Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

31 sierpnia 2018

NR 15 (Sierpień 2018)

Stosowanie antybiotyków a ryzyko rozwoju cukrzycy

0 171

Antybiotyki (z gr. anti – przeciw, bios – życie) to naturalne wtórne produkty metabolizmu mikroorganizmów. Pierwszy antybiotyk został odkryty przez Aleksandra Fleminga w 1929 r. Cukrzyca, jak powszechnie wiadomo, to plaga XXI w. Należy podkreślić, że zachorowalność na tę chorobę w zastraszającym tempie rośnie we wszystkich regionach świata. W krajach UE/EOG zażywa się średnio ok. 22 DDD (daily defined dose)/1000 mieszkańców antybiotyków w lecznictwie otwartym oraz 2,2 DDD/1000 mieszkańców antybiotyków w lecznictwie zamkniętym w ciągu dnia. Część autorów, w tym Duńczycy oraz autorzy z USA, sugeruje na podstawie swoich badań, że chorzy z typem 2 cukrzycy w porównaniu do osób bez cukrzycy częściej zażywali antybiotyki przed rozpoznaniem cukrzycy. Autorzy kanadyjscy są jednak odmiennego zdania. W celu uzyskania ostatecznej odpowiedzi na pytanie, czy antybiotyki zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy, należy przeprowadzić dobrze przygotowane wieloośrodkowe badania z randomizacją.

Antybiotyki (gr. anti – przeciw, bios – życie) to naturalne wtórne produkty metabolizmu mikroorganizmów, które działając wybiórczo w małych stężeniach, wpływają na struktury komórkowe lub procesy metaboliczne innych mikroorganizmów, hamując ich wzrost i/lub podziały. Antybiotyki są przedmiotem badań nauki o nazwie auksonografia. Stosowane są jako środki w leczeniu wszelkiego rodzaju zakażeń bakteryjnych. Bywają także używane profilaktycznie w zapobieganiu zakażeniom bakteryjnym w przypadku osłabienia odporności, np. neutropenii, a także w profilaktyce bakteryjnego zapalenia wsierdzia.

Mechanizm działania antybiotyków

Zanieczyszczenie podłoża pleśnią Penicillium notatum powstrzymuje wzrost kultur bakterii z rodzaju Staphylococcus. Oprócz pleśni zdolnością wytwarzania antybiotyków wyróżniają się promieniowce i niektóre bakterie. Wkrótce po odkryciu penicyliny pojawiły się następne antybiotyki: naturalne, półsyntetyczne i syntetyczne. Wprowadzenie antybiotyków do lecznictwa było przełomem dającym lekarzom oręż do walki z chorobami zakaźnymi, które do tej pory były przyczyną śmierci i chorób setek milionów osób.

Antybiotyki stały się przełomem we współczesnej medycynie. Po raz pierwszy bowiem odkryto niemalże „cudowny” środek do walki z już istniejącym stanem choroby. Przed naukowcami pojawiła się szansa ratowania tysięcy istnień ludzkich, dotąd skazanych na śmierć z braku leków. Kontynuując badania Fleminga, dosyć prędko udało się opracować szereg skutecznych leków, które pozwalały na walkę z najpopularniejszymi ówcześnie chorobami. W trakcie II wojny światowej odkryciem tym zaczęło interesować się również wojsko, nie udało się jednak wprowadzić penicyliny na masową skalę. Znalazła ona za to zastosowanie w każdej kolejnej wojnie, począwszy od konfliktu koreańskiego w latach 1950–1953, ratując tysiące istnień po obu stronach.

Działanie antybiotyków polega na powodowaniu śmierci komórki bakteryjnej (działanie bakteriobójcze) lub wpływaniu w taki sposób na jej metabolizm, aby ograniczyć jej możliwości rozmnażania się (działanie bakteriostatyczne). Leczenie chorób zakaźnych polega na zabiciu mikroorganizmów wywołujących chorobę.

Trudność terapii, z którą borykali się lekarze przed erą antybiotyków, polegała na tym, żeby znaleźć środek jednocześnie zabójczy dla chorobotwórczych bakterii i bezpieczny dla gospodarza. Antybiotyki zazwyczaj zakłócają procesy metaboliczne mikroorganizmów. Podstawą terapii antybiotykami jest zasada selektywnej toksyczności Ehrliha, zgodnie z którą antybiotykiem jest substancja, która w organizmie, w stężeniu niewykazującym większej toksyczności dla ludzi i zwierząt wyższych, powoduje uszkodzenie lub śmierć mikroorganizmów. Można to osiągnąć przez stosowanie substancji oddziałujących na takie struktury, które są obecne w komórkach mikroorganizmów, a których nie ma w organizmie człowieka lub występują w nim w innej formie.

Główne mechanizmy działania antybiotyków to:

  1. Zaburzenie syntezy ściany komórkowej bakterii, np. penicylina.
  2. Upośledzenie przepuszczalności błony komórkowej bakterii, np. gramicydyna.
  3. Zaburzenie syntezy kwasów nukleinowych: 
    • hamowanie biosyntezy folianów niezbędnych do syntezy DNA,
    • hamowanie reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR) na różnych etapach, np. trimetoprym,
    • hamowanie działania topoizomeraz, np. ciprofloksacyna.
  4. Zaburzenie syntezy białek, np. streptomycyna.

Wytwarzanie antybiotyków

Naturalne antybiotyki są produkowane przez niektóre gatunki grzybów, szczególnie pleśni Penicillium, oraz przez niektóre bakterie, np. z rzędu promieniowców. Syntetyzowane w ich organizmach antybiotyki nie są szkodliwe dla nich samych dzięki licznym mechanizmom obronnym. Zdolność do wytwarzania antybiotyków jest ewolucyjnym przystosowaniem organizmów do życia w środowisku naturalnym. Daje posiadającym ją mikroorganizmom przewagę nad innymi, utrudniając wrażliwym szczepom wzrost i tym samym uniemożliwiając im konkurowanie w walce o dostęp do pożywienia. 

Przemysł medyczny koncentruje się na wytwarzaniu antybiotyków półsyntetycznych:

  • skuteczniejszych – silniejszych w działaniu i wykazujących szerszy zakres działania,
  • trwalszych chemicznie,
  • odporniejszych na β-laktamazy,
  • tańszych w produkcji.

Niektóre antybiotyki uzyskuje się na skalę przemysłową metodami syntezy chemicznej. Wiele z nich jest produkowanych metodami biotechnologicznymi w wielkich fermentorach (bioreaktorach) o pojemności ok. 50–300 m³. W bioreaktorach przeprowadza się reakcje biosyntezy antybiotyków naturalnych przez odpowiednie mikroorganizmy oraz reakcje biotransformacji. 

Działania niepożądane antybiotyków

Antybiotyki są lekami względnie mało toksycznymi – ich właściwości toksyczne są znacznie większe w stosunku do mikroorganizmu niż do organizmu gospodarza. Niemniej jednak niektóre antybiotyki mogą wywoływać działania niepożądane. Wyróżnia się trzy główne grupy niepożądanych działań antybiotyków:

  1. Bezpośrednie działanie toksyczne jest charakterystyczne dla danej grupy antybiotyków lub konkretnego leku. Do najważniejszych działań toksycznych należą: 
    • działanie nefrotoksyczne (na nerki) – wywołują je m.in. polimyksyny, aminoglikozydy,
    • działanie hepatotoksyczne (na wątrobę) – wywołują je m.in. tetracykliny, nowobiocyna,
    • działanie ototoksyczne (niszczą struktury ucha wewnętrznego) – wywołują je m.in. aminoglikozydy,
    • działanie toksyczne na szpik kostny – wywołują je m.in. chloramfenikol, nowobiocyna.
  2. Reakcje uczuleniowe. Wiele antybiotyków wywołuje reakcje uczuleniowe. Ich siła i natężenie mogą być różne, od wysypek skórnych, przez obrzęki i gorączkę, aż do wstrząsu anafilaktycznego (uczuleniowego) mogącego prowadzić nawet do śmierci. Najbardziej niebezpieczne są pod tym względem powszechnie stosowane penicyliny, dlatego przed ich podaniem powinno się wykonać test uczuleniowy.
  3. Dysbakteriozy i ich następstwa. Działaniem niepożądanym antybiotyków, zwłaszcza podawanych doustnie, jest możliwość zmniejszenia lub znacznego wytrzebienia naturalnej flory bakteryjnej człowieka. Konsekwencjami tego zjawiska mogą być zaburzenia trawienia i przyswajania składników odżywczych i następujące po tym niedobory (głównie witamin) oraz możliwość nadkażeń. Do nadkażeń może dochodzić w wyniku zajęcia przez obce, szkodliwe mikroorganizmy miejsca, w którym zazwyczaj żyją bakterie stanowiące naturalną, korzystną florę bakteryjną. Najczęściej są to zakażenia opornymi na antybiotyki gronkowcami lub pałeczkami lub zakażenia grzybicze. Tego typu nadkażenia mogą być bardzo niebezpieczne i prowadzić nawet do śmierci pacjenta.

Cukrzyca, jak powszechnie wiadomo, to plaga XXI w. [9].

Należy podkreślić, że zachorowalność na tę chorobę rośnie w zastraszającym tempie we wszystkich regionach świata [1]. Wymienia się wiele czynników zwiększających ryzyko rozwoju cukrzycy, a wśród nich, obok czynników genetycznych, siedzący tryb życia, zbyt małą aktywność fizyczną oraz występowanie nadwagi i otyłości. Potencjalnych przyczyn rozwoju choroby upatruje się także w zażywaniu antybiotyków.

Konsumpcja antybiotyków w lecznictwie otwartym 

W krajach UE/EOG zażywa się średnio ok. 22 DDD/1000 mieszkańców antybiotyków w lecznictwie otwartym w ciągu dnia. Główne spożycie antybiotyków to pochodne penicyliny. Najmniej antybiotyków zażywanych jest w Holandii (ok. 10 DDD/1000 mieszkańców/dzień), najwięcej zaś w Grecji (ok. 34 DDD/1000 mieszkańców/dzień). W Polsce spożywa się ok. 23,5 DDD/1000 mieszkańców/dzień. W krajach UE/EOG obserwuje się wzrost zażywania antybiotyków w lecznictwie otwartym, czego nie notuje się w Polsce.

Konsumpcja antybiotyków w lecznictwie zamkniętym 

Średnio w krajach UE/EOG w lecznictwie zamkniętym zażywa się ok. 2,2 DDD/1000 mieszkańców/dzień antybiotyków. Głównie zażywane są pochodne penicyliny. Najmniej antybiotyków zażywa się w lecznictwie zamkniętym również w Holandii (ok. 0,8 DDD/1000 mieszkańców/dzień), najwięcej zaś w Finlandii (ok. 2,7 DDD/1000 mieszkańców/dzień). W Polsce w lecznictwie zamkniętym stosuje się ok. 1,7 DDD/1000 mieszkańców/dzień.

Podobnie jak w przypadku lecznictwa otwartego, w lecznictwie zamkniętym obserwuje się w krajach UE/EOG wzrost zażywania antybiotyków, czego nie odnotowuje się w Polsce.Tab. 1. Charakterystyka grupy badanej i kontrolnej w badaniu Mikkelsena i wsp. [7]

Tab. 1. Charakterystyka grupy badanej i kontrolnej w badaniu Mikkelsena i wsp. [7]

  Grupa chorych na cukrzycę typu 2  Grupa kontrolna
N   170 504 1 364 007
Mężczyźni  89 237 (52,3%)  713 887 (52,3%)
Kobiety 81 267 (47,7%)  650 120 (47,7%)
Wiek badanych 62 (51–71) 62 (51–71)
Zażywanie antybiotyku 
w ostatnim roku
0–1 
36 314 (21,3%) 376 550 (27,6%)
Zażywanie antybiotyku
w ostatnim roku
2–4 
47 184 (27,7%)  409 901 (30,1%)
Zażywanie antybiotyku
w ostatnim roku
≥ 5
87 006 (51,0%)  577 556 (42,3%)

Stosowanie antybiotyków a ryzyko rozwoju cukrzycy

Chcąc odpowiedzieć na pytanie, jak stosowanie antybiotyków wpływa na ryzyko rozwoju cukrzycy, autor postanowił przeanalizować dostępne prace dotyczące tego zagadnienia. Spośród nich kilka zasługuje na szczególną uwagę. Poniżej zostaną one omówione w szczegółach.

1. Niektórym chorobom metabolicznym, takim jak otyłość i cukrzyca typu 2, towarzyszą zmiany w składzie i czynności mikroflory jelitowej [3, 4]. Antybiotyki powodują wyraźne zmiany w mikroflorze jelitowej ze stereotypowymi spadkami i ekspansjami niektórych szczepów bakterii oraz brak powrotu do początkowego składu u niektórych osób [5, 6]. 

Wydaje się, że bakterie jelitowe mogą wpływać na metabolizm ustrojowy. Mikkelsen i wsp. [7] postanowili określić wpływ stosowania antybiotyków na ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2. Ponadto autorzy próbowali ustalić, czy ewentualny wpływ zależy od rodzaju antybiotyku. Badaniem objęto populację Duńczyków z cukrzycą typu 2, cukrzycy, korzystając z danych Danish National Registry of Patients, Danish National Prescription Registry oraz Danish Person Registry. Ostatecznie do badania zakwalifikowano 170 504 chorych na cukrzycę typu 2 oraz 1 364 007 osób niedotkniętych tą chorobą. Charakterystykę badanych grup prezentuje tabela 1.

Chorzy na cukrzycę typu 2 zrealizowali średnio 0,8 recepty na antybiotyk, zaś osoby z grupy kontrolnej 0,5 recepty na rok. Tylko 9% chorych z cukrzycą i 13% osób z grupy kontrolnej nie skorzystało z ani jednej recepty na antybiotyk. 

Autorzy wykazali, że po zastosowaniu w ciągu roku antybiotyków 2–4 razy ryzyko rozwoju cukrzycy wzrastało o 23%, zaś przy zastosowaniu antybiotyków ≥ 5 razy o 65% w stosunku do osób zażywających antybiotyki w ciągu roku 0–1 raz. 

Autorzy zastanawiali się, czy któryś ze stosowanych antybiotyków w sposób szczególny wpływa na wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Najciekawsze wyniki z tej obserwacji prezentuje tabela 2.

Tab. 2. Stosowanie antybiotyków a ryzyko rozwoju cukrzycy

  Zażywanie antybiotyku 2–4 razy w ciągu roku  Zażywanie antybiotyku ≥ 5 razy w ciągu roku
Jakikolwiek antybiotyk 1,23 1,65
Antybiotyk o wąskim spektrum działania  1,24  1,68
Antybiotyk o szerokim spektrum działania 1,24 1,45
Antybiotyk bakteriobójczy 1,21 1,61
Antybiotyk bakteriostatyczny 1,25 1,49

 

Antybiotyki są przedmiotem badań nauki  o nazwie auksonografia. Stosowane są  jako środki w leczeniu wszelkiego  rodzaju zakażeń bakteryjnych.  Bywają także używane profilaktycznie  w zapobieganiu zakażeniom bakteryjnym w przypadku osłabienia odporności, np. neutropenii, a także w profilaktyce bakteryjnego zapalenia wsierdzia.

Autorzy wykazali, że ryzyko rozwoju cukrzycy wzrasta po zastosowaniu antybiotyków ze wszystkich grup z wyjątkiem klindamycyny. Nie dowiedli natomiast zależności pomiędzy dawką zastosowanego antybiotyku a ryzykiem rozwoju cukrzycy. Ryzyko to było jednak nieco wyższe po zastosowaniu antybiotyków o wąskim spektrum działania i antybiotyków bakteriostatycznych.

Wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy następował natomiast w chwili kumulacji większej dawki antybiotyków w czasie. Częste zażywanie antybiotyków stwierdzano u chorych na cukrzycę już 15 lat przed jej rozwojem. Autorzy sugerują, że jest to efekt tego, iż chorzy na cukrzycę typu 2 już wiele lat wcześniej przed jej rozpoznaniem częściej przechodzą infekcje i w związku z tym częściej zażywają antybiotyki, które według ich obserwacji zwiększają ryzyko zachorowania na tą chorobę. Wykazano, że osoby te jeszcze przed rozpoznaniem cukrzycy częściej dotknięte były infekcją dróg moczowych, infekcjami skórnymi czy też infekcjami dróg oddechowych w porównaniu do grupy kontrolnej [8]. W kwestii większego narażenia na infekcje należy również brać pod uwagę, że ryzyko to jest większe u osób otyłych. Tym samym osoby te częściej zażywają antybiotyki, co dodatkowo zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy [9].

Często od rozwoju cukrzycy do jej rozpoznania mija wiele lat. Pojawiająca się w tym czasie hiperglikemia zaburza czynność układu immunologicznego i sprzyja infekcjom [10].

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano, że antybiotyki wpływają na insulinowrażliwość, na tolerancję glukozy i depozyty lipidowe (poprzez zmiany w mikroflorze jelit) [11]. W większości badań wykazano, że stosowaniu antybiotyków towarzyszy wzrost tłuszczowej masy ciała oraz ogólny wzrost...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy