Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia , Otwarty dostęp

11 grudnia 2020

NR 24 (Listopad 2020)

Stosowanie metforminy u chorych na cukrzycę typu 2 wpływa na wydłużenie ich życia. Nowe informacje

0 220

Metformina to jeden z najstarszych doustnych leków przeciwcukrzycowych obecnych na rynku. Co ważne, lek ten wciąż jest lekiem numer jeden w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 i to na wszystkich etapach zaawansowania choroby. Jej biodostępność wynosi 50–60%, średni okres półtrwania to 2–4 godzin, wydalana jest przez nerki. W pracy przedstawiono aktualne informacje na temat słabo znanego działania metforminy, leku mogącego w istotny sposób wpływać na wydłużenie przeżycia pacjentów, w tym chorych na cukrzycę typu 2.

Metformina to jeden z najstarszych doustnych leków przeciwcukrzycowych obecnych na rynku. Co ważne, lek ten wciąż jest lekiem numer jeden w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 i to na wszystkich etapach zaawansowania choroby. Pierwsza praca na temat metforminy została opublikowana w czasopiśmie z listy filadelfijskiej w 1959 roku. Systematycznie, z roku na rok, rosła liczba prac publikowanych na ten temat w czasopismach z listy filadelfijskiej: w 1970 r. opublikowano 16 prac na jej temat, w 1980 r. – 24 prace, w 1990 r. – 28 prac, w 2000 r. – 202 prace, w 2010 r. – 981 prac i wreszcie w 2019 r. – aż 2300 prac. Jak widać, lek ten budzi ogromne zainteresowanie z powodu – jak badacze starają się wykazać – jego nowych, nieopisanych i nie do końca poznanych możliwości terapeutycznych. 
Metformina obniża stężenie glukozy we krwi na czczo i po posiłkach. Nie zwiększa wydzielania insuliny, nie powoduje hipoglikemii i nie przyczynia się do przyrostu masy ciała. W ostatnich latach efekty działania metforminy wiązano głównie z aktywowaniem kinazy zależnej do AMP (AMPK – adenosine monophosphate kinase). Metformina zmniejsza syntezę ATP w mitochondriach. Aktywacja AMPK przez metforminę tłumaczy w dużej mierze efekty metaboliczne działania tego leku. Metformina hamuje glukoneogenezę i glikoneogenezę i w następstwie zmniejsza produkcję glukozy przez wątrobę. Wykazano również zwiększenie sekrecji GLP-1 pod wpływem tego leku.
Metformina poprawia również wrażliwość tkanek na insulinę przez zwiększenie aktywności kinazy tyrozynowej receptora insulinowego i w efekcie powoduje zwiększenie wychwytu glukozy przez tkanki. Efekty działania metforminy są bardziej zaznaczone przy wyższych stężeniach insuliny.
Innym efektem działania metforminy jest zwiększenie płynności błon komórkowych. Metformina w niewielkim stopniu zwalnia wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym.
Wiadomo, że poza działaniem hipoglikemizującym, metformina poprawia parametry lipidowe oraz modyfikuje korzystnie funkcje układu krzepnięcia. Należy jednak pamiętać, że skuteczność metforminy jest zależna od dawki leku.

POLECAMY

Zalecenia do stosowania metforminy 

Aktualne zalecenia PTD mówią, że: 

  • metformina powinna być lekiem pierwszego wyboru przy rozpoczynaniu leczenia farmakologicznego w cukrzycy typu 2, o ile nie jest przeciwwskazana lub źle tolerowana, 
  • kiedy monoterapia metforminą w maksymalnych zalecanych lub tolerowanych dawkach staje się niewystarczająca do osiągnięcia lub utrzymania docelowego poziomu HbA1c, należy dodać drugi lek doustny, agonistę receptora GLP-1 lub insulinę bazalną. Decyzji tej nie należy odwlekać przez okres dłuższy niż 3–6 miesięcy,
  • wybór kolejnych leków powinien mieć charakter zindywidualizowany i uwzględniać ich skuteczność, objawy uboczne, wpływ na masę ciała, ryzyko hipoglikemii, cenę oraz preferencje pacjenta, 
  • u pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego, przede wszystkim po zawale serca, powinno się rozważyć w pierwszej kolejności zastosowanie preparatów o udowodnionym korzystnym wpływie na ryzyko sercowo-naczyniowe. Oprócz metforminy efekt ten wykazano w przypadku niektórych leków z grupy agonistów receptora GLP-1 i niektórych inhibitorów SGLT2. 

Inne działania metforminy

Metformina, poza poprawą wrażliwości na insulinę i działaniem hipoglikemizującym, może wywierać korzystny wpływ m.in. na leczenie zespołu policystycznych jajników i niealkoholowego stłuszczenia wątroby, w prewencji i leczeniu chorób nowotworowych czy w idiopatycznym zwłóknieniu płuc. 
W obecnym podsumowaniu przedstawiam zbiór nowych informacji na temat wpływu metforminy na czas przeżycia chorych.
 

Ryc. 1. Zmiany czynności serca, płuc i nerek wraz z wiekiem


Starzenie

Według WHO „starzenie się to proces zmian zachodzących w organizmie, który z biegiem czasu zmniejsza prawdopodobieństwo przeżycia i naprawy lub adaptacji do wymagań środowiska”. Starzenie charakteryzuje się postępującą utratą możliwości wykonywania pewnych czynności, a także przyśpiesza rozwój chorób przewlekłych, w tym chorób metabolicznych (np. cukrzycy), sercowo-naczyniowych, nowotworowych i zaburzeń neurodegeneracyjnych, jak i objawów geriatrycznych, takich jak osłabienie i bezruch. Wraz z wiekiem, niezależnie od chorób współistniejących, czynność istotnych dla życia narządów ulega pogorszeniu. Na rycinie 1 przedstawiono pogarszanie się wraz z wiekiem czynności serca, płuc i nerek.
Starzeniu towarzyszy mechanizm biologiczny, który jest plastyczny i może być po części modyfikowany dzięki stosowanym interwencjom terapeutycznym.
Główne cechy biologicznego procesu starzenia to: 

  1. niestabilność genomu, 
  2. zmiany epigenetyczne, 
  3. utrata proteostazy, 
  4. zaburzenie sygnalizacji komórkowej, 
  5. zaburzenia mitochondrialne, 
  6. starzenie się komórek, 
  7. wyczerpywanie się komórek macierzystych, 
  8. zmieniona komunikacja międzykomórkowa,
  9. skracanie się telomerów. 

Ad 1. Niestabilność genomu 

Niestabilność genomu to proces nagromadzenia zmian genetycznych DNA, takich jak: mutacje, przegrupowania chromosomów, utlenianie składowych DNA czy akumulacja dwuniciowego DNA. Zwiększone uszkodzenia jądrowego i mitochondrialnego DNA oraz niestabilność genomu są kluczowymi cechami biologicznego starzenia.

Znaczenie metforminy
Badania wykazały ochronne działanie metforminy na genom poprzez redukcję stresu oksydacyjnego. Metformina zmniejsza endogenne poziomy wolnych rodników tlenowych i związane z nimi uszkodzenia DNA. U pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 metformina wywołuje odpowiedź przeciwutleniającą, prowadzącą do dalszej naprawy DNA.

Ad 2. Zmiany epigenetyczne

Histony to zasadowe białka wchodzące w skład chromatyny, neutralizujące i wiążące DNA. Zmiany epigenetyczne związane ze starzeniem polegają na: 

  • utracie histonów, 
  • braku równowagi w modyfikacjach histonów, 
  • zmianach w architekturze chromatyny, 
  • zmianach metylacji histonów, 
  • zmianach lub modyfikacjach histonów prowadzących do utraty homeostazy komórkowej, co przyśpiesza starzenie.

Znaczenie metforminy
Metformina reguluje aktywność transkrypcyjną poprzez modyfikację histonów. Metformina wpływa istotnie na modyfikację funkcjonowania histonów (odbywa się to drogą skomplikowanych przemian metabolicznych). Ponadto metformina działa jako regulator globalnej metylacji DNA. Metformina w połączeniu z rekombinowanym ludzkim hormonem wzrostu (rhGH) i dehydroepiandrosteronem (DHEA) wydłużają średni „epigenetyczny” wiek o 1,5 roku.

Ad 3. Utrata proteostazy

Proteostaza to pojęcie występowania zintegrowanych szlaków biologicznych w komórkach, które kontrolują biogenezę, syntezę i degradację białek obecnych wewnątrz i na zewnątrz komórki. Prawidłowa proteostaza komórkowa jest kluczem do zapewnienia pomyślnego i prawidłowego funkcjonowania poszczególnych komórek, tkanek i całego organizmu. Starzeniu towarzyszy upośledzenie proteostazy. Prowadzi to do zaburzeń równowagi pomiędzy syntezą jednych a degradacją innych białek, zarówno sygnałowych, strukturalnych, jak i o działaniu enzymatycznym.

Znaczenie metforminy
Metformina wzmacnia autofagię białek i zapobiega nieprawidłowemu kształtowaniu struktury białek. Stabilizujący wpływ metforminy na proteostazę jest głównie wynikiem nasilonej autofagii i hamowania syntezy niektórych białek poprzez bezpośrednie i pośrednie hamowanie sygnalizacji mTOR. W wyniku stosowania metforminy wzrasta poziom białek odpowiedzialnych za stymulację autofagii. Jak wykazano, osłabiają one apoptozę wywołaną hiperglikemią w kardiomiocytach.

Ad 4. Zaburzenie sygnalizacji komórkowej

Wraz z wiekiem dochodzi do zaburzeń sygnalizacji komórkowej. Polega to na tym, że informacje na temat „wyczuwania” przez komórki dostępności glukozy, aminokwasów oraz innych składników pokarmowych jest ograniczone. Jest to wynik zaburzeń czynności:

  • osi somatotropowej (GH/IGF-1),
  • sygnalizacji mTOR,
  • AMPK,
  • obecności syrtuiny.

Znaczenie metforminy
Metformina obniża poziom insuliny i IGF-1 poprzez zmniejszenie insulinooporności.
Wykazano, że bezpośrednio hamuje mTORC1.
Metformina aktywuje AMPK poprzez mechanizm zależny od LKB1, pośrednicząc w jej wpływie na wydłużenie czasu przeżycia. Aktywacja AMPK przez metforminę wywiera wpływ hamujący na tworzenie końcowych produktów zaawansowanej glikacji (AGE), zmniejszając w ten sposób ekspresję cytokin zapalnych. Metformina jest również bezpośrednim aktywatorem SIRT1, zwłaszcza w niskich stężeniach NAD+.

Ad 5. Zaburzenie czynności mitochondriów

Mitochondria to energetyczna siła napędowa komórki. Wraz ze starzeniem się następuje spadek aktywności mitochondrialnej. Zakłócenia czynności mitochondriów związane z wiekiem polegają na:

  • mutacji mtDNA, 
  • niestabilności genomu jądrowego, 
  • zmniejszeniu ilości mitochondriów,
  • zmienionej dynamice mitochondriów. 

Znaczenie metforminy
Metformina hamuje w mitochondrium działanie kompleksu NADH: oksydoreduktaza ubichinonu, a poprzez to obniża nasilenie stresu oksydacyjnego wywołanego przez mitochondria. Wywołane przez metforminę obniżenie stresu oksydacyjnego wywołuje również silną odpowiedź przeciwzapalną poprzez specyficzne hamowanie produkcji pro-IL-1β. Wykazano również zmniejszenie glukoneogenezy w wątrobie, co jest związane z bezpośrednim hamowaniem tworzenia mitochondrialnego glicerofosforanu przez metforminę. Metformina bezpośrednio aktywuje SIRT1, co może bezpośrednio pomóc w zwalczaniu związanych z wiekiem dysfunkcji mitochondriów.

Ad 6. Starzenie się komórek

Starzenie się komórek jest zjawiskiem polegającym na zaprzestaniu możliwości dokonywania podziałów komórkowych. Starzenie się komórek wywołane jest przez wiele różnych czynników, takich jak: zanieczyszczenie środowiska, stres oksydacyjny i skracanie się telomerów.
Powstający w organizmie nadmiar starzejących się komórek jest jedną z przyczyn rozwijających się schorzeń, takich jak: jaskra, zaćma, cukrzyca, choroba zwyrodnieniowa stawów i inne. 

Znaczenie metforminy
Metformina jest skuteczna w hamowaniu starzenia się fibroblastów i mezenchymalnych komórek macierzystych. Metformina wpływa również pośrednio na starzenie się komórek poprzez działanie przeciwzapalne (zmniejszenie ekspresji cytokin prozapalnych i oksydacyjnych markerów stresu). Metformina obniża poziomy białka p16 i p21 oraz poziomy mRNA. 

Ad 7. Wyczerpywanie się komórek macierzystych

Wraz z wiekiem maleje zarówno ilość, jak i aktywność komórek macierzystych w organizmie. Starzejące się komórki wydzielają mieszaninę prozapalnych, immunosupresyjnych substancji chemicznych, określanych jako związany ze starzeniem fenotyp wydzielniczy (SASP). Fenotyp ten zmniejsza aktywność komórek macierzystych. Dotyczy to głównie komórek hematopoetycznych, jelitowych komórek macierzystych, neuronalnych komórek macierzystych i melanocytów.

Znaczenie metforminy
Metformina zwiększa zdolność do odmładzania komórek macierzystych. Polega to m.in. na aktywacji białka GPx7 przez Nrf2 i poprzez to wpływa na opóźnienie niszczenia komórek macierzystych.
Również inne mechanizmy działania metforminy (wpływ na transcription factor TAp73 i na aktywowaną przez AMPK drogę przemian αPKC-CBP) przyczyniają się do odmładzania komórek macierzystych.

Ad 8. Zmieniona komunikacja międzykomórkowa

W warunkach pełnego zdrowia ścieżki informacyjne, takie jak: endokrynna, neuronalna i neuroendokrynna, dostarczają komórkom wskazówek, jak skutecznie reagować na zmiany środowiskowe i inne. Starzeniu towarzyszy rozregulowanie skutecznej łączności komórka-komórka. Kluczową konsekwencją tego rozregulowania jest związany z wiekiem przewlekły stan zapalny o niskim stopniu nasilenia, któremu zwykle towarzyszy stały wzrost markerów, tj. TNF, IL-6, IL-1β, aktywacja NF-κB i aktywacja interferonu.

Znaczenie metforminy
Metformina jest lekiem hamującym uwalnianie cytokin prozapalnych i hamującym szlak NF-κB. U starszych chorych na cukrzycę metformina w monoterapii obniża poziom krążących cytokin prozapalnych i związane z tym ryzyko zgonu. Oprócz bezpośredniego hamowania rozwoju stanu zapalnego, metformina wpływa na obniżenie masy ciała, poprawę metabolizmu insuliny i na wrażliwość insulinową. Przez to pośrednio wpływa na zmniejszenie ogólnoustrojowego stanu zapalnego.

Ad 9. Skracanie się telomerów

Telomery są wysoce konserwatywnymi kompleksami rybonukleoproteinowymi zlokalizowanymi na końcach chromosomów. Telomery odgrywają kluczową rolę w ochronie chromosomów przed uszkodzeniem. Wykazano, że skracanie telomerów jest związane z biologicznym starzeniem się, chorobowością, słabością i śmiertelnością. 
Skracaniu telomerów towarzyszą pojawiające się stany zapalne i dysfunkcje mitochondriów za pośrednictwem p53. Wraz z wiekiem narasta niedobór telomerazy w komórkach. Telomeraza jest niezbędna do uzupełniania strat. 

Znaczenie metforminy
Wykazano, że metformina zmniejsza tempo skracania telomerów. U chorych na cukrzycę metformina zmniejsza tempo skracania się telomerów w porównaniu z osobami nieleczonymi metforminą. W innych badaniach uzyskano podobne wyniki. Dodatkowo wpływ metforminy na funkcje mitochondriów i starzenie komórkowe może indukować ochronne mechanizmy sprzężenia zwrotnego na telomery.

Dyskusja 

Starzenie się jest uważane za fakt, którego nie da się uniknąć i który jest modulowany przez czynniki genetyczne i dietetyczne. Wraz z wiekiem jakość życia stopniowo się pogarsza, ostatecznie traci się zdolność do dbałości o siebie. Wymaga to pomocy innych osób lub hospitalizacji. 
Od starożytności do współczesności ludzie nieustannie szukali różnych rodzajów leków w celu wydłużenia życia lub zdrowia. Za zmniejszającą się zdolnością do regeneracji uszkodzonych tkanek i za pogorszenie procesów homeostatycznych uważa się biologiczne cechy starzenia. Starzenie się zwiększa ryzyko wystąpienia wielu powikłań zdrowotnych, w tym cukrzycy, chorób sercowo-naczyniowych (choroby wieńcowej, chorób tętnic), nowotworów, depresji, osteoporozy, a zwłaszcza chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera (AD) i choroba Parkinsona (PD). 
Jak to wcześniej opisano, przyczynami starzenia się są uszkodzenie DNA i autofagia. Starzenie się jest wynikiem narastającej niestabilność genomu, zmian epigenetycznych, utraty proteostazy, zaburzeń sygnalizacji komórkowej, zaburzeń czynności mitochondriów, starzenia się komórek, wyczerpywania się komórek macierzystych, zmienionej komunikacji międzykomórkowej oraz skracania się telomerów. 
Uszkodzenia DNA mogą być wywołane przez alkilację, hydrolizę, chemikalia oraz promieniowanie ultrafioletowe i inne. Genetyczne i środowiskowe czynniki związane z regulacją autofagii są również krytycznymi czynnikami procesu starzenia. 
Metformina łagodzi przebieg chorób związanych ze starzeniem się, takich jak: cukrzyca, CVD i zaburzenia poznawcze, co prowadzi do wydłużenia życia chorych. U pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 metformina zmniejszała ryzyko zgonu z powodu tej choroby o 42%. Leczenie metforminą poprawia wydajność poznawczą i zmniejsza objawy depresji.
W pracy przedstawiono mechanizmy, za pomocą których metformina wpływa na proces starzenia. Korzystny wpływ metforminy jest zależny od wpływu na metabolizm glukozy. Poprzez hamowanie mitochondrialnego kompleksu I metformina zmniejsza endogenną produkcję RFT. Aktywując AMPK, metformina hamuje sygnalizację NF-κB i zmniejsza stan zapalny komórek.
Metformina prowadzi również do obniżenia poziomu insuliny i działa hamująco na proces autofagii, co jest korzystne dla procesu starzenia. Poza tym wykazano, że metformina wpływa na funkcjonowanie mikrobiomu. Ponadto zmniejsza liczbę urazów neuronów i poprawia deprywację tlenu/glukozy, poprawiając w ten sposób przeżycie neuronów.
Ze względu na swoje ochronne role metformina może być dobrym wyborem do farmakologicznej interwencji przeciw starzeniu i chorób związanych ze starzeniem się u osób z cukrzycą lub bez.

Uwagi końcowe i perspektywy na przyszłość

Starzenie się jest nieuniknionym procesem, który wpływa na homeostazę komórkową. Stanowi to czynnik ryzyka rozwoju wielu chorób niezakaźnych. Naukowcy nadal poszukują środków terapeutycznych, które mogą poprawić jakość życia i opóźnić starzenie się komórek. W centrum tych badań znajduje się metformina, lek szeroko stosowany w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2, który ma zmniejszony profil działań niepożądanych. Ponadto istnieją dowody, że lek ten ma korzystny wpływ na zdrowie, wykraczający poza jego właściwości przeciwhiperglikemiczne. Wśród tych efektów wyróżnia się jego zdolność do ochrony przed starzeniem. Istnieje coraz więcej dowodów wskazujących na wydłużoną oczekiwaną długość życia, a także jego jakość u leczonych metforminą, dlatego prowadzonych jest wiele badań skupiających się na wyjaśnieniu mechanizmu działania przeciwstarzeniowego metforminy. Wśród nich można wymienić szlaki AMPK, mTORC1, SIRT1, FOXO, NF-κB i DICER1. Ponadto w przeprowadzonych badaniach wykazano znaczenie mikrobiomu jelitowego w tych procesach. 

Podsumowanie 

Liczne badania epidemiologiczne, podstawowe i kliniczne, podkreślają skuteczność metforminy w opóźnianiu rozwoju chorób związanych z wiekiem, w tym cukrzycy. Przeprowadzone badania dostarczyły przekonujących dowodów na korzystny wpływ metforminy na kluczowe szlaki starzenia, szczególnie u chorych na cukrzycę. Przebieg biologicznego starzenia się sprawia, że metformina jest bardzo atrakcyjnym lekiem przeciwstarzeniowym.

  1. Chaudhari K. et al.: Metformin and cognition from the perspectives of sex, age, and disease. GeroScience (2020) 42:97‑116 https://doi.org/10.1007/s11357-019-00 146-3. 
  2. Denic A.: Structural and functional changes with the aging kidney. Adv Chronic Kidney Dis. 2016 January; 23(1): 19–28. doi:10.1053/j.ackd.2015.08 004.
  3. Gallagher M. et al.: What are the threats to successful brain and cognitive aging? Neurobiology of Aging 83 (2019) 130e134. 
  4. Golubev et al.: Aging and cancer: Is glucose a mediator between them? Oncotarget, 2019, 10, 6758-6767.
  5. Gómez-Oliva R. et al.: Vitamin D deficiency as a potential risk factor for accelerated aging, impaired hippocampal neurogenesis and cognitive decline: a role for Wnt/β-catenin signaling. AGING 2020, 12, Advance.
  6. Kawanami D. et al.: Significance of Metformin Use in Diabetic Kidney Disease. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4239; doi:10.3390/ijms21124239. 
  7. Koc S. et al.: Heart aging when near vision difficulty begins. THE AGING MALE https://doi.org/10.1080/13 685 538.2020.1 766 438. 
  8. Kulkarni A. et al.: Benefits of Metformin in Attenuating the Hallmarks of Aging. Cell Metab. 2020; 32,25–30. doi:10.1016/j.cmet.2020.04 001.
  9. Li C. et al.: Metformin mediates cardioprotection against aging-induced ischemic necroptosis. Aging Cell. 2020;19:e13096. https://doi.org/10.1111/acel.13 096.
  10. Lowery E. et al.: The aging lung. Clinical Interventions n Aging 2013:8 1489–1496. 
  11. Ly Z. et al.: Metformin and Its Benefits for Various Diseases. Frontiers in endocrinology, 2020, 11, 191- https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00 191.
  12. Salvatore T. et al.: Metformin: An old drug against old age and associated morbidities. Diabetes Research and Clinical Practice, 2020, 160, 108 025.
  13. Sharma R. et al.: The Aging Metabolome–Biomarkers to Hub Metabolites. Proteomics 2020, 20, 1 800 407. 
  14. Son D. et al.: Recent Advances in Anti-Aging Medicin. Korean J Fam Med 2019;40:289-296. https://doi.org/10.4082/kjfm.19.0087.
  15. Soukas A. et al.: Metformin as Anti-Aging Therapy: Is It for Everyone? Trends in Endocrinology & Metabolism, October 2019, 30, 745–755. https://doi.org/10.1016/j.tem.2019.07 015. 
  16. Wahl D. et al.: Aging, lifestyle and dementia. Neurobiology of Disease 130 (2019) 104 481.
  17. Walton G. et al.: Metformin blunts muscle hypertrophy in response to progressive resistance exercise training in older adults: A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial: The MASTERS trial R. Aging Cell. 2019;18:e13039. https://doi.org/10.1111/acel.13 039.
  18. Wei J et al.: Effects of Metformin on Life Span, Cognitive Ability, and Inflammatory Response in a Short-Lived Fish. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2020, 20, 1–9. doi:10.1093/gerona/glaa109.

Przypisy