Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia

11 grudnia 2020

NR 24 (Listopad 2020)

Pacjent z miażdżycą tętnic obwodowych w świetle wyników badania COMPASS

101

Starzenie się społeczeństwa, nikotynizm, niewłaściwe nawyki żywieniowe oraz coraz powszechniej występujące zaburzenia gospodarki węglowodanowej i lipidowej stanowią główne czynniki ryzyka rozwoju miażdżycy tętnic obwodowych (PAD), która obecnie dotyka około 200 milionów osób na całym świecie. PAD wiąże się z istotnie wyższym ryzykiem poważnych zdarzeń w obrębie kończyn dolnych (MALE) oraz zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE). Pewien przełom w terapii pacjentów z zaawansowaną postacią PAD może dokonać się za sprawą wyników badania COMPASS. W badaniu tym, do którego rekrutowano również pacjentów z PAD, dodanie riwaroksabanu w małej dawce (2 x 2,5mg/dobę) do standardowego leczenia za pomocą kwasu acetylosalicylowego (100 mg/ /dobę) prowadziło do znamiennej statystycznie redukcji ryzyka MALE oraz MACE, o odpowiednio: 46% i 28%. Korzystnego efektu tej terapii nie zmieniał umiarkowany i w pełni akceptowalny wzrost ryzyka poważnych krwawień, bowiem benefit kliniczny netto, po uwzględnieniu powikłań krwotocznych, wynosił aż 28%. Dostępne dowody naukowe przekonują, że terapia skojarzona, jako istotna składowa prewencji wtórnej, powinna stać się standardową formą leczenia wśród chorych wysokiego ryzyka z zaawansowaną miażdżycą tętnic obwodowych, gdyż w tej populacji pozwala najbardziej ograniczyć liczbę zgonów i inwalidztwa spowodowanego schorzeniami układu krążenia.

Wprowadzenie

Szacuje się, że na całym świecie ponad 200 mln ludzi cierpi z powodu miażdżycy tętnic obwodowych (PAD – peripheral artery disease), a z uwagi na starzenie się społeczeństw, nikotynizm, niewłaściwe nawyki żywieniowe oraz coraz powszechniej występujące zaburzenia gospodarki węglowodanowej odsetek chorych z PAD stale wzrasta [1]. Miażdżyca tętnic obwodowych stanowi, co zrozumiałe, bardzo istotny czynnik ryzyka poważnych zdarzeń w obrębie kończyn dolnych (MALE – major adverse limb event), włączając ostre lub przewlekłe niedokrwienie oraz amputację kończyny. Jednocześnie PAD istotnie zwiększa ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE – major adverse cardiac events), w tym zawału serca, udaru mózgu czy zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych [1–3]. Jak pokazują publikowane analizy, chorzy z PAD, zwłaszcza bez współistniejącej miażdżycy tętnic wieńcowych, nie są leczeni optymalnie, gdyż statynę otrzymuje nieco ponad połowa pacjentów, a terapia antyagregacyjna (w zdecydowanej większości za pomocą kwasu acetylosalicylowego) jest prowadzona u niespełna 60% chorych [3]. Skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii przeciwkrzepliwej w populacji chorych z PAD poddawano ocenie w kilku wcześniejszych badaniach z randomizacją, jednak wydaje się, że dopiero wyniki badania COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies) mogą rzucić nowe światło na leczenie pacjentów z PAD [4]. 

POLECAMY

Terapia skojarzona – dowody naukowe

Badanie COMPASS stanowi jedno z kluczowych badań z zakresu schorzeń sercowo-naczyniowych przeprowadzonych w ciągu ostatnich lat. Jego wyniki, dokumentujące rolę riwaroksabanu w redukcji ryzyka wystąpienia MACE wśród chorych z przewlekłym zespołem wieńcowym (CCS), stały się głównym przyczynkiem do ujęcia w rekomendacjach zarówno Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC), jak również Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (PTK) zalecenia co do stosowania skojarzonej terapii przeciwzakrzepowej u chorych z CCS obarczonych wysokim bądź pośrednim ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych [5]. Należy jednak pamiętać, że zasadniczymi kryteriami włączenia do badania były CCS i/lub PAD. Spośród 27 395 włączonych do badania pacjentów u 7470 chorych występowała PAD. Rygorystyczna i klarownie sprecyzowana definicja PAD zapewniała włączenie do badania pacjentów z udokumentowaną zaawansowaną postacią PAD [4].
Kryteria PAD obejmowały:

  • przebytą rewaskularyzację chirurgiczną bądź przezskórną w obrębie tętnic kończyn dolnych,
  • amputację kończyny lub stopy z powodu choroby tętnic,
  • chromanie przestankowe w wywiadzie z potwierdzonym w badaniu obrazowym >50% zwężeniem tętnicy/
  • /tętnic kończyny dolnej lub tętnicy szyjnej.

Należy zauważyć, iż populację badaną stanowili chorzy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, o czym świadczy fakt, że w przypadku osób poniżej 65. roku życia miażdżyca musiała dotyczyć co najmniej dwóch odrębnych łożysk naczyniowych bądź musiały występować minimum dwa dodatkowe czynniki ryzyka, takie jak: cukrzyca, przewlekła choroba nerek (oszacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego <60 ml/min), czynny nikotynizm, przewlekła niewydolność serca (z wyłączeniem chorych w klasie NYHA III i IV), udar niedokrwienny mózgu przebyty co najmniej miesiąc wcześniej [4]. 
Kryteriami wyłączenia z badania były: 

  • wysokie ryzyko krwawienia,
  • wskazania do przewlekłej terapii przeciwkrzepliwej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAPT),
  • przebyty udar mózgu krwotoczny lub lakunarny,
  • przewlekła choroba nerek w stadium 5 (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2),
  • ciężka niewydolność serca (LVEF < 30% i/lub klasa NYHA III i IV). 

Zgodnie z protokołem badania, pacjentów randomizowano w stosunku 1:1:1 do jednej z trzech strategii leczenia przeciwzakrzepowego [4]: 

  • riwaroksaban w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie + 100 mg kwasu acetylosalicylowego (ASA) raz dziennie,
  • monoterapia za pomocą riwaroksabanu w dawce 5 mg dwa razy dziennie,
  • monoterapia za pomocą ASA w dawce 100 mg raz dziennie.

Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca i udar mózgu. Jednym z punktów końcowych ocenianych w badaniu było również wystąpienie poważnych zdarzeń w obrębie kończyn dolnych (MALE). 
Składowe MALE obejmowały [6]:

  • ostre niedokrwienie kończyny zdefiniowane jako niedokrwienie zagrażające amputacją z potwierdzoną radiologicznie okluzją tętnicy lub nowym ubytkiem tętna na tętnicy wymagające interwencji (chirurgicznej, przezskórnej, trombolizy lub amputacji) w ciągu 30 dni od początku objawów,
  • przewlekłe niedokrwienie kończyny – ciężkie niedokrwienie kończyny wymagające interwencji naczyniowej,
  • amputacja wykonana z powodów naczyniowych powyżej stopy (duża amputacja) lub w obrębie stopy (mała amputacja).

Spośród chorych z PAD aż 31% pacjentów było poddanych wcześniejszym zabiegom rewaskularyzacji w zakresie tętnic kończyn dolnych bądź amputacji z powodu miażdżycy tętnic kończyn dolnych. Ponadto, chorzy ci byli obciążeni wieloma czynnikami ryzyka – nadciśnienie tętnicze oraz cukrzyca występowały u odpowiednio 79 i 44% pacjentów, a 73% chorych miało dodatni wywiad w kierunku nikotynizmu. Należy podkreślić, że w porównaniu z poprzednimi badaniami populacja badania COMPASS była leczona bardziej optymalnie, albowiem terapia hipolipemizująca oraz antyagregacyjna była prowadzona u odpowiednio 83 i 87% pacjentów, a u 70% chorych stosowano inhibitory konwertazy angiotensyny/ antagonistów receptora angiotensyny (ACE-inh/ARB) [6]. W czasie średniego okresu obserwacji wynoszącego 21 miesięcy pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 5% chorych poddanych leczeniu skojarzonemu (ASA + riwaroksaban) oraz 7% chorych leczonych tylko za pomocą ASA (p < 0,005). Terapia skojarzona prowadziła w tej populacji do 28-proc. redukcji ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych [6]. Należy podkreślić, że w całej populacji badania COMPASS (włączając chorych z PAD) osiągnięto 24-proc. redukcję ryzyka MACE, tak więc pacjenci z PAD stanowią grupę chorych odnoszącą szczególnie istotne korzyści ze stosowania terapii skojarzonej [4]. Nie wykazano natomiast przewagi leczenia riwaroksabanem w dawce 2 x 5 mg nad monoterapią za pomocą ASA w zakresie częstości pierwszorzędowego punktu końcowego: 6% vs. 7% (p = 0,19). 
W grupie terapii skojarzonej obserwowano także istotnie niższy odsetek MALE w porównaniu z chorymi leczonymi tylko za pomocą ASA, odpowiednio 1,2% vs. 2,2% (p = 0,0054). Korzyści obserwowano zarówno w zakresie częstości ostrego niedokrwienia kończyny (0,76% vs. 1,36%; p = 0,042), jak i dużych amputacji (0,2% vs. 0,68%; p = 0,011).
Również terapia pojedyncza za pomocą riwaroksabanu w dawce 2 x 5 mg okazała się istotnie skuteczniejsza od terapii ASA w kontekście prewencji MALE: 1,4% vs. 2,2% (p = 0,032) [6]. W badaniu COMPASS na podstawie analizy wieloczynnikowej wykazano, że u pacjentów z PAD połączenie „naczyniowej” dawki riwaroksabanu z ASA w dawce 100 mg dziennie prowadzi do 46-proc. względnej redukcji ryzyka poważnych zdarzeń w obrębie kończyn dolnych oraz zmniejszenia częstości dużych amputacji kończyn aż o 70% w porównaniu z monoterapią ASA [6]. Istotną przewagę terapii skojarzonej nad ASA stwierdzono też w zakresie złożonego punktu końcowego (obejmującego MACE i MALE): 6,2% vs. 9% (p = 0,0003) [6].

Ryzyko powikłań krwotocznych

Stosowanie bardziej agresywnego modelu leczenia przeciwzakrzepowego wiąże się bezsprzecznie z wyższym ryzykiem powikłań krwotocznych. Wynika to z modelu kaskady krzepnięcia, w którym istotną rolę odgrywa zarówno mechanizm płytkowy, jak i mechanizm osoczowy. Jednoczesna inhibicja obu tych mechanizmów poprzez ograniczenie zdolności trombocytów do agregacji oraz zmniejszenie stężenia lub częściową dezaktywację osoczowych czynników krzepnięcia w oczywisty sposób silniej upośledza procesy hemostazy niż blokada jednego szlaku, zwiększając tym samym ryzyko krwawienia. 
Spośród wcześniejszych badań oceniających skuteczność leczenia skojarzonego (przeciwkrzepliwego oraz antyagregacyjnego) w populacji chorych wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, z uwagi na podobieństwo do badania COMPASS, warto przytoczyć badania: WARIS II (Warfarin-Aspirin Reinfarction Study II) oraz WAVE (Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation). W pierwszym z nich porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania warfaryny, warfaryny w skojarzeniu z ASA oraz ASA w monoterapii w leczeniu pacjentów po przebytym zawale serca. W trakcie czteroletniej obserwacji wykazano znamienną statystycznie redukcję częstości złożonego punktu końcowego (zgonu, zawału serca lub udaru niedokrwiennego mózgu) u pacjentów poddanych terapii skojarzonej oraz otrzymujących tylko warfarynę w porównaniu z chorującymi stosującymi ASA w monoterapii, odpowiednio: 15,0%, 16,7% i 20,0% (p < 0,05). Jednak stosowanie warfaryny znacząco zwiększało ryzyko wystąpienia dużych powikłań krwotocznych – średnio o 0,5% na rok [7]. 
Z kolei w badaniu WAVE pacjentów z PAD poddawano randomizacji do ramienia leczenia skojarzonego (warfaryna + lek antyagregacyjny) lub ramienia pojedynczego leczenia przeciwpłytkowego. Wyniki tego badania były rozczarowujące, bowiem podczas trzyletniej obserwacji nie stwierdzono przewagi terapii skojarzonej w zakresie redukcji ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego (zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca lub udar mózgu) ani powikłań miażdżycy obwodowej. Jednocześnie zaobserwowano ponadtrzykrotny wzrost ryzyka krwawień zagrażających życiu [8]. 
W odróżnieniu od poprzednich analiz badanie COMPASS stanowiło pierwsze duże badanie z randomizacją oceniające zastosowanie doustnego antykoagulantu niebędącego antagonistą witaminy K w populacji chorych z CCS i/lub PAD. Punktem końcowym oceniającym bezpieczeństwo stosowanej terapii było wystąpienie poważnego krwawienia według zmodyfikowanych kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH – International Society on Thrombosis and Haemostasis) [9]. 
Zaliczano do niego: krwawienie zakończone zgonem, objawowe krwawienie do życiowo ważnego organu (wewnątrzczaszkowe, do rdzenia kręgowego, śródgałkowe, zaotrzewnowe, do worka osierdziowego, dostawowe, śródmiąższowe z zespołem ciasnoty przedziałów powięziowych), krwawienie z miejsca operowanego wymagające reoperacji oraz krwawienie wymagające hospitalizacji. Wszystkie krwawienia niespełniające tych kryteriów zaliczano do krwawień małych. Zgodnie z oczekiwaniami, w ramieniu leczenia skojarzonego obserwowano istotny wzrost ryzyka dużych, jak również małych krwawień w porównaniu z pojedynczą terapią przeciwpłytkową, odpowiednio 3,1% vs. 1,9% i 9,2% vs. 5,5% (dla obu porównań p < 0,001) [9]. Należy jednak zwrócić uwagę, iż nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie częstości krwawień zakończonych zgonem oraz krwawień śródczaszkowych [4, 9]. Ponadto terapia skojarzona wiązała się ze znamiennie wyższą częstością przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych (1,0% vs. 0,5%) oraz krwawień wymagających hospitalizacji (2,3% vs. 1,3%). 
Niemal połowę poważnych powikłań krwotocznych stanowiły krwawienia z przewodu pokarmowego. Ryzyko ich wystąpienia było najwyższe w trakcie pierwszego roku leczenia, a tylko niespełna 25% stanowiły krwawienia o dużym nasileniu. Prawie 40% krwawień było związanych z patologią w obrębie żołądka lub dwunastnicy, 35% dotyczyło dolnego odcinka przewodu pokarmowego, a ponad 25% krwawień było niewiadomego pochodzenia [9]. Warto zaznaczyć, że zastosowanie klasycznej definicji poważnego krwawienia wg ISTH, która obejmuje krwawienie prowadzące do spadku stężenia hemoglobiny o co najmniej 20 g/l lub wymagające przetoczenia minimum dwóch jednostek preparatu krwinek czerwonych, a jednocześnie wyłączającej z kryteriów krwawienie wymagające hospitalizacji (nawet jednodniowej), zmniejsza odsetek poważnych krwawień do 2,3% dla terapii skojarzonej oraz 1,3% w przypadku monoterapii ASA [9].
Analogiczne wyniki stwierdzono w subpopulacji pacjentów z PAD. W tej grupie chorych terapia skojarzona wiązała się z istotnie wyższym odsetkiem dużych oraz małych krwawień w porównaniu z monoterapią ASA, odpowiednio 3,1% vs.1,9% oraz 8,0% vs. 5,6% (dla obu porównań p < 0,05).
Rów...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy