceniano pod kątem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego liraglutyd, agonistę receptora GLP-1. Wykazano, że przyjmowanie 1,8 mg liraglutydu w ciągu 3,5–5 lat wiązało się ze znamiennym statystycznie zmniejszeniem łącznego ryzyka wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału serca i udaru mózgu niezakończonego zgonem o 13%, a zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych o 22%. Nie zaobserwowano, by liraglutyd zwiększał ryzyko rozwoju nowotworów, w tym także raka trzustki, ani też ostrego zapalenia tego narządu. Rok później ukazały się wyniki analizy oceniające wpływ leczenia liraglutydem na czynność nerek. Zaobserwowano znaczącą redukcję rozwoju cukrzycowej choroby nerek – po prawie czterech latach leczenia liraglutydem doszło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia makroalbuminurii, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z przyczyn nerkowych lub podwojenia stężenia kreatyniny o 22%. Nie wyjaśniono w pełni mechanizmu kardioprotekcyjnego działania liraglutydu, nie można jednak wykluczyć jego bezpośredniego działania na śródbłonek naczyniowy. Wyniki badania LEADER powinny zostać uwzględnione w najnowszych wersjach zaleceń dotyczących postępowania z chorymi na cukrzycę. 

W czerwcu 2016 r. opublikowano pierwsze wyniki badania LEADER (Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes), którego celem była ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego liraglutydu, agonisty receptora glukagonopodobnego 1 (glucagon-like peptide-1 – GLP-1). Badanie LEADER, w którym wzięło udział 9340 osób, jest jednym z licznych badań realizowanych od 2008 r., kiedy to amerykańska Agencja Leków i Żywności (Food and Drug Administration – FDA) zaleciła, aby producenci nowo wprowadzanych na rynek leków przeciwcukrzycowych przeprowadzali badania oceniające bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego tych preparatów [1]. Amerykańska Agencja Leków i Żywności przedstawiła firmom taką rekomendację, ponieważ na przełomie wieków doszło do spektakularnego wycofania z rynku medycznego kilku preparatów stosowanych w terapii cukrzycy i chorób jej towarzyszących (były to: deksfenfluramina, sibutramina, rimonabant – leki przeciwotyłościowe, ceriwastatyna i rosiglitazon) ze względu na istotne objawy niepożądane.

Można przyjąć, że stosowanie liraglutydu przez ok. cztery lata pozwala uniknąć  co piątego śmiertelnego zawału serca  lub udaru mózgu. Jest to znakomity wynik, wskazujący na możliwości zapobiegania powikłaniom makronaczyniowym poprzez stosowanie odpowiednich nowych leków przeciwcukrzycowych. 

 

Ostatnim z tej serii niefortunnych leków był rosiglitazon, który podejrzewano – niesłusznie, jak się okazało – o zwiększanie ryzyka wystąpienia zawału serca [2]. Obecnie, w 2018 r., dysponujemy wynikami wielu badań oceniających bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe (tzw. cardiovascular outcome trials – CVOTs) leków przeciwcukrzycowych, ale ich wyniki będą publikowane jeszcze co najmniej przez 4–5 lat, a łącznie weźmie w nich udział ponad 160 tys. chorych [3].

Badanie LEADER

Celem badania LEADER była ocena bezpieczeństwa kardiologicznego (ale także np. onkologicznego) stosowania liraglutydu podawanego podskórnie raz dziennie. Liraglutyd (Victoza, Novo Nordisk) jest obecny na rynku od ponad 10 lat, a zatem lekarze i pacjenci zdążyli już zebrać doświadczenia ze jego stosowania, a jest to najbardziej popularny lek z grupy agonistów receptora GLP-1 (znanych też pod nazwą analogi GLP-1).

Leki te, należące do szerszej grupy leków inkretynowych, silnie obniżają glikemię, nie wywołując przy tym w ogóle niedocukrzeń, pozwalają ponadto zmniejszyć masę ciała poprzez redukcję łaknienia i hamowanie opróżniania żołądka [4]. Ze względu na te właściwości liraglutyd jest także stosowany w leczeniu otyłości (preparat Saxenda) [5].

Ogłoszone w czerwcu 2016 r. w trakcie zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego [6] wyniki badania LEADER od razu stały się sensacją. Po raz pierwszy bowiem wykazano, że preparat z grupy leków inkretynowych może zmniejszać ryzyko sercowo-naczyniowe. Stosowanie liraglutydu w maksymalnej dopuszczonej do stosowania w cukrzycy dawce 1,8 mg (taką przyjmowała zdecydowana większość pacjentów biorących udział w badaniu) w ciągu 3,5–5 lat wiązało się ze znamiennym statystycznie zmniejszeniem łącznego ryzyka wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału serca i udaru mózgu niezakończonego zgonem o 13%, a zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych o 22%. W pewnym uproszczeniu można zatem przyjąć, że stosowanie liraglutydu przez ok. cztery lata pozwala uniknąć co piątego śmiertelnego zawału serca lub udaru mózgu. Jest to znakomity wynik, wskazujący na możliwości zapobiegania powikłaniom makronaczyniowym poprzez stosowanie odpowiednich nowych leków przeciwcukrzycowych. 

Wyniki badania LEADER były istotne także z innych względów. Pozwoliły bowiem rozwiać wątpliwości wokół obaw związanych z ryzykiem onkologicznym czy też niekorzystnym wpływem na rozwój zapalenia trzustki.

W badaniach przedklinicznych pojawiały się podejrzenia o możliwość zwiększania ryzyka wystąpienia raka rdzeniastego tarczycy u małp. Okazało się szczęśliwie, że liraglutyd nie zwiększa występowania żadnych nowotworów ani też nie zwiększa ryzyka rozwoju chorób zapalnych trzustki. Spośród istotnych objawów niepożądanych zwracało uwagę częstsze występowanie kamicy żółciowej, co zresztą było już opisywane uprzednio [7].

Zjawisko to wynika z hamującego wpływu liraglutydu na motorykę przewodu pokarmowego, w tym także dróg żółciowych i pęcherzyka żółciowego. 

Oczekiwano też na dane dotyczące wpływu stosowania liraglutydu na ryzyko nasilenia niewydolności serca i konieczności hospitalizacji z tego powodu, gdyż w badaniu z saksagliptyną, doustnym lekiem inkretynowym, taki wzrost ryzyka odnotowano [8]. Ale i ta obawa się nie potwierdziła, a nawet obserwowano tendencję do rzadszej hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności krążenia w grupie chorych leczonych liraglutydem.

W sierpniu 2017 r. ukazały się wyniki analizy oceniające wpływ leczenia liraglutydem u chorych biorących udział w badaniu LEADER na czynność nerek. Zaobserwowano istotną redukcję rozwoju cukrzycowej choroby nerek – po prawie czterech latach leczenia liraglutydem doszło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia makroalbuminurii, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z przyczyn 
nerkowych lub podwojenia stężenia kreatyniny o 22%, przy czym głównie zaobserwowano znaczące zmniejszenie częstości występowania nowych przypadków makroalbuminurii [9]. Liraglutyd wywiera zatem korzystny wpływ nie tylko na ryzyko rozwoju makroangiopatii, lecz także mikroangiopatii, hamując w ten sposób kompleksowo uszkodzenie naczyń w cukrzycy.

Z punktu widzenia diabetologa na kilka aspektów badania LEADER należy zwrócić szczególną uwagę. Jak we wszystkich badaniach liraglutyd (lub placebo) był podawany jako dodatek do stosowanej terapii, bez względu na stan wyrównania cukrzycy, czyli w sposób całkowicie odmienny od tego, w jaki na co dzień stosuje się leki w medycynie. Nie jest wykluczone, że jeśli liraglutyd byłby stosowany tak, jak inne leki przeciwcukrzycowe czy jak w ogóle stosuje się leki, tj. zgodnie ze wskazaniami (czyli np. gdyby liraglutyd stosowano w sytuacji niezadowalającego wyrównania metabolicznego cukrzycy, u osób otyłych itp.), wówczas jego wpływ na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego byłby jeszcze większy.

Nie jest wykluczone, że jeśli liraglutyd byłby stosowany tak, jak inne leki przeciwcukrzycowe czy jak w ogóle  stosuje się leki, tj. zgodnie ze wskazaniami,  wówczas jego wpływ na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego byłby jeszcze większy.

 

Lekarz, analizując wyniki badań klinicznych, powinien zawsze wziąć pod uwagę charakterystykę pacjentów biorących w nich udział i ocenić, w jakim stopniu jest ona zbliżona do chorych, którymi zajmuje się na co dzień. Spośród 9340 uczestników w momencie rozpoczęcia badania co trzeci był po zawale serca, co szósty po udarze mózgu, a prawie połowa chorych przebyła zabieg rewaskularyzacyjny. Średni czas od rozpoznania cukrzycy wynosił 13 lat, a wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI) 32,5 kg/m2 i wartość hemoglobiny glikowanej (HbA1c) 8,7%. W badaniu LEADER wzięła zatem udział grupa chorych z zaawansowaną cukrzycą, z rozwiniętymi powikłaniami naczyniowymi, przede wszystkim o charakterze makroangiopatii. Wyniki badania mają zatem na pewno znaczenie dla profilaktyki wtórnej powikłań kardiologicznych, nie jest jednak jasne, czy podobnie korzystny efekt działania liraglutydu obserwowano by u osób np. z nowo rozpoznaną cukrzycą, bez powikłań naczyniowych. Odpowiedź na to...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy