Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

5 marca 2019

NR 17 (Luty 2019)

Stosowanie dapagliflozyny a ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2 – wyniki badania DECLARE-TIMI 58

0 160

Cukrzyca to plaga początku XXI wieku. Jest chorobą znacznie zwiększającą ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych i niewydolności sercowej oraz niewydolności nerek. Dapagliflozyna jest selektywnym lekiem blokującym receptor SGLT-2 (sodium-glucose co-transporter 2). Celem przeprowadzonego badania DECLARE TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) była głównie ocena wpływu leczenia dapagliflozyną u chorych na cukrzycę typu 2 z obecnymi już zmianami miażdżycowymi w układzie sercowo-naczyniowym lub z obecnymi czynnikami ryzyka pojawienia się powikłań sercowo-naczyniowych, takimi jak: nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe czy palenie tytoniu, na ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych oraz hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej. W badaniu DECLARE-TIMI 58 wykazano, że bloker dapagliflozyna zredukował ryzyko wystąpienie MACE (major adverse cardiac events) o 7% w stosunku do placebo jednak nie osiągnął istotności statystycznej. Jak wykazano, dapagliflozyna zmniejsza o 17% ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej u chorych na cukrzycę typu 2 w stosunku do grupy placebo. Stosowanie dapagliflozyny pociąga ze sobą także istotne zmniejszenie ryzyka progresji choroby nerek.

Cukrzyca to plaga początku XXI wieku Jeszcze 25 lat temu z powodu cukrzycy na świecie cierpiało 135 mln osób. Obecnie choruje na nią ok. 415 mln chorych. Przewiduje się, że w roku 2040 liczba ta wzrośnie do 600 mln [3].
Zgodnie z danymi opublikowanym przez International Diabetes Federation, z powodu cukrzycy w Polsce cierpi obecnie 9,1% osób w wieku 20–79 lat (tj. 2,275 mln), natomiast w roku 2025 będzie chorowało 11,0% osób (tj. 2,75 mln). Nieprawidłowa tolerancja glukozy lub nieprawidłowa glikemia na czczo występują w Polsce u 16,4% osób (tj. 4,1 mln). Prognozuje się, że w 2025 r. w Polsce zaburzeniami tolerancji glukozy będzie dotkniętych 17,3% (tj. 4,325 mln) osób w wieku 20–79 lat. Ryzyko rozwoju cukrzycy u chorych charakteryzujących się nieprawidłową tolerancją glukozy wynosi ok. 2–12% na rok. Jest więc bardzo duże. Cukrzyca jest chorobą znacznie zwiększającą ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych [1], niewydolności sercowej [2] oraz niewydolności nerek [4]. Dodać należy, że ryzyko pojawienia się niewydolności sercowej jest niezależne od rozwoju choroby wieńcowej. Cukrzyca jednak to nie tylko problem liczby chorych. Powoduje ona zarówno bardzo istotne pogorszenie jakości życia, jak i skrócenie czasu przeżycia pacjentów. Szacuje się, że osoba, która zachoruje na cukrzycę w wieku 50 lat będzie żyła 14 lat krócej niż osoba bez tej choroby. Główną przyczyną nadumieralności chorych na cukrzycę są rozwijające się powikłania sercowo-naczyniowe [3].
Dapagliflozyna jest selektywnym lekiem blokującym receptor SGLT-2. Blokada receptora SGLT-2 powoduje zmniejszenie reabsorpcji glukozy w cewce proksymalnej i prowadzi do pojawienia się i narastania glikozurii [5]. W badaniu EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes) oraz w badaniu CANVAS (Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes) wykazano, że empagliflozyna i kanagliflozyna [6–8] stosowane u chorych na cukrzycę typu 2 zmniejszają ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych, w tym ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej. Leki te zmniejszają również ryzyko progresji cukrzycowej choroby nerek [9].

Cel badania DECLARE-TIMI 58

W artykule omówiono wyniki badania DECLARE-TIMI 58. Celem przeprowadzonego badania była głównie ocena wpływu leczenia dapagliflozyną u chorych na cukrzycę typu 2 z obecnymi już zmianami miażdżycowymi w układzie sercowo-naczyniowym lub z obecnymi czynnikami ryzyka pojawienia się powikłań sercowo-naczyniowych, takimi jak: nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe czy palenie papierosów, na ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych oraz hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej.

Opis badania

Badanie DECLARE-TIMI58 to badanie z randomizacją, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, przeprowadzone z użyciem blokera SGLT-2 – dapagliflozyny (faza 3) u chorych na cukrzycę typu 2 z rozpoznaną chorobą miażdżycową naczyń krwionośnych lub z towarzyszącymi licznymi czynnikami ryzyka rozwoju powikłań miażdżycowych [10]. W ramach badania współpracowano z zespołem TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction Group). Badanie prowadzone było w 33 krajach (w 882 ośrodkach badawczych), a jego protokół, zaakceptowany przez międzynarodowe grono ekspertów, dostępny był na stronach „New England Journal of Medicine”. Sponsorem badania była firma Astra Zeneca.
Do badania włączano chorych z typem 2 cukrzycy w wieku 40 lub więcej lat, z poziomem hemoglobiny glikowanej (HbA1c) wyjściowo powyżej 6,5% i poniżej 12% oraz z klirensem kreatyniny 60 ml/min lub wyższym. U części badanych wykazano obecność zmian miażdżycowych w naczyniach krwionośnych (określone na podstawie klinicznych objawów choroby niedokrwiennej serca, hipoperfuzji mózgu lub zmian miażdżycowych w naczyniach obwodowych) (n = 6974, 40,6% badanych). U pozostałych badanych (mężczyźni w wieku 55 lub więcej lat lub kobiety w wieku 60 lub więcej lat) występował jeden lub kilka czynników ryzyka rozwoju zmian miażdżycowych (nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe – cholesterol LDL > 130 mg/dl bądź stosowanie leków zmniejszających stężenie lipidów oraz palenie tytoniu) (n = 10 186, 59,4% badanych).
Wybrani chorzy przez 4–8 tygodni przed rozpoczęciem badania otrzymywali placebo, po czym pobrano od nich próbkę krwi i moczu. Następnie chorzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę lub placebo (w stosunku 1:1). W postępowaniu terapeutycznym chorzy mogli mieć zastosowane również inne, aniżeli blokery SGLT-2, leki hipoglikemizujące, np. pioglitazon czy roziglitazon. Co sześć miesięcy przeprowadzono kolejne badanie polegające na analizie zmian biochemicznych we krwi oraz w moczu. 
Za dwa pierwszorzędne punkty bezpieczeństwa terapii przyjęto brak wystąpienia incydentów o podłożu sercowo-naczyniowym lub hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej lub brak incydentów MACE lub zgonów zależnych od wielu innych czynników. Z kolei za dwa pierwszorzędne punkty efektywności terapii dapagliflozyny obrano brak utrzymywania się obniżenia średniej wielkości filtracji kłębuszkowej (glomerular filtration rate – eGFR) o 40% lub więcej (określonego zgodnie z zasadami przyjętymi przez CKDEC [11]) do < 60 ml/min/1,73 m2, lub rozwój krańcowej niewydolności nerek, lub zgon z powodu powikłań nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Za drugorzędny punkt efektywności terapii uznano brak zgonu z jakiegokolwiek powodu. Ponadto u chorych określono częstość występowania objawów ubocznych i poważnych objawów ubocznych.

Analiza statystyczna

W analizie statystycznej z kolei w pierwszej kolejności określono tzw. noninferiority stosowania dapagliflozyny w stosunku do innej terapii [hazard ratio (HR) MACE < 1,3], a następnie badano statystyczne efekty pozytywne stosowania dapagliflozyny. Analizę statystyczną przeprowadzono w oparciu o dane 17 160 chorych.

Uzyskane wyniki

Najważniejsze wyniki wyjściowo badanych Autorzy wstępnie do badania zakwalifikowali 25 698 chorych na cukrzycę typu 2. Po przeprowadzeniu randomizacji do badania włączono 17 160 chorych z cukrzycą typu 2, z czego 6974 (40,6%) z obecnymi zmianami miażdżycowymi w naczyniach krwionośnych 
i 10 186 (59,4%) z obecnymi czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Chorzy uczestniczyli w badaniu średnio 4,2 lata. Średnio 5,7% badanych rocznie przerywało badanie, co w większym stopniu dotyczyło grupy osób leczonych placebo aniżeli dapagliflozyną (odpowiednio 25,1% i 21,2%). Najważniejsze wyniki wyjściowe badanych obu grup prezentuje tabela 1.


 

Tab. 1. Najważniejsze wyjściowe wyniki badanych chorych na cukrzycę typu 2 (według [3] modyfikacja własna)

 

 

Tab. 2. Wpływ dapagliflozyny na ryzyko progresji powikłań (według [3] modyfikacja własna)

 

Wpływ dapagliflozyny na czynniki ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych

Dapagliflozyna wywierała korzystny wpływ na wiele czynników ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, a mianowicie w grupie leczonych dapagliflozyną stwierdzono większe obniżenie HbA1c aniżeli w grupie placebo (o 0,42%, 95% CI 0,40–0,45). W grupie leczonych daplagliflozyną obserwowano również większy spadek masy ciała (o 1,8 kg, 95% CI 1,7–2,0), ciśnienia skurczowego (o 2,7 mm Hg, 95% CI 2,4–3,0) i ciśnienia rozkurczowego (o 0,7 mm hG, 95% CI 0,6–0,9).

Wpływ dapagliflozyny na rozwój powikłań sercowo-naczyniowych i nerkowych u chorych na cukrzycę typu 2

Najciekawsze wyniki wpływu dapagliflozyny na rozwój powikłań sercowo-naczyniowych i nerkowych u chorych na cukrzycę typu 2 prezentuje tabela 2.
Efektywność działania dapagliflozyny w kontekście ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych czy też hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej była lepsza w grupie leczonych dapagliflozyną w porównaniu do leczonych placebo [odpowiednio 7,8% i 9,3% 
(HR = 0,83, 95% CI 0,71–0,88) i 2,8% i 3,4% (HR = 0,84, 95% CI 0,67–1,04)]. Po zastosowaniu dapagliflozyny zaobserwowano zmniejszenie ryzyka wystąpienia MACE o 7% (tab. 2) w porównaniu do chorych leczonych placebo jednak nie osiągnięto istotności statystycznej. Ryzyko wystąpienia powikłań nerkowych zmalało o 24% w grupie leczonych dapagliflozyną w porównaniu do chorych leczonych placebo (tab. 2). Ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny było niższe w grupie leczonych dapagliflozyną w porównaniu do grupy placebo (odpowiednio 
6,2% i 6,6%). Ryzyko to było statystycznie podobne (tab. 2).
Autorzy dokonali szczegółowej oceny ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej. Szczególnie istotne wyniki prezentuje tabela 3.

 

Tab. 3. Ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej 
(według [3] modyfikacja własna)



Nie wykazano znamiennej statystycznie różnicy w ryzyku zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej u leczonych dapagliflozyną pomiędzy kobietami i mężczyznami, a także osobami z niewydolnością lub brakiem niewydolności sercowej oraz pomiędzy badanymi z różnym stopniem niewydolności nerkowej. W tabeli 4 przedstawiono ocenę ryzyka wystąpienia incydentu MACE.

 

Tab. 4. Ryzyko wystąpienia incydentu MACE 
(według [3] w modyfikacji własnej)



Nie wykazano znamiennej statystycznie różnicy w ryzyku wystąpienia incydentu MACE u leczonych dapagliflozyną pomiędzy kobietami i mężczyznami, osobami z niewydolnością lub bez niewydolności sercowej oraz pomiędzy osobami z różnym stopniem niewydolności nerek.

Częstość występowania objawów ubocznych i poważnych objawów ubocznych u leczonych dapagliflozyną

W przeprowadzonych dotychczas badaniach wykazano, że chorzy leczeni dapagliflozyną częściej aniżeli chorzy otrzymujący placebo przerywali leczenie. U chorych tych natomiast rzadziej występowały poważne objawy uboczne oraz incydenty ciężkiej hipoglikemii, ostrego uszkodzenia nerek i raka pęcherza moczowego. Ponadto wykazano, że częstość amputacji kończyn, występowania złamań i incydentów hipowolemii były podobne w grupie leczonych dapagliflozyną i placebo. Co ciekawe, ryzyko wystąpienia kwasicy ketonowej u chorych na cukrzycę leczonych dapagliflozyną było wyższe niż u leczonych placebo (odpowiednio 0,3% i 0,1%, HR = 2,18, 95% CI 1,10–4,30, p = 0,02). Warto podkreślić, że ponad 80% chorych, u których wystąpiła kwasica ketonowa, to chorzy leczeni już wyjściowo insuliną. Częstość występowania infekcji dotyczących narządów płciowych była istotnie wyższa u chorych leczonych dapagliflozyną w porównaniu do osób leczonych placebo (odpowiednio 0,9% i 0,1%, HR = 8,36, 95% CI 4,19–16,68, p < 0,001) i to zarówno u kobiet, jak i mężczyzn. Tym niemniej częstość poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z infekcjami płciowymi była bardzo niska (po dwa przypadki w każdej z badanych grup). Należy podkreślić, że u sześciu chorych występowała gangrena Fourniera, w pięciu przypadkach dotyczyło to chorych leczonych placebo i w jednego chorego leczonego dapagliflozyną. Podsumowanie najczęściej występujących objawów ubocznych i poważnych objawów ubocznych prezentuje tabela 5.

Dyskusja

Badanie DECLARE-TIMI 58 [3] było podwójnie ślepym, międzynarodowym, kontrolowanym placebo badaniem z randomizacją prowadzonym wśród chorych na cukrzycę typu 2 (17 160 chorych), w tym: z obecnymi powikłaniami sercowo-naczyniowymi (n = 6974) i/lub z czynnikami ryzyka wystąpienia tych powikłań (n = 10 186). W badaniu tym stosowano dapagliflozynę (selektywny receptor SGLT-2) lub placebo. U chorych z typem 2 cukrzycy z czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych dotychczas nie prowadzono badań z randomizacją nad efektywnością stosowania blokerów SGLT-2. 
Badanych obserwowano przez średnio 4,2 lata. W trakcie badania incydenty MACE wystąpiły u 1559 badanych, a 913 chorych zmarło z powodu powikłań sercowo-naczyniowych bądź było hospitalizowanych z powodu niewydolności sercowej (z czego 504 z powodu powikłań sercowo-naczyniowych, a 409 z powodu niewydolności sercowej).
Badanie wykazało, że w populacji chorych na cukrzycę typu 2 z dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych dapagliflozyna zredukowała ryzyko wystąpienie MACE o 7% w stosunku do placebo jednak nie osiągnęła istotności statystycznej. Jej stosowaniu towarzyszy zmniejszone ryzyko wystąpienia pierwszorzędnego punktu bezpieczeństwa, jakim było łączne ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności sercowej. U chorych leczonych dapagliflozyną stwierdzono ponadto istotne zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej, lecz nie stwierdzono zmniejszenia ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. U chorych leczonych dapagliflozyną zmniejszeniu uległa również progresja chorób nerek i to zarówno u chorych z wyjściową obecnością powikłań sercowo-naczyniowych, niewydolnością s...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy