Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia , Otwarty dostęp

4 września 2020

NR 23 (Sierpień 2020)

Niewydolność serca w cukrzycy

0 330

Choroby sercowo-naczyniowe pozostają wiodącą przyczyną zgonów na świecie. Jedną z głównych jednostek chorobowych składających się na spektrum chorób kardiologicznych jest niewydolność serca, która jest odpowiedzialna za znaczący odsetek hospitalizacji pacjentów kardiologicznych i istotne obciążenie finansowe systemów opieki zdrowia. Związek między niewydolnością serca a cukrzycą został dawno opisany, za sprawą obserwacji współistnienia tych dwóch jednostek chorobowych i braku innych uchwytnych przyczyn. Szacuje się, że do 40% pacjentów z niewydolnością serca ma także zaburzenia gospodarki węglowodanowej. Dopiero ostatnio, za sprawą przełomowych wyników badań nad inhibitorami kotransportera 2 glukozy zależnego od jonów sodowych, w populacji pacjentów mocno obciążonych kardiologicznie poświęcono więcej uwagi. Ponadto zostały przedstawione nowe zalecenia w farmakoterapii, które przekładają się na mniejsze ryzyko zgonu. Leki, które pierwotnie zostały zaprezentowane jako nowość dla pacjentów diabetologicznych, obecnie zyskują coraz większą popularność w świecie kardiologii.

Choroby sercowo-naczyniowe stanowią ogromne obciążenie dla systemów opieki zdrowotnej w Polsce i na świecie. Ponadto, według prognozy NFZ, w 2020 r. do 565 tys. wzrośnie liczba hospitalizacji spowodowanych chorobami sercowo-naczyniowymi [1]. Dane Narodowego Funduszu Zdrowia wskazują niewydolność serca jako najczęstszą przyczynę hospitalizacji w grupie osób po 65. roku życia [2]. Koszty związane z diagnostyką i leczeniem chorych już w 2016 r. sięgnęły 900 mln zł, a szacowane koszty pośrednie z tym związane, rozumiane jako niezdolność do pracy oraz nauki, a także wypłacane świadczenia oraz zmniejszona produktywność, osiągnęły czterokrotność kosztów pośrednich [3]. Związek między chorobami sercowo-naczyniowymi a cukrzycą został dawno udowodniony, podobnie jak zależność między zaburzeniami gospodarki węglowodanowej oraz niewydolnością serca. Co więcej, diagnoza choroby sercowo-naczyniowej u pacjenta obciążonego cukrzycą wielokrotnie zwiększa ryzyko przedwczesnego zgonu [4]. Niewydolność serca jest ogniwem łączącym między kardiologią a diabetologią m.in. za sprawą nowej grupy leków. Inhibitory kotransportera glukozowo-sodowego 2 (SGLT-2), o których mowa, początkowo były stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2, obecnie mają coraz więcej publikacji dowodzących korzystnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy i stale zyskują na popularności w kardiologii, co znajduje odzwierciedlenie w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego.
Obserwacje dotyczące pogorszenia funkcji serca pod postacią zaburzenia kurczliwości bez towarzyszącej choroby niedokrwiennej serca, wady zastawkowej, a także wobec braku czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych stanowiły podstawę badań nad związkiem cukrzycy i niewydolności serca. Nieprawidłowe stężenie glukozy na czczo jest związane z wyższym 1,2–1,7 razy ryzykiem rozwoju niewydolności serca, które zależy od badanej populacji [5]. Niemniej jednak, według publikacji opisującej obserwację 6814 pacjentów ryzyko niewydolności serca jest jeszcze wyższe w populacji ze zdiagnozowaną cukrzycą typu 2 [6]. Co więcej, w tym samym badaniu wykazano, że najczęstszą postacią niewydolności serca u pacjentów diabetologicznych jest postać ze zredukowaną frakcją wyrzutową (HFeEF). Różnica w występowaniu niewydolności serca między populacją z cukrzycą i bez cukrzycy oszacowana na grupie 17 076 pacjentów jest bardzo duża, u diabetyków wynosiła 30,9 przypadków na 1000 osobolat, a w porównywanej grupie tylko 12,4 przypadków na 1000 osobo-lat [7]. 
Podobne wyniki uzyskano, badając mniejszą populację 839 osób z chorobą wieńcową. Ryzyko rozwoju niewydolności serca było dwa razy wyższe w populacji obciążonej cukrzycą [8]. Patrząc na połączenie cukrzycy i niewydolności serca z drugiej strony, szacuje się, że między 25 a 40% pacjentów z niewydolnością serca jest także obciążonych cukrzycą [9]. Biorąc pod uwagę fakt, że podział na niewydolność serca ze zredukowaną, pośrednią i zachowaną frakcją został wprowadzony stosunkowo niedawno, a większość badań nad opisywaną populacją została przeprowadzona wcześniej, dokładny związek między poszczególnymi typami niewydolności serca a cukrzycą zostanie dopiero zbadany. 
Obecnie schemat leczenia niewydolności serca jest ujednolicony i nie różni się w przypadku pacjentów z cukrzycą (rycina 1) [10], co autorzy wytycznych argumentują faktem, że do 40% populacji w dużych randomizowanych badaniach będących podstawą rekomendacji było obciążone cukrzycą. Należy jednak rozważyć skorygowanie dawek leków przedstawionych na schemacie (np. ACEi) za sprawą częstszego występowania u pacjentów z cukrzycą niewydolności nerek [10]. Niemniej jednak część badań dowodzi, że prognoza u pacjentów z niewydolnością serca zależy głównie od chorób współistniejących [11], a zatem niewykluczone są bardziej zindywidualizowane rekomendacje w przyszłości, w tym dotyczące pacjentów diabetologicznych. Koegzystencja dwóch opisywanych jednostek chorobowych nie tylko pogarsza rokowanie pacjentów, lecz także utrudnia ich leczenie ze względu na pewne ograniczenia. W przypadku niewydolności serca przeciwwskazane są wymieniane pochodne sulfonylomocznika, tiazylidenodiony oraz inhibitory DPP-4. Jako neutralni są traktowani agoniści GLP-1. Podstawowy lek w leczeniu cukrzycy, jakim jest metformina, może być stosowany niezależnie od stopnia zaawansowania niewydolności serca, jednak przy zachowanej lub stabilnej umiarkowanej upośledzonej czynności nerek (tzn. eGFR > 30 ml/min). Badania pokazują, że stosowanie metforminy wiąże się z mniejszym ryzykiem zgonu oraz hospitalizacji z powodu HF w porównaniu z insuliną i pochodnymi sulfonylomocznika [12, 13]. Dwie substancje, które wymagają szerszego omówienia ze względu na niedawny czas publikacji danych oraz pozytywne wyniki dużych randomizowanych badań, to empagliflozyna i dapagliflozyna. Oba leki należą do grupy inhibitorów SGLT-2, czyli najnowszej grupy leków działających hipoglikemizująco. Działają one poprzez zablokowanie reabsorbcji zwrotnej glukozy z przesącza kłębuszkowego, której efektem jest glukozuria. Nie jest znany dokładny mechanizm stojący za tak spektakularnymi wynikami, ponieważ inhibitor SGLT-2 działa jedynie w obrębie kanalików bliższych cewki nerkowej. Potencjalne postulowane mechanizmy obejmują zmniejszenie insulinooporności i związanego z nią stresu oksydacyjnego, zmiany w lipidogramie oraz w gospodarce kwasu moczowego, albuminurii ciśnienia tętniczego i finalnie spadek aktywności współczulnej komponenty autonomicznego układu nerwowego. Zwrócono uwagę, że w przypadku podobnych efektów innych inhibitorów SGLT-2 należy się spodziewać aktualizacji zaleceń terapeutycznych w badanej grupie chorych. Nie bez znaczenia są działania niepożądane typowe dla tej grupy, wśród których najczęściej wymienia się wynikające bezpośrednio z glukozurii infekcje w drogach moczowych i narządach moczopłciowych. Niemniej jednak inhibitory SGLT2 są uważane za leki bezpieczne i wygodne w stosowaniu zarówno dla pacjenta, jak i lekarza. Pośród przeciwskazań wymieniana jest predyspozycja do kwasicy ketonowej oraz sama kwasica ketonowa, zaburzenie czynności nerek (nie należy rozpoczynać terapii przy eGFR < 60 ml/min/1,73 m2), zaburzenie czynności wątroby, zmniejszanie objętości płynów, a także martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera). Pierwotnie pojawiły się jako nowoczesne leki do leczenia cukrzycy, ale obecnie przebijają się do głównego nurtu farmakoterapii w niewydolności serca.
 

POLECAMY

Rycina 1. Algorytm leczenia niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory. 
Kolorem granatowym oznaczono zalecenia klasy I; kolorem fioletowym oznaczono zalecenia klasy IIa; ACEI – inhibitor konwertazy angiotensyny; ARB – antagonista receptora dla angiotensyny; ARNI – antagonista receptora dla angiotensyny i inhibitor neprilizyny; BNP – peptyd natiuretyczny typu B; CRT – terapia resynchronizująca serca; HF – niewydolność serca; HFrEF – niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory; H-ISDN – połączenia hydralazyny i dwuazotanu izosorbidu; HR – częstość rytmu serca; ICD – wszczepialny kardiowerter-defibrylator; LBBB – blok lewej odnogi pęczka Hisa; LVAD – urządzenie wspomagające pracę lewej komory; LVEF – frakcja wyrzutowa lewej komory; MRA – antagonista receptora mineralokortykoidowego/aldosteronowego; NT-proBNP –N-końcowy fragment propeptydu natriuretycznego typu B; NYHA – New York Heart Association; OMT – optymalna farmakoterapia; VF – migotanie komór; VT – częstoskurcz komorowy  

Objawowa – klasa II–IV wg NYHA; b HFrEF – LVEF < 40%; c W przypadku nietolerancji lub przeciwwskazań do ACEI zastosuj ARB; d W przypadku nietolerancji lub przeciwwskazań do MRA zastosuj ARB; e Hospitalizacja z powodu HF w ciagu ostatnich 6 miesięcy lub zwiększone stężenia peptydów natriuretycznych (BNP > 250 pg/ml lub NT-proBNP > 500 pg/ml u mężczyzn i 750 pg/ml u kobiet); f Zwiększone stężenia peptydów natriuretycznych (BNP ≥ 150 pg/ml lub NT-proBNP ≥ 600 pg/ml lub jeśli hospitalizacja z powodu HF w ciągu ostatnich 12 miesięcy BNP ≥ 100 pg/ml lub NT-proBNP ≥ 400 pg/ml); g W dawkach stanowiących ekwiwalent enalaprilu 2 x 10 mg; h Hospitalizacja z powodu HF w ciągu ostatniego roku; i CRT jest zalecana u pacjentów z QRS ≥ 130 ms oraz z LBBB (z rytmem zatokowym); j CRT można/należy rozważyć u pacjentów z QRS ≥ 130 ms oraz bez LBBB (z rytmem zatokowym) lub u pacjentów z migotaniem przedsionków przy wdrożeniu strategii zapewniającej wysoki odsetek stymulacji dwukomorowej (decyzja indywidualna)

Ze względu na chronologię publikacji wyników badań pierwszą opisaną substancją jest empagliflozyna. Do dużego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania z grupą kontrolą na grupie 7020 osób zrekrutowano pacjentów obciążonych cukrzycą typu 2 i z wyjściowo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Wszyscy uczestnicy badania stosowali niezmienioną terapię hipoglikemizującą przez 12 tygodni przed randomizacją. Następnie zrandomizowano pacjentów do grupy przyjmującej placebo lub empagliflozynę w dawce 10 albo 25 mg. Stosunek podziału na grupy wynosił 1:1:1. Interwencja wiązała się z redukcją ryzyka wszystkich założonych punktów końcowych; co ciekawe, efekt był niezależny od dawki leku. Ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim była śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, z powodu zawału serca niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem, było mniejsze o 14%, a ryzyko zgonu z dowolnej przyczyny było niższe o 32%. Farmakoterapia jedynie 39 leczonych pozwala na uratowanie jednego życia (NNT, number needed to treat = 39). Częstość występowania działań niepożądanych była podobna we wszystkich grupach [14]. Wyniki badania EMPA-REG przełożyły się na zalecenia w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, gdzie empagliflozyna jest zalecana u chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą chorobą sercowo-naczyniową w celu redukcji ryzyka zgonu.
 

Rycina 2. Algorytm terapeutyczny u chorych na cukrzycę typu 2 z chorobą sercowo-naczyniową na podłożu miażdżycy lub obciążonych dużym/bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Algorytm terapeutyczny dla chorych nieleczonych wcześniej farmakologicznie (A) lub leczonych metforminą

Jeszcze większym echem odbiła się publikacja wyników badania DAPA-HF porównująca dapagliflozynę z placebo w randomizowanym badaniu na 4744 pacjentach ze zdiagnozowaną niewydolnością serca ze zredukowaną frakcją. W badanej populacji wymagana była standardowa terapia stosowana w niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową. Na początku badania 45% pacjentów miało postawioną diagnozę cukrzycy. Aż 68% pacjentów miało HF w klasie II według NYHA. Jako pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano zaostrzenie niewydolności serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych. W grupie przyjmującej inhibitor SGLT2 ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego było mniejsze o 26%. Co ciekawe i wielokrotnie powtarzane, pozytywny wpływ dapagliflozyny został potwierdzony wśród pacjentów nie tylko z cukrzycą, lecz także bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Ponadto stosowanie dapagliflozyny miało korzystny wpływ na jakość życia. Warty odnotowania jest fakt, że wśród działań niepożądanych: zmian objętości, zaburzenia funkcji nerek, a także hipoglikemii, nie wykazano różnic między placebo i dapagliflozyną [15]. 
Niewydolność serca i cukrzyca typu 2 są ściśle związanymi jednostkami chorobowymi, które stanowią ogromne obciążenie z punktu widzenia zarówno pojedynczego pacjenta, jak i całego systemu opieki zdrowia. Znaczny odsetek pacjentów jest obciążony obydwoma opisanymi chorobami. Niejednokrotnie lecząc jedną chorobę, mamy również wpływ na przebieg drugiej, dlatego tak ważne jest holistyczne spojrzenie na pacjenta oraz współpraca między poszczególnymi specjalizacjami – w tym przypadku między diabetologią i kardiologią. 


Piśmiennictwo

  1. Dziełak D.: Prognoza korzystania ze świadczeń szpitalnych finansowanych przez Narodowy Fundusz Zdrowia w kontekście zmian demograficznych w Polsce. NFZ 2016.
  2. Straburzyńska-Migaj E., Gackowski A., Rozentryt P., Hoffman P., Kalarus Z., Ponikowski P., Zdrojewski T., Pruszczyk P.: Niewydolność serca w Polsce – raport 2016.
  3. Łyszczarz B.: Ocena kosztów niewydolności serca w Polsce z perspektywy gospodarki państwa. 2017.
  4. Di Angelantonio E., Kaptoge S., Wormser D., Willeit P., Butterworth A.S. et al.: Emerging Risk Factors C. Association of Cardiometabolic Multimorbidity With Mortality. JAMA 2015; 314(1): 52–60.
  5. Thrainsdottir I.S., Aspelund T., Hardarson T., Malmberg K., Sigurdsson G., Thorgeirsson G. et al.: Glucose abnormalities and heart failure predict poor prognosis in the population-based Reykjavik Study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2005; 12(5): 465–471.
  6. Bahrami H., Bluemke D.A., Kronmal R., Bertoni A.G., Lloyd-Jones D.M., Shahar E. et al.: Novel metabolic risk factors for incident heart failure and their relationship with obesity: the MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) study. J Am Coll Cardiol 2008; 51(18): 1775–1783.
  7. Nichols G.A., Gullion C.M., Koro C.E., Ephross S.A., Brown J.B.: The incidence of congestive heart failure in type 2 diabetes: an update. Diabetes Care 2004; 27(8): 1879–1884.
  8. van Melle J.P., Bot M., de Jonge P., de Boer R.A., van Veldhuisen D.J., Whooley M.A.: Diabetes, glycemic control, and new-onset heart failure in patients with stable coronary artery disease: data from the heart and soul study. Diabetes Care 2010; 33(9): 2084–2089.
  9. Matsue Y., Suzuki M., Nakamura R., Abe M., Ono M., Yoshida S. et al.: Prevalence and prognostic implications of pre-diabetic state in patients with heart failure. Circ J 2011; 75(12): 2833–2839.
  10. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., Bueno H., Cleland J.G.F., Coats A.J.S. et al.: 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37(27): 2129–2200.
  11. Ahmad T., Pencina M.J., Schulte P.J., O’Brien E., Whellan D.J., Pina I.L. et al.: Clinical implications of chronic heart failure phenotypes defined by cluster analysis. J Am Coll Cardiol 2014; 64(17): 1765–1774.
  12. Eurich D.T., Majumdar S.R., McAlister F.A., Tsuyuki R.T., Johnson J.A.: Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure. Diabetes Care 2005; 28(10): 2345–2351.
  13. Masoudi F.A., Inzucchi S.E., Wang Y., Havranek E.P., Foody J.M., Krumholz H.M.: Thiazolidinediones, metformin, and outcomes in older patients with diabetes and heart failure: an observational study. Circulation 2005; 111(5): 583–590.
  14. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D., Bluhmki E., Hantel S. et al.: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373(22): 2117–2128.
  15. McMurray J.J.V., Solomon S.D., Inzucchi S.E., Kober L., Kosiborod M.N., Martinez F.A. et al.: Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2019.

Przypisy