Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

31 sierpnia 2018

NR 15 (Sierpień 2018)

Czy insulinoterapia może zwiększać ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2?

0 161

W modelach eksperymentalnych wykazano, że insulina wywiera działanie przeciwzapalne, przeciwmiażdżycowe i wazodylatacyjne niezależnie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy. Insulinoterapia stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2 zmniejsza ryzyko powikłań mikronaczyniowych, ale nie wykazano, że zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań makronaczyniowych i zgonu. Insulinoterapia może powodować przyrost masy ciała, nawracające hipoglikemie i inne potencjalne działania niepożądane, które mogą zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe.

Cukrzyca typu 2 (diabetes mellitus type 2 – DMT2) jest jedną z głównych przyczyn 2–4-krotnego wzrostu częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych (cardiovascular complications – CVC) i to niezależnie od wieku i płci. Według danych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, ryzyko zgonu w grupie chorych z DMT2 w ciągu 10 lat z powodu CVC jest duże i wynosi powyżej 5%, nawet przy braku dodatkowych czynników ryzyka miażdżycy i przewlekłych powikłań cukrzycy, takich jak retinopatia, przewlekła cukrzycowa choroba nerek, neuropatia. W przypadku jednego dodatkowego czynnika ryzyka aterogenezy i/lub obecnych przewlekłych powikłań cukrzycy o charakterze mikroangiopatii, ryzyko to jest już bardzo duże i wynosi ponad 10%

Pomimo postępu w zakresie diagnostyki, dostępności skutecznych procedur i leków kardiologicznych nadal rokowanie dla osób z DMT2 jest gorsze w porównaniu do osób bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej, a długość życia może być krótsza o średnio ok. 12 lat [1].

Pierwsze miejsce wśród przyczyn zgonów zajmuje choroba niedokrwienna serca i jest odpowiedzialna za 50–70% zgonów pacjentów z DMT2. Znacznie częściej niż w populacji osób bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej w grupie tej występuje również: udar mózgu, miażdżyca kończyn dolnych, niewydolność serca oraz zaburzenia rytmu serca. W wielu badaniach epidemiologicznych wykazano liniową zależność pomiędzy hiperglikemią oraz wartością hemoglobiny glikowanej (HbA1c) a ryzykiem wystąpienia CVC. 

Cel terapii DMT2 – poprawa rokowania

Aktualnie celem leczenia cukrzycy jest już nie tylko obniżenie glikemii i profilaktyka jej przewlekłych powikłań, ale przede wszystkim redukcja ryzyka sercowo-naczyniowego, co w konsekwencji ma wydłużyć życie pacjentów. Obok korekty innych czynników ryzyka miażdżycy istotnym celem terapeutycznym w DMT2 pozostaje nadal poprawa parametrów wyrównania zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, stężenia glukozy na czczo nie powinny przekraczać 110 mg% (6,0 mmol/l), a wartość HbA1c u osób DMT2 i krótkim czasem jej trwania powinna być niższa od 6,5% (48 mmol/mol). Odpowiada ona średniej dobowej glikemii ok. 140 mg/dl (7,8 mmol/l). Wartość HbA1c poniżej 8,0% (64 mmol/mol) jest wystarczająca w przypadku chorych w zaawansowanym wieku i/lub cukrzycą z powikłaniami o charakterze makroangiopatii (przebyty zawał serca i/lub udar mózgu) i/lub licznymi chorobami towarzyszącymi [2]. 

Wyższe wartości glikemii niż 110 mg/dl (6,0 mmol/l) oraz HbA1c niż 6,5% (48 mmol/mol) uznane zostały za niezależne czynniki ryzyka rozwoju makroangiopatii cukrzycowej. Niestety, w badaniach klinicznych osób z DMT2 poprawa dobowych wartości glikemii i w konsekwencji HbA1c nie przekładała się w wyraźny sposób na zmniejszenie częstości epizodów naczyniowych oraz poprawę rokowania, zwłaszcza w grupie z już rozpoznanymi wcześniej powikłaniami naczyniowymi. Dodatkowo istnieją również dowody naukowe, że zbyt szybkie obniżenie wartości HbA1c i/lub zbyt małe stężenia glukozy we krwi mają równie niekorzystny wpływ na rokowanie jak hiperglikemia. Występowanie epizodów hipoglikemii w trakcie wcześniejszych badań klinicznych mogło być przyczyną braku pozytywnych efektów leczenia antyhiperglikemicznego na śmiertelność ogólną i ryzyko wystąpienia epizodów naczyniowych w grupie osób z DMT2. 

W dużych badaniach klinicznych z randomizacją opublikowanych w ostatnich latach wykazano redukcję śmiertelności całkowitej i sercowo-naczyniowej w wyniku zastosowania niektórych leków z grupy agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) oraz inhibitorów kotransportera glukozo-sodowego (SGLT-2). Jednak największe korzyści w zakresie profilaktyki CVC i poprawie rokowania osób z DTM2 odnotowano w badaniach, w których uzyskiwano skuteczną kontrolę wszystkich klasycznych czynników ryzyka za pomocą metod niefarmakologicznych i farmakologicznych [3].
Insulinoterapia w cukrzycy typu 2 

Cukrzyca typu 2 ma charakter progresywny. Narastanie zaburzeń patofizjologicznych leżących u jej podłoża (insulinooporność i hiperinsulinemia), a szczególnie defektu komórki beta, powoduje konieczność stopniowej intensyfikacji leczenia, w tym rozpoczęcia insulinoterapii.

Pomimo dynamicznego rozwoju wiedzy dotyczącej etiopatogenezy choroby oraz wprowadzania nowych grup leków insulina pozostaje niezbędnym elementem leczenia chorych z DMT2. Farmakologiczną terapię DMT2 zwykle rozpoczyna się od doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy, a insulina jest do nich dołączana, gdy nie zostają osiągnięte cele terapeutyczne. Insulinoterapia dożylna lub podskórna pozostaje jedyną zalecaną formą terapii, zwłaszcza w stanach ostrych, w tym również kardiologicznych (np. ostry zespół wieńcowy) lub gdy występują bezwzględne przeciwwskazania do innych terapii antyhiperglikemicznych.

Kryteria rozpoczęcia leczenia insuliną w cukrzycy typu 2: 

  • niedawno rozpoznana cukrzyca (z możliwością powrotu do typowego algorytmu): glikemia ≥ 300 mg/dl (16,7 mmol/l) ze współistniejącymi objawami klinicznymi hiperglikemii, 
  • nieskuteczność leczenia bez zastosowania insuliny (HbA1c > 7% mimo intensyfikacji terapii behawioralnej) [2].

Wskazania do zmiany dotychczasowego sposobu leczenia hipoglikemizującego na leczenie skojarzone z insuliną w przypadku stwierdzenia niewyrównania glikemii (z terapii doustnymi lekami hipoglikemizującymi, stosowanymi w niektórych przypadkach w połączeniu z agonistą receptora GLP-1): 

  • kilkakrotne potwierdzone utrzymywanie się stanu hiperglikemii oraz nieskuteczne próby skorygowania potencjalnie usuwalnych przyczyn hiperglikemii (błędy dietetyczne, zbyt mała aktywność fizyczna), 
  • nieregularne przyjmowanie doustnych leków hipoglikemizujących (brak współpracy),
  • infekcje,
  • nieadekwatna dawka leków doustnych [2].

Wskazania do czasowej insulinoterapii: 

  • dekompensacja cukrzycy wywołana przemijającymi przyczynami (infekcja, uraz, kortykoterapia itp.),
  • zabieg chirurgiczny, 
  • udar mózgu,
  • zabieg przezskórnej wewnątrznaczyniowej angioplastyki wieńcowej, 
  • ostry zespół wieńcowy,
  • inne ostre schorzenia wymagające hospitalizacji na oddziale intensywnej opieki medycznej [2].

Od wielu lat wśród diabetologów trwają dyskusje dotyczące tego, kiedy zastosować insulinę w leczeniu DMT2. Bez wątpienia insulinoterapia u większości osób z DMT2 jest najskuteczniejszą metodą obniżania glikemii i uzyskania prawidłowych wartości HbA1c. W badaniach klinicznych zaobserwowano istnienie zjawiska tzw. pamięci metabolicznej. Od momentu rozpoznania DMT2 utrzymująca się przewlekle hiperglikemia jest przyczyną postępu przewlekłych powikłań cukrzycy, pomimo uzyskania w późniejszym okresie stanu wyrównania metabolicznego. Stąd tak ważna jest skuteczna terapia hiperglikemii od początku rozpoznania DMT2 w celu skutecznej profilaktyki. Przeciwnicy wczesnego włączania insuliny do leczenia DMT2 podkreślają, że u znacznej części chorych wiąże się ona ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii, nadmiernym przyrostem masy ciała, zmniejszeniem komfortu życia pacjenta oraz zwiększeniem kosztów leczenia dla systemu ochrony zdrowia [4].

Codzienna praktyka kliniczna wskazuje niestety na równie niekorzystną dla progresji przewlekłych powikłań tendencję wśród lekarzy do „opóźnienia” włączania kolejnych etapów terapii, w tym opóźniania leczenia insuliną, mimo istniejących wskazań. W badaniach wykazano, że czas przedłużania nieskutecznej terapii skojarzonej lekami doustnymi wynosił średnio ok. 3 lata, a średni poziom HbA1c w momencie włączenia insulinoterapii to wartość ok. 10%. 

Z drugiej strony, w przypadku pacjentów chorych z DMT2, u których wyrównanie metaboliczne osiągnięto lekami doustnymi (gdy HbA1c < 7%), nie ma w chwili 
obecnej istotnych dowodów potwierdzających dodatkowe korzyści (przy istniejących wielu wątpliwościach) związane z wczesnym włączaniem insulinoterapii w zakresie profilaktyki powikłań o charakterze makroangiopatii.

Potencjalne korzyści leczenia insuliną 

W badaniach eksperymentalnych i klinicznych wykazano wiele pozytywnych efektów działania insuliny na układ sercowo-naczyniowy. Wazodylatacja, działanie przeciwzapalne, przeciwmiażdżycowe, antyagregacyjne i przeciwkrzepliwe oraz kardioprotekcyjne obserwowane były w związku ze zmniejszeniem hiperglikemii i HbA1c, a także niezależnie od poprawy parametrów gospodarki węglowodanowej. 

Wskazano kilka mechanizmów wyjaśniających korzyści pośredniego i bezpośredniego wpływu insuliny na układ sercowo-naczyniowy, takich jak redukcja hiperglikemii, stężenia trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych, wazodylatacja niezależna i zależna od śródbłonka (stymulacja wydzielania tlenku azotu), redukcja parametrów stresu oksydacyjnego oraz regeneracja uszkodzonych naczyń (stymulacja proliferacji komórek progenitorowych śródbłonka [5]. Odwrócenie negatywnych skutków hiperglikemii przez bezpośrednie i/lub pośrednie działanie przeciwzapalne, wazodylatacja (w tym poprawa obwodowej perfuzji włośniczkowej i krążenia wieńcowego) oraz przeciwapoptotyczne działanie insuliny w komórkach mięśnia sercowego, prawdopodobnie ogrywają zasadniczą rolę kardioprotekcyjną w zakresie ostrego zespołu wieńcowego. 

U osób z DMT2 korzystne efekty insulinoterapii na wyniki sercowo-naczyniowe mogą zostać ograniczone przez obecną insulinooporność i hiperinsulinemię występujące w większym lub mniejszym stopniu u prawie wszystkich osób z DMT2.

Należy pamiętać, że obydwa wyżej wymienione zjawiska mogą zostać dodatkowo nasilone w wyniku przewlekłego stosowania ponadfizjologicznych dawek egzogennej insuliny. Ponadto farmakokinetyka użytych w terapii nawet najbardziej nowoczesnych egzogennych form insulin długodziałających (ludzkie i analogowe) i krótkodziałających (ludzkie) lub szybkodziałających (analogowe) jest wciąż daleka od fizjologii. 

Insulinoterapia a powikłania sercowo-naczyniowe w DMT2

Dowodem na złożoność i często nieprzewidywalność wpływu insuliny oraz pośrednich i bezpośrednich efektów jej działania na układ sercowo-naczyniowy są wyniki krótko- i długoterminowych badań klinicznych. W prospektywnych badaniach interwencyjnych oraz retrospektywnych obserwacjach wykazano, że osiąganie celów terapeutycznych za pomocą doustnych leków przeciwcukrzycowych (bez lub z insulinoterapią) w DMT2 zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań o charakterze mikroangiopatii. Nie stwierdzono w nich jednak znamiennego zmniejszenia ryzyka rozwoju powikłań o charakterze makroangiopatii, w tym również epizodów naczyniowych, zgonów z powodów powikłań naczyniowych oraz śmiertelności całkowitej. W jednym z nielicznych opublikowanych badań stwierdzono, że stosowanie insuliny u pacjentów z DMT2 wiąże się ze statystycznie istotnym zmniejszeniem liczby incydentów sercowych oraz tendencją do mniejszej częstości występowania udaru i zawału serca, w porównaniu z osobami nieleczonymi insuliną [6]. Jednakże w większości retrospektywnych i nielicznych prospektywnych badaniach porównujących różne formy terapii DMT2 stwierdzono co najwyżej neutralny wpływ insuliny w zakresie powikłań sercowo-naczyniowych. Istnieją również doniesienia, że przewlekła terapia insulinowa może zwiększać częstość występowania CVC, zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność całkowitą [7]. Podobnie różne wyniki znaleźć można w opublikowanych obserwacjach w zakresie pogorszenia rokowania lub neutralnego wpływu insulinoterapii stosowanej przed i po wystąpieniu ostrego zespołu wieńcowego [8].

Trudno jednoznacznie stwierdzić, czy obserwowane korzyści lub zagrożenia wynikają wyłącznie z efektów działania insuliny. W badaniu ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) długotrwała intensywna kontrola glikemii była związana ze zwiększoną śmiertelnością w porównaniu do standardowej terapii.

Insulinę otrzymywali pacjenci zarówno w ramieniu intensywnym (77% uczestników), jak i standardowym (55% uczestników). Według autorów, zwiększonej śmiertelności w grupie osób leczonych intensywnie nie można jednak było przypisać insulinie [9]. Należy podkreślić, że pacjenci z DMT2 leczeni insuliną są przeważnie starsi, mają rozpoznane i bardziej nasilone powikłania naczyniowe, a te czynniki same w sobie już pogarszają rokowanie. 

Tylko w pojedynczych badaniach oceniono bezpośredni wpływ monoterapii insuliną na wyniki w zakresie CVC. Badanie ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) było siedmioletnią prospektywną obserwacją kliniczną, w której uczestniczyło ponad 12 500 pacjentów z populacji o podwyższonym ryzyku występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych z nieprawidłową glikemią na czczo, upośledzoną tolerancją glukozy lub wczesnym stadium DMT2. Pacjentów tych przyporządkowano do grupy otrzymującej jedno wstrzyknięcie długodziałającej insuliny analogowej (glargina) albo do grupy standardowej terapii (leki doustne).

Badanie ORIGIN nie wykazało żadnych różnic pomiędzy terapią za pomocą insuliny glargine a schematem standardowego leczenia pod względem pierwszorzędowych punktów końcowych, jakimi były: czas do wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego bez następstw śmiertelnych lub udaru bez następstw śmiertelnych, jak również pod względem złożonego punktu końcowego obejmującego: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawał mięśnia sercowego bez następstw śmiertelnych, lub udar bez następstw śmiertelnych, lub zabieg rewaskularyzacji, lub hospitalizację z powodu niewydolności serca [10]. Badanie DEVOTE (Trial Comparing Cardiovascular Safety of Insulin Degludec vs Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events) potwierdziło również neutralność wpływu na CVC i bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe ultradługodziałającego analogu insuliny degludec w porównaniu do insuliny glargine. W obserwacjach klinicznych z użyciem długodziałających insulin analogowych częstsze epizody sercowo-naczyniowe i zgony z jakiekolwiek przyczyny obserwowano głównie w grupach chorych, u których występowały epizody ciężkiej hipoglikemii. Nie uzyskano jednak odpowiedzi, czy hipoglikemia spowodowana insuliną jest czynnikiem ryzyka zgonu, czy bezpośrednią jego przyczyną. W zakresie bezpieczeństwa terapii warto podkreślić istotnie statystycznie mniejszą częstość występowania hipoglikemii bezobjawowych, objawowych i ciężkich w przypadku stosowania insulin analogowych długo- i szybkodziałających w porównaniu do insulin ludzkich. Nadal nie ma bezpośrednich dowodów na to, że insuliny analogowe poprawiają rokowanie pacjentów z DMT2 [11]. W badaniach nie stwierdzono różnic w zakresie CVC w przypadku strategii nastawionej na uzyskanie celów w zakresie glikemii na czczo lub poposiłkowych u osób DMT2 i rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca [12].

Większość obserwowanych negatywnych efektów działania i wyników w zakresie powikłań kardiologicznych pochodzi z badań klinicznych, w których insulinoterapia była stosowana dodatkowo (terapia skojarzona) w celu osiągnięcia zamierzonych celów terapeutycznych [9]. Faktem jest, że insulina może powodować istotny przyrost masy ciała, nawracające objawowe i bezobjawowe hipoglikemie oraz inne potencjalne działania niepożądane, takie jak np. ret...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy