Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

3 grudnia 2018

NR 16 (Październik 2018)

Próby niefarmakologicznego i farmakologicznego przełamywania insulinooporności w cukrzycy typu 1

0 227

Coraz więcej danych sugeruje ważną rolę insulinooporności w patofizjologii cukrzycy typu 1 i jej przewlekłych powikłań. Zidentyfikowano wiele czynników, które znacząco zwiększają ryzyko insulinooporności, a także związanych z nią zaburzeń metabolicznych i chorób sercowo-naczyniowych. Pomimo postępów insulinoterapii istotny odsetek chorych na cukrzycę typu 1 nie osiąga celu terapeutycznego. W niniejszym artykule skupiam się na skuteczności niefarmakologicznych i farmakologicznych adjuwantywnych metod ukierunkowanych na zmniejszenie insulinooporności w tej chorobie.

Konieczność suplementacji chorych na cukrzycę typu 1 preparatami insuliny egzogennej jest bezdyskusyjna. Wyizolowanie tego hormonu z trzustek zwierząt przez Bantinga i Besta w 1921 r. stanowiło prawdziwy przełom w terapii tej przewlekłej choroby. Zmieniło ono bowiem los chorych na cukrzycę, niezależnie od jej typu. Ten cudowny lek, jak określono insulinę natychmiast po jej pierwszym zastosowaniu, umożliwił nie tylko opanowanie hiperglikemii i usunięcie jej klasycznych objawów klinicznych, lecz także przedłużył znacznie czas przeżycia. Odczytanie sekwencji aminokwasów w łańcuchach insuliny i opanowanie biotechnologicznej produkcji nowych insulin o coraz lepszych właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz niemal rutynowe stosowanie intensywnej insulinoterapii stwarzało uzasadnioną nadzieję nie tylko na istotnie lepszą kontrolę glikemii, ale przede wszystkim na ograniczenie ryzyka wystąpienia groźnych powikłań, zwłaszcza mikro- i makronaczyniowych. Odpowiadają one za krótszą o kilka lat długość życia populacji chorych na cukrzycę typu 1  niż osób z normoglikemią. Co gorsza, znaczny odsetek chorych na cukrzycę typu 1 spędza wiele lat życia z objawami niesprawności różnego rodzaju [1]. Powstaje zatem pytanie o przyczyny tego niepokojącego zjawiska. Ustalono, że zapewne nie jest to tylko hiperglikemia. Coraz więcej danych potwierdza ważną rolę insulinooporności (IR) [2]. Udowodniono, że wrażliwość na insulinę u wielu chorych na cukrzycę typu 1 jest zmniejszona w porównaniu z występującą u osób z prawidłowym metabolizmem glukozy dobranych pod względem masy ciała, stopnia otyłości, rozmieszczenia tkanki tłuszczowej, profilu lipidowego, aktywności fizycznej i okresu dojrzewania osobniczego [3].
Klasyczną metoda pozwalającą określić występowanie IR jest klamra hiperinsulinemiczno-euglikemiczna. W warunkach pozaszpitalnych występowanie IR u chorych na cukrzycę typu 1 sugerują natomiast cechy fenotypowe pacjenta (masa ciała, duża wartość pomiaru obwodu w pasie, podwyższona wartość diastolicznego ciśnienia tętniczego, triglicerydemia, występowanie rogowacenia ciemnego oraz gdy dawka insuliny na masę ciała wymagana do obniżenia glikemii przekracza 1 U/kg m.c.) [3].

Otyłość przyspiesza rozwój insulinooporności

Otyłość występuje coraz częściej wśród współczesnych społeczeństw i dotyczy różnych grup wiekowych. Niepokój wzbudza zwłaszcza dynamiczne narastanie tego niepojącego zjawiska wśród dzieci i młodzieży, w tym również wśród chorych na cukrzycę typu 1. Szacuje się, że koegzystencja otyłości, insulinooporności i hiperglikemii występuje u około 50–60% chorych na cukrzycę typu 1 [4–6]. 
Szczególną funkcję w rozwoju otyłości przypisuje się spożywaniu nadmiaru kalorii przy równocześnie małej aktywności fizycznej. Odgrywa ona bowiem rolę akceleratora rozwoju IR i związanych z nią zarówno cukrzycy typu 1, jak i typu 2, przy czym o rozwoju określonej postaci choroby decyduje odpowiednia predyspozycja genetyczna [7, 8]. 
Występowanie IR u chorych na cukrzycę typu 1 wiąże się nie tylko z coraz częściej spotykaną wśród nich otyłością. Istotne znaczenie przypisuje się także innym czynnikom, w tym genetycznym i środowiskowym. Zebrano je w tabeli 1.
Insulinooporność nie tylko pogłębia zaburzenie homeostazy glukozy, lecz jest także czynnikiem ryzyka rozwoju innych patologii, w tym między innymi nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii, miażdżycy, choroby niedokrwiennej serca (CHD), uszkodzenia nerek i stłuszczenia wątroby. Wielochorobowość zwiększa ryzyko przedwczesnego zgonu. 
Do opanowania hiperglikemii u osób z IR konieczne jest stosowanie dużych dawek insuliny. Nie pozostaje to bez odpowiedzi. Zaobserwowano bowiem, że ekspozycja organizmu na duże stężenia insuliny paradoksalnie 
nasila IR [3)]. Insulina, jak każdy lek, ma bowiem dwa oblicza:

  • pożądane, skutkujące korzystną modyfikacją metabolizmu glukozy oraz innych, zakłóconych w tych warunkach przemian biochemicznych (np. lipidów),
  • niekorzystne, charakteryzujące się przyrostem masy ciała (insulina jest silnym hormonem anabolizującym) oraz nawracającymi incydentami hipoglikemii z ich groźnymi ogólnoustrojowymi następstwami. 
Tab. 1. Czynniki sprzyjające rozwojowi insulinooporności u chorych na cukrzycę typu 1 [3, 9]
Predyspozycja genetyczna
Wywiad rodzinny wskazujący na obecność cukrzycy typu 2 wśród członków najbliższej rodziny 
Przedłużona ekspozycja na suprafizjologiczne stężenia insuliny egzogennej w krwiobiegu
Zwiększenie stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) 
Nadwaga lub otyłość
Wiek, płeć 
Mała aktywność fizyczna
Różne czynniki środowiskowe powodujące zmiany epigenetyczne
Niektóre leki
Przeciwciała przeciwko insulinie
Przynależność do grupy etnicznej o dużym ryzyku rozwoju IR
Zmiany hormonalne zachodzące w okresie dojrzewania
Zespół policystycznych jajników
Stres oksydacyjny
Stres psychiczny
Glukotoksyczność i lipotoksyczność 

Lęk przed ciężkimi niedocukrzeniami zmusza chorych do spożywania dodatkowych kalorii. Zmniejsza to co prawda ryzyko hipoglikemii, ale jest kolejnym elementem sprzyjającym zwiększaniu masy ciała i – wtórnie – do nasilenia IR. Powstaje więc sytuacja błędnego koła. Jak zatem nie dopuścić do tej niebezpiecznej sytuacji? Możliwe są dwie strategie terapeutyczne. Podstawową jest postępowanie niefarmakologiczne, drugą – próby interwencji farmakologicznej.

Metody niefarmakologicznego zmniejszania ryzyka insulinooporności

Spożywanie posiłków skomponowanych odpowiednio pod względem ładunku energetycznego, ilości i jakości węglowodanów (ograniczenie i niski indeks glikemiczny) oraz zwiększenie aktywności fizycznej przez chorych na cukrzycę typu 1 jest podstawową rekomendacją terapeutyczną. Udowodniono bowiem, że odpowiednia dieta oraz regularne ćwiczenia fizyczne redukują masę i zmieniają dystrybucję tkanki tłuszczowej oraz zwiększają równocześnie masę mięśniową. Zmniejszają IR i modyfikują w pożądanym kierunku metabolizm glukozy i lipidów. Zwiększają ponadto wydolność układu sercowo-naczyniowego i sprawność układu oddechowego [10–14]. 
Najważniejszym efektem wymienionych zmian jest poprawa jakości życia. Dlatego pomijanie zaleceń behawioralnych przez lekarzy opiekującymi się chorymi na cukrzycę jest niedopuszczalne. Skłonienie chorego na cukrzycę typu 1 do zwiększenia aktywności fizycznej nie jest jednak zadaniem łatwym. Głównymi przeszkodami są:

  • obawa przed incydentami hipoglikemii w czasie i w niedługim odstępie czasu po wykonaniu wysiłku, ale także w nocny i następnego dnia,
  • brak dowodów empirycznych na skuteczny wpływ wysiłku fizycznego, zwłaszcza intensywnego, na kontrolę glikemii [14, 15].

Program aktywności fizycznej musi być dopasowany do charakterystyki określonego chorego na cukrzycę, a jego przebieg dokładnie monitorowany. Warunkiem niezbędnym jest dokładne zapoznanie pacjenta ze sposobami dostosowania dawki insuliny do planu ćwiczeń fizycznych oraz z metodami zapobiegania i leczenia hipoglikemii powysiłkowych. 

Metody farmakologiczne

Insulinoterapia u chorych na cukrzycę typu 1 nie zapewnia wystarczająco satysfakcjonującego zmniejszenia ryzyka wystąpienia dużych incydentów sercowo-naczyniowych. W niektórych sytuacjach klinicznych przewlekłe leczenie tym hormonem może nawet wywierać niekorzystny wpływ na układ krążenia. Dlatego podejmowane są próby poprawienia bezpieczeństwa i skuteczności insuliny zarówno w aspekcie wpływu na glikemię, jak i na inne, pozaglikemiczne, czynniki ryzyka kardiologicznego. Polegają one na dołączaniu do insuliny leków o innym mechanizmie działania. 
Idealny lek wspomagający insulinę w terapii cukrzycy typu 1 powinny cechować właściwości zebrane w tabeli 2.
Poszukując optymalnego leku bezpiecznie wzmacniającego działanie insuliny, prowadzi się badania kliniczne oceniające łączne stosowanie tego hormonu z metforminą, pioglitazonem, agonistami receptora GLP-1, inhibitorami kontransportera 2 sodowo-glukozowego lub inhibitorami dipeptydylopeptydazy IV. W przypadkach niektórych połączeń uzyskano wyniki obiecujące, w innych rozczarowujące. Najszerzej przebadaną metodą leczenia skojarzonego w cukrzycy typu 1 jest połączenie insuliny z metforminą.

Tab. 2. Oczekiwane skutki działania idealnego leku wspomagającego działanie insuliny
Zwiększenie insulinowrażliwości wątroby, tkanki mięśniowej i tłuszczowej – zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę 
Hamowanie procesu destrukcji komórek β trzustki przez różne czynniki, w tym przez proces autoimmunologiczny 
Hamowanie apoptozy komórek β trzustki
Poprawa homeostazy glukozy bez zwiększania ryzyka hipoglikemii
Korzystna modyfikacja profilu lipidowego
Hamowanie stresu oksydacyjnego
Hamowanie procesu zapalnego
Regulacja sekrecji glukagonu
Zmniejszenie  ryzyka rozwoju modyfikowalnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (otyłości, nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii)

Metformina

Z zestawienia przedstawionego w tabeli 2 wynika, że wymagania stawiane idealnemu lekowi hipoglikemizującemu są niezwykle wygórowane. Na obecnym etapie wiedzy wydaje się, że metformina wypełnia te warunki w najszerszym zakresie. Przemawiają za tym potwierdzone w różnym stopniu jej właściwości farmakologiczne (tabela 3). 
Wnioski dotyczące stosowania metforminy u chorych na cukrzycę typu 1 nie są spójne. Ze względu na ograniczenia redakcyjne przytoczę jedynie wyniki kilku badań klinicznych, metaanaliz i przeglądów systematycznych dokumentujących aktualny stan wiedzy. Wyniki uzyskane w dwóch badaniach duńskich przeprowadzonych przed kilkoma laty wykazały, że metformina zastosowana u chorych ze źle kontrolowaną cukrzycą typu 1 zmniejszała dobowe zapotrzebowanie na insulinę i stężenie cholesterolu frakcji LDL oraz nieznacznie redukowała masę ciała. Nie powodowała jednak żadnej poprawy kontroli cukrzycy określanej stopniem zmniejszenia odsetka hemoglobiny glikowanej (HbA1c). Niemniej jednak autorzy cytowanych publikacji wskazywali na potrzebę kontynuacji badań nad rolą metforminy w terapii cukrzycy typu 1 [16, 17]. 
Badanie Zawady i wsp. wykazało z kolei, że metformina stosowana przez 6 miesięcy u otyłych chorych na cukrzycę typu 1 otrzymujących intensywną insulinoterapię redukuje istotnie poziom HbA1c, masę ciała, w tym tłuszczową, oraz obniża ciśnienie tętnicze krwi [18]. Opublikowane niedawno wyniki badania Libmana i wsp. nie wykazały jednak istotnego wpływu tej strategii terapeutycznej na kontrolę glikemii u otyłych chorych na cukrzycę typu 1. Pokazały ponadto jedynie niewielkie, niemające prawdopodobnie znaczenia klinicznego, zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę i tłuszczowej masy ciała. U znacznego odsetka chorych metformina indukowała dolegliwości żołądkowo-jelitowe. Poczynione obserwacje stanowiły podstawę wniosku o nieprzydatności metforminy w kontroli glikemii u chorych na cukrzycę typu 1 [19]. 
Niekorzystną opinię o przydatności metforminy w terapii cukrzycy typu 1 wyrazili Staels i wsp., którzy dokonali retrospektywnej oceny wpływu 10-letniej terapii cukrzycy typu 1 połączeniem metforminy z intensywną terapią insuliną na poziom HbA1c, wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI) i dobową dawkę hormonu. Tylko w początkowych latach stosowania terapii skojarzonej odnotowano niewielkie, statystycznie nieistotne zmniejszenie BMI oraz redukcję zapotrzebowania na insulinę. W momencie zakończenia obserwacji nie stwierdzono natomiast żadnych różnic pomiędzy ocenianymi punktami końcowymi w grupie leczonej insuliną i metforminą i w grupie pozostającej na monterapii insuliną [20].
Z drugiej jednak strony, negatywna ocena metforminy nie znalazła potwierdzenia w wynikach niedawno zakończonego badania REMOVAL [21, 22]. Celem tej próby klinicznej była odpowiedź na pytanie, czy u dorosłych chorych na cukrzycę typu 1 obciążonych dużym ryzykiem naczyniowym, dołączenie metforminy lub placebo do dotychczasowej monoterapii insuliną, zahamuje progresję zmian miażdżycowych. Za wyznacznik dynamiki rozwoju aterosklerozy przyjęto ocenę zmiany średniej grubości kompleksu śróbłonek–błona środkowa tętnicy szyjnej wspólnej (intima-media thickening of the common carotid artery – cIMT). Porównano ponadto wpływ metforminy i placebo na niektóre parametry biochemiczne i funkcję nerek. Wyniki badania wskazują, że stosowanie metforminy przez 3 lata zahamowało proces pogrubienia cIMT. Interesujące, że efekt ten nie zależał od wpływu leku na kontrolę glikemii. Nie stwierdzono bowiem, poza krótkotrwałym epizodem, zmniejszenia odsetka HbA1c. Można zatem założyć, że hamowanie progresji miażdżycy było prawdopodobnie wynikiem korzystnego wpływu metforminy na masę ciała i stężenie cholesterolu frakcji LDL oraz zwiększenie filtracji kłębuszkowej. Warto podkreślić, że na przeciwmiażdżycowe działanie metforminy w obrębie tętnic szyjnych zwróciła wcześniej uwagę grupa badaczy z ośrodka poznańskiego [23]. 
Wychodząc z założenia, że najbardziej obiektywną opinię o roli określonej strategii terapeutycznej dostarczają współczesnej medycynie dowody oparte na faktach naukowych, przytoczę kolejne trzy ważne publikacje. Pierwsza z nich przedstawia analizę wyników prób klinicznych oceniających skutki dołączenia metforminy do insulinoterapii u chorych na cukrzycę typu 1 z cechami insulinooporności. Uzyskane dane wskazują na niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie odsetka HbA1c, umiarkowane zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę oraz redukcję stężenia cholesterolu całkowitego [24]. Druga jest przeglądem systematycznym 197 badań nad skutkami działania metforminy. Okazało się, że jedynie 9 z nich miało charakter badań klinicznych z randomizacją z grupą kontrolną, zwykle z niewielką liczbą chorych obserwowaną z reguły przez krótki okres. Tylko w niektórych z tych badań zanotowano zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę, zmniejszenie odsetka HbA1c oraz redukcję masy ciała i cholesterolu całkowitego. Autorom nie udało się określić, czy zmiany te utrzymały się w okresie dłuższym niż rok leczenia metforminą. Podkreślili oni ponadto, że żadne z badań nie oceniało wpływu metforminy na sercowo-naczyniowe punkty końcowe [25]. Trzecia, opublikowana w 2017 r. przez Rachel Livingstone i wsp., jest i przeglądem wyników dotychczasowych randomizowanych badań klinicznych, dotyczących możliwych korzyści z dołączenia metforminy do insuliny u chorych na cukrzycę typu 1 [26]. Uzyskane wyniki wskazują, że wzmocnienie standardowej farmakoterapii poprzez dołączenie metform...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy