Terapia eplerenonem u chorych z niewydolnością serca – kiedy i komu?

Szacuje się, że częstość występowania niewydolności serca wynosi 1–2% populacji osób dorosłych, natomiast wśród osób powyżej 70. roku życia wzrasta do ≥ 10% [1]. W związku ze skalą zachorowań na niewydolność serca, jej skuteczne leczenie obejmuje poprawę stanu klinicznego chorych, ich wydolności wysiłkowej, jakości życia oraz zapobieganie hospitalizacjom z powodu zaostrzenia niewydolności serca, a także zmniejszenie śmiertelności całkowitej. 

U kogo i kiedy stosować antagonistów receptora mineralokortykoidowego (MRA)?

Według aktualnych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC) dotyczących niewydolności serca, antagoniści receptora mineralokortykoidowego (MRA) są zalecani u chorych z objawową (II–IV klasa czynnościowa według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego) niewydolnością serca z upośledzoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF < 40%), u których występują objawy pomimo stosowania inhibitora konwertazy angiotensyny (ACEI) i leku ß-adrenolitycznego. Wyżej wymienione leczenie ma na celu redukcję objawów, ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca i ryzyka zgonu [2–6].
MRA (spironolakton i eplerenon) blokują receptory wiążące aldosteron oraz receptory wiążące inne hormony steroidowe (np. androgeny, kortykosteroidy). Aldosteron wiąże się z receptorami mineralokortykoidowymi w kanalikach dalszych i cewkach zbiorczych nefronu, aktywuje pompę sodowo-potasową, prowadzi do reabsorpcji sodu i wody oraz zwiększenia wydalania potasu i jonów wodorowych, co powoduje wzrost ciśnienia tętniczego. Ponadto aldosteron moduluje ekspresję genów powodujących remodeling mięśnia sercowego i naczyń krwionośnych oraz stymulujących proliferację mięśniówki gładkiej. Wywiera on bezpośredni wpływ naczynioskurczowy, a w mieszanych mechanizmach pobudza reakcję zapalną, zwiększa stres oksydacyjny, redukuje biodostępność tlenku azotu i reaktywność naczyń krwionośnych oraz powoduje odkładanie kolagenu i stymulację tworzenia tkanki łącznej [7, 8]. Charakteryzuje go także częściowa zdolność do stymulacji receptorów dla angiotensyny. Zatem zablokowanie działania aldosteronu nie tylko łączy się z obniżeniem wartości ciśnienia tętniczego, lecz także wywołuje wiele innych, korzystnych działań w układzie sercowo-naczyniowym.

Eplerenon w badaniach naukowych

Podstawą do stosowania eplerenonu w praktyce klinicznej są wyniki badań: EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) i EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) [4, 5].
Pierwsze z badań – EPHESUS – dotyczyło pacjentów po przebytym świeżym zawale serca, z dysfunkcją skurczową lewej komory (LVEF ≤ 40%) i klinicznymi objawami niewydolności serca. Do badania włączono również chorych na cukrzycę spełniających dwa pierwsze z powyżej wymienionych kryteriów. Dodanie eplerenonu do terapii chorych z optymalnie leczoną niewydolnością serca zmniejsza ich śmiertelność całkowitą, redukuje zgon lub hospitalizacje z przyczyn sercowo-naczyniowych, zgon sercowo-naczyniowy oraz nagły zgon [5].
Badanie EMPHASIS-HF objęło pacjentów w wieku powyżej 55 lat, z objawową niewydolnością serca (II klasa czynnościowa według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego), z LVEF nie większą niż 30% (lub 35% w przypadku czasu trwania zespołu QRS > 130 ms w zapisie elektrokardiograficznym), leczonych ACEI lub antagonistą receptora dla angiotensyny II i lekiem ß-adrenolitycznym w maksymalnych tolerowanych dawkach. Eplerenon w badaniu EMPHASIS-HF zmniejszał ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca, redukował śmiertelność całkowitą lub hospitalizacje z powodu niewydolności serca. Jego stosowanie zmniejszało także śmiertelność całkowitą, zgon sercowo-naczyniowy i hospitalizacje z dowolnej przyczyny [4].

Kiedy należy zachować ostrożność w stosowaniu MRA?

Stosując MRA, należy zachować ostrożność w przypadku chorych z istotną hiperkaliemią (potas > 5,0 mmol/l), istotnej dysfunkcji nerek [kreatynina > 221 µmol/l lub > 2,5 mg/dl lub w przypadku szacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2].
Ostrożność podczas terapii MRA należy zachować także, stosując: 

• ACEI lub antagonistów receptora dla angiotensyny lub inhibitory reniny,
• suplementy potasu, leki diuretyczne oszczędzające potas (np. tiamteren, amilorid), 
• niesterydowe leki przeciwzapalne,
• zamienniki soli z dużą zawartością potasu,
• trimetoprim, trimetoprim/sulfametoksazol,
• inhibitory CYP3A4, takich jak itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, klaritromycyna, telitromycyna, ritonawir i nalfinawir (w przypadku stosowania eplerenonu).

Działania niepożądane 

Terapia spironolaktonem jest związana ze znaczną częstością występowania działań niepożądanych, takie jak zaburzenia libido, ginekomastia, zaburzenia cyklu miesiączkowego u kobiet, spadek potencji u mężczyzn oraz agranulocytoza. W przypadku eplerenonu nie obserwowano ww. działań niepożądanych (tabela 1). Według publikowanych danych, ginekomastia i mastodynia była obserwowana u około 10% chorych leczonych spironolaktonem [9]. Pozostałe ww. działania niepożądane występowały częściej w przypadku stosowania spironolaktonu niż eplerenonu. 
W wytycznych ESC dotyczących niewydolności serca żaden z MRA nie jest preferowany, ponieważ leki te cechują się podobną skutecznością w zakresie poprawy rokowania. Warto jednak podkreślić, że eplerenon daje mniej działań niepożądanych niż spironolakton.
 

* W modelach doświadczalnych statyny w połączeniu ze spironolaktonem istotnie zmniejszały się stężenia hormonów steroidowych.

Dawka i stosowanie

Początkowa dawka eplerenonu powinna wynosić jeden raz 25 mg na dobę. Po 4–8 tygodniach należy rozważyć zwiększenie dawki do dawki docelowej wynoszącej jeden raz 50 mg na dobę. Po 1 i 4 tygodniach od wdrożenia leczenia lub zwiększenia dawki należy skontrolować czynność nerek i stężenie elektrolitów. Kolejne ww. badania należy wykonać po 8 i 12 tygodniach, 6, 9 i 12 miesiącach. Następne kontrolne badania biochemiczne powinno się wykonywać co 4 miesiące. Jeśli zaobserwuje się wzrost wartości potasu > 5,5 mmol/l lub kreatyniny > 221 µmol/l (> 2,5 mg/dl lub spadu GFR < 30 ml/min/1,73 m2), powinno się zmniejszyć dawkę MRA o połowę i ostrożnie monitorować pacjenta. Z kolei w przypadku wzrostu wartości potasu do > 6,0 mmol/l lub kreatyniny > 310 µmol/l (> 3,5 mg/dl lub spadu GFR < 20 ml/min/1,73 m2), należy przerwać stosowanie MRA. 

Piśmiennictwo

1. Mosterd A., Hoes A.W., Cli(9): 1137–1146.
2. Ponikowski P. et al., 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37(27): 2129–2200.
3. Pitt B. et al., The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341(10): 709–717.
4. Zannad F. et al., Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011; 364(1): 11–21.
5. Pitt B. et al., Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348(14): 1309–1321.
6. Montalescot G. et al., Early eplerenone treatment in patients with acute ST-elevation myocardial infarction without heart failure: the Randomized Double-Blind Reminder Study. Eur Heart J 2014; 35(34): 2295–2302.
7. Brown N.J., Eplerenone: cardiovascular protection. Circulation 2003; 107(19): 2512–2518.
8. Maron B.A.,Leopold J.A., Aldosterone receptor antagonists: effective but often forgotten. Circulation 2010; 121(7): 934–939.
9. Garthwaite S.M.,McMahon E.G., The evolution of aldosterone antagonists. Mol Cell Endocrinol 2004; 217(1–2): 27–31.