Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia

1 września 2021

NR 27 (Sierpień 2021)

Nebiwolol – najbardziej kardioselektywny β-adrenolityk

12

Leki β-adrenolityczne stanowią podstawę w farmakoterapii m.in. przewlekłej niewydolności serca, przewlekłego zespołu wieńcowego, zaburzeń rytmu serca oraz nadciśnienia tętniczego. Nebiwolol, cechujący się wysoką kardioselektywnością, pozwala nie tylko na poprawę rokowania chorych z chorobami układu sercowo-naczyniowego poprzez redukcję hospitalizacji czy wydłużenie czasu przeżycia, ale również cechuje się niskim odsetkiem wystąpienia działań niepożądanych. Ponadto z uwagi na swoje wielokierunkowe działanie pozwala na lepsze rokowanie chorych z wielochorobowością, jak np. współistniejącą POChP, cukrzycą czy z zaburzeniami potencji.

Nebiwolol to długo działający, wysoce selektywny β1-adrenolityk trzeciej generacji, którego profil farmakologiczny jest zgoła odmienny od innych przedstawicieli grupy β-adrenolityków. Oprócz wysokiej kardioselektywności poprzez receptory β1, wyróżnia się indukcją śródbłonkowej syntazy tlenu azotu poprzez agonistyczny wpływ na receptory β3, co skutkuje efektem wazodylatacyjnym, zależnym od tlenku azotu. Mechanizm wazodylatacji różni od tego wywoływanego przez inne β-adrenolityki, jak np. labetalol lub karwedilol, które wpływ ten osiągają poprzez blokadę receptorów β. Ponadto nebiwolol nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, przez co jego działanie skutkuje mniejszym zużyciem tlenu przez mięsień sercowy oraz lepszym efektem ino- i chronotropowo ujemnym.

POLECAMY

Nebiwolol na tle innych β-adrenolityków

Grupa β-adrenolityków to heterogeniczna klasa związków, które ewoluowały z nieselektywnych leków pierwszej generacji (np. propranolol), poprzez leki drugiej generacji, kardioselektywne β1-adrenolityki (np. bisoprolol, metoprolol), do związków trzeciej generacji, które łączą blokadę receptorów β i właściwości rozszerzające naczynia krwionośne (np. karwedilol, labetalol, nebiwolol). 
Nebiwolol w dawce 10 mg wykazuje wysoką selektywność względem receptora β1, która to jest ponad 300-krotnie wyższa niż do receptora β2 w miokardium, co sprawia, że na chwilę obecną jest najbardziej kardioselektywnym przedstawicielem tej grupy leków. Na tle innych przedstawicieli β-adrenolityków wyróżnia go również efekt wazodylatacyjny poprzez agonizm względem receptora β3 i indukcję tlenku azotu.
Odmienny profil farmakologiczny nebiwololu wiąże się z istotnymi efektami hemodynamicznymi i metabolitcznymi, tj.:

  • blokada receptora β1 powoduje zwolnienie spoczynkowej i wysiłkowej częstości akcji serca oraz redukuje zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze, 
  • uwolnienie tlenku azotu poprzez stymulację receptora β3 skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych, zmniejszeniem oporu obwodowego, wzrostem objętości wyrzutowej oraz frakcji wyrzutowej lewej komory serca, 
  • uwolnienie tlenu azotu i redukcja stresu oksydacyjnego bezpośrednio wiążą się z poprawą metabolizmu lipidów i glukozy, 
  • korzystny wpływ na śródbłonek skutkuje zmniejszoną agregacją płytek krwi.

Stąd też zastosowanie nebiwololu ma m.in. wskazania w przewlekłej niewydolności serca, przewlekłej chorobie wieńcowej oraz nadciśnieniu tętniczym.

Wpływ nebiwololu na śródbłonek

Korzystny wpływ nebiwololu na śródbłonek, poprzez agonizm na receptory β3 i indukcję syntazy tlenku azotu, a w wyniku tego uwolnienie tlenku azotu, związany jest z zahamowaniem cytokin prozapalnych, tj. Il-6, TNF-α, co skutkuje zmniejszeniem produkcji kolagenu i elastyny, a w konsekwencji przekłada się na spowolnienie sztywności i zahamowanie przebudowy ścian naczyń krwionośnych. Efekt wazodylatacyjny tlenku azotu dodatkowo spotęgowany jest redukcją stężenia najsilniejszego wazokonstryktora – endoteliny. 
Ponadto regulacja centralnego ciśnienia tętniczego bezpośrednio skutkuje mniejszym prawdopodobieństwem pęknięcia blaszek miażdżycowych, wystąpienia ostrego niedokrwienia ośrodkowego układu nerwowego oraz powikłań narządowych. Co więcej, zwiększenie stężenia tlenku azotu skutkuje zahamowaniem progresji blaszki miażdżycowej, działaniem antyoksydacyjnym, przeciwzapalnym oraz antyagregacyjnym.

Nebiwolol w leczeniu przewlekłej niewydolności serca

Zgodnie z aktualnymi zaleceniami Europejskiego i Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, leki z grupy β-adrenolityków stanowią, obok inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI) oraz sartanów (ARB), podstawę farmakoterapii przewlekłej niewydolności serca (HF – heart failure). Blokada podwyższonej aktywności adrenergicznej hamuje postępujące uszkodzenie mięśnia sercowego i zwiększa przeżywalność pacjentów. Liczne metaanalizy przeprowadzone na chorych z niewydolnością serca z upośledzoną funkcją wyrzutową lewej komory serca (HFrEF) pokazują korzystny wpływ leków z grupy β-blokerów na przeżywalność oraz na poprawę kurczliwości mięśnia sercowego (wzrost frakcji wyrzutowej średnio o 4%), jak również na zmniejszenie odsetka nagłych zgonów oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Mechanizm działania, w którym β-blokery odnoszą pożądane efekty terapeutyczne u chorych z HFrEF, nie jest jednak tylko zależny od blokady adrenergicznej, ale również od ich wazodylatacyjnego działania, zahamowania niekorzystnej przebudowy naczyń krwionośnych, a tym samym ich sztywności.
Aktualnie dysponujemy wynikami dwóch dużych badań randomizowanych z udziałem nebiwololu przeprowadzonych w grupie chorych z HF. W badaniu SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure) przeprowadzonym na grupie 2128 chorych powyżej 
70. roku życia z HF wykazano istotną redukcję zgonu oraz hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie leczonej nebiwololem w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (p = 0,039). 
W kolejnym randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu ENECA (Efficacy of Nebivolol in the treatment of Elderly patients with Chronic heart failure as Add-on therapy to ACE inhibitors or angiotensin II receptors blockers, diuretics and/or digitals), przeprowadzonym na grupie 260 pacjentów, wykazano, że dodanie do leczenia nebiwololu w grupie chorych po 65. roku życia z HFrEF pozwala na istotną poprawę frakcji wyrzutowej lewej komory serca w porównaniu do grupy leczonej placebo.

Nebiwolol w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Nebiwolol w dawkach 1,25–40 mg/dobę był badany w leczeniu nadciśnienia tętniczego zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami hipotensyjnymi. 
Trzy duże badania randomizowane z udziałem nebiwololu kontrolowane placebo u dorosłych z nadciśnieniem tętniczym, w których pacjenci zostali losowo przydzieleni do 12-tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby, wykazały istotną redukcję rozkurczowego ciśnienia tętniczego i zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego po zastosowaniu nebiwololu w porównaniu do placebo.
Skuteczność hipotensyjna monoterapii nebiwololem została również potwierdzona w kontrolowanych badaniach z licznymi aktywnymi komparatorami (tj. atenolol, hydrochlorotiazyd, ACEI, ARB) i antagonistami kanałów wapniowych (CCB). 
W ciągu 8 tygodni randomizowanego, podwójnie ślepego badania z udziałem nebiwololu (2,5–10 mg/dobę) i lizynoprylu (10–40 mg/dobę) zaobserwowano porównywalne spadki rozkurczowego i skurczowego ciśnienia tętniczego. W 12-tygodniowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą nebiwolol (5 mg/dobę) znacząco obniżył rozkurczowe ciśnienie tętnicze (-12 mmHg w 6 i 12 tygodniu) w porównaniu z losartanem (50 mg/dzień; -8 mmHg i -10 mmHg po 6. i 12. tygodniu), przy czym znacznie częściej pacjenci leczeni losartanem wymagali dodatkowo hydrochlorotiazydu (12,5 mg/dobę) celem lepszej kontroli ciśnienia tętniczego. 
W dwóch oddzielnych próbach stwierdzono porównywalną skuteczność nebiwololu w redukcji skurczowego ciśnienia tętniczego z CCB, tj. nifedypiną i amlodypiną, jednak pacjenci otrzymujący amlodypinę częściej wymagali dodania hydrochlorotiazydu do terapii celem osiągnięcia docelowych wartości ciśnienia tętniczego.

Wpływ nebiwololu na centralne ciśnienie krwi

Powszechnie wiadomo, że centralne ciśnienie krwi jest silniejszym wskaźnikiem choroby sercowo-naczyniowej niż obwodowe ciśnienie tętnicze. Morgan i wsp. wykazali, że obniżenie centralnego ciśnienia przez β-blokery nie jest tak optymalne jak innych leków hipotensyjnych oraz że ich rzeczywisty wpływ na ciśnienie tętnicze jest przeszacowany. Stąd też rola klasycznych β-adrenolityków w obniżeniu centralnego ciśnienia tętniczego została zakwestionowana. Badanie przeprowadzone przez Polonia i wsp. w 2010 r. wykazało jednak podobną skuteczność nebiwololu i sartanów w redukcji centralnego ciśnienia tętniczego.
Ostatecznie w niedawno opublikowanym przeglądzie dokonanym przez Borghi i wsp. jednoznacznie wykazano, że zastosowanie nebiwololu pozwala na znaczną redukcję centralnego ciśnienia tętniczego w porównaniu z β-blokerami wcześniejszych generacji. 

Nebiwolol w leczeniu nadciśnienia tętniczego u chorych z zaburzeniami erekcji

Endogenna synteza tlenku azotu, jak również obserwowany po zastosowaniu nebiwololu wzrost stężenia testosteronu i prolaktyny z równoczasowym zmniejszeniem stężenia estrogenów, jest kolejnym istotnym efektem działania nebiwololu. 
W badaniu przeprowadzonym na grupie 44 chorych z zaburzeniami erekcji i nadciśnieniem tętniczym leczonych pierwotnie metoprololem lub bisoprololem przez okres 6 miesięcy, zmiana leku na nebiwolol już po 3 miesiącach pozwoliła na normalizację funkcji erekcji u 69% ba-
danych mężczyzn. 
W kolejnym randomizowanym, trwającym 12 tygodni badaniu nebiwololu i metoprololu u 48 mężczyzn z nadciśnieniem tętniczym bez wcześniejszego wywiadu zaburzeń erekcji, zastosowanie metoprololu wiązało się z istotnym spadkiem punktów średniej funkcji erekcji na międzynarodowym indeksie erekcji, podczas gdy stosowanie nebiwololu nie wywierało takiego wpływu.

Nebiwolol w leczeniu nadciśnienia tętniczego u osób zaburzeniami me

...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy