Nie taka metformina straszna jak ją malują

Metforminę zsyntetyzowano ponad 90 lat temu, a po raz pierwszy zastosowano u ludzi w roku 1957. Niemniej jednak już w średniowieczu zaobserwowano, że występująca w nasionach rutwicy lekarskiej (Galega officinalis) galegina, będąca prekursorem metforminy, zmniejsza wielomocz u osób ze „słodkim smakiem moczu” [1]. 
Mechanizm działania metforminy na poziomie komórkowym bazuje na aktywacji AMPK (kinazy aktywowanej przez AMP), co prowadzi do zahamowania komórkowych procesów wysokoenergetycznych (hamowanie kompleksu I łańcucha oddechowego) [2]. Aktywacja AMPK w hepatocytach powoduje uruchomienie szlaków hamujących glukoneogenezę i lipidów wpływających korzystnie na metabolizm [3]. U chorych leczonych metforminą obserwuje się korzystne zmiany w profilu lipidowym: zmniejszenie stężenia triglicerydów, cholesterolu całkowitego i LDL-cholesterolu oraz zwiększenie stężenia HDL-cholesterolu [1]. Molekularne podstawy wymienionych efektów klinicznych obejmują: hamowanie aktywności reduktazy β-hydroksy-β-metylo-glutarylo-CoA (enzym na szlaku syntezy cholesterolu), inaktywację karboksylazy acetylo-CoA, co nasila betaoksydacja kwasów tłuszczowych oraz hamowanie ekspresji genów związanych z wątrobową lipogenezą [4–6]. Miejscem docelowego działania metforminy są także miocyty oraz komórki tłuszczowe. W tkance mięśniowej aktywacja AMPK zwiększa dokomórkowy transport glukozy, w tkance tłuszczowej przyczynia się do zmniejszenia aktywności enzymów zaangażowanych w metabolizm lipidów, co prowadzi do zahamowania syntezy triglicerydów i osłabienia lipolizy [7]. Aktywacja AMPK, poprzez oddziaływanie na błonowe transportery glukozy w enterocytach, hamuje również jelitowe wchłanianie glukozy [8].
W kontekście gospodarki węglowodanowej główne mechanizmy działania metforminy opierają się na:

• zmniejszeniu wytwarzania glukozy w wątrobie wskutek hamowania glukoneogenezy,
• zwiększeniu zużycia glukozy w tkankach obwodowych wskutek nasilenia glikolizy beztlenowej,
• zmniejszeniu wchłaniania glukozy w jelitach,
• zwiększeniu obwodowego wychwytu glukozy wskutek zwiększenia wrażliwości tkanek obwodowych na działanie insuliny,
• hamowaniu w żołądku dipeptydylopeptydazy IV (DPP IV), co pośrednio zwiększa sekrecję glukagonu, zmniejsza wydzielanie insuliny, spowalnia opróżnianie żołądkowe i zmniejsza łaknienie.

Działanie metforminy na układ sercowo-naczyniowy

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi, metformina od wielu lat pozostaje lekiem pierwszego wyboru u chorych na cukrzycę typu 2 bez względu na masę ciała [9, 10]. Stosowanie metforminy pozwala na adekwatną redukcję odsetka hemoglobiny glikowanej (HbA1c) (o ok. 1,5 punktu procentowego), jest bezpieczne, związane z małym ryzykiem hipoglikemii, brakiem przyrostu masy ciała, małym kosztem i dobrą tolerancją. Wartością dodaną jest jej wpływ na wiele czynników metabolicznych i układ sercowo-naczyniowy, co udokumentowano dobrze w badaniu UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) [11]. Chorzy stosujący metforminę charakteryzowali się nie tylko mniejszym o ok. 33% ryzykiem nagłego zgonu sercowo-naczyniowego, dławicy piersiowej, zawału serca i udaru mózgu, ale również mniejszą śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny oraz zmniejszeniem ryzyka zgonu uwarunkowanego cukrzycą (o odpowiednio 36% i 42%). Więcej informacji na temat długofalowego bezpieczeństwa i korzystnego wpływu na śmiertelność uzyskano po zakończeniu badania UKPDS. Wykazano mianowicie, że u otyłych chorych stosujących metforminę ryzyko zawału serca, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz ryzyko jakiegokolwiek zdarzenia uwarunkowanego cukrzycą było mniejsze o odpowiednio 33%, 27% i 21% [12]. Co więcej, wykazano również bezpieczeństwo i skuteczność metforminy u chorych ze stanami przedcukrzycowymi [13]. Przytoczone powyżej dane w sposób jednoznaczny świadczą o bezpieczeństwie i korzystnym wpływie metforminy w zakresie ryzyka sercowo-naczyniowego. Jest to tym bardziej istotne, że metformina należy do leków posiadających najdłuższy czas obserwacji.

Zasady stosowania metforminy

Efekt terapeutyczny metforminy jest proporcjonalnie zależny od dawki – im jest ona większa, tym lepszy efekt w odniesieniu do zmniejszenia HbA1c. Stosowanie zbyt małych dawek metforminy nie pozwala na dobre wyrównanie glikemii. Wydaje się, że strach przed stosowaniem adekwatnie dużych dawek jest nieuzasadniony. Naczelna zasada powinna brzmieć: stosuje się maksymalne, tolerowane przez chorego dawki, dostosowane do aktualnej czynności nerek (o czym dalej). Na podstawie przeprowadzonych dotychczas badań, w sposób dość jednoznaczny wykazano, że optymalny efekt terapeutyczny uzyskuje się przy dawce 2000 mg na dobę [14]. W badaniu, o którym mowa, Garber i wsp. wykazali zmniejszenie glikemii na czczo po 11 tygodniach stosowania metforminy w dawkach dobowych 500 mg, 1000 mg, 1500 mg i 2000 mg o odpowiednio29 mg%, 43 mg%, 52 mg% i 88 mg%. Co więcej, częstość działań niepożądanych (dotyczących przede wszystkim przewodu pokarmowego) u chorych stosujących 2000 mg/d nie była większa niż u chorych stosujących pozostałe dawki leków.
Kolejną kwestią jest sposób zażywania przez chorych leków, ponieważ stosowanie się pacjentów do zaleceń lekarskich jest kluczowe dla skutecznej kontroli cukrzycy. U chorych z hiperglikemią poposiłkową najlepszym rozwiązaniem jest stosowanie metforminy do posiłku. Należy przy tym pamiętać, że sytuacja ta zwiększa prawdopodobieństwo pominięcia dawki.  Długodziałająca postać metforminy pozwala na lepszą kontrolę glikemii porannej, co z kolei istotne jest dla chorych, których problemem jest duże stężenie glukozy na czczo. U chorych z hiperglikemią poposiłkową stosowanie metforminy do każdego posiłku sprawdza się lepiej.

Ograniczenia i kontrowersje

Spośród licznych ograniczeń w stosowaniu metfominy określonych w charakterystyce produktu leczniczego w codziennej praktyce klinicznej istnieją w zasadzie trzy sytuacje, w których stosowanie metforminy jest przeciwwskazane, a mianowicie przy braku tolerancji, w ciąży oraz u chorych, u których średnia wielkość filtracji kłębuszkowej (glomerular filtration rate – eGFR) < 30 ml/min. Należy zwrócić uwagę, że o ile z brakiem tolerancji leku trudno polemizować, o tyle najwięcej kontrowersji budzi stosowanie leku u chorych na przewlekłą chorobę nerek (PChN) i kobiet w ciąży. 
U chorych na PChN z eGFR rzędu 60 ml/min/1,73 m2 klirens metfominy zmniejsza się o ok. 75%, niemniej jednak sytuacja ta nie ulega zmianie aż do wartości 30 ml/min/1,73 m2 [15]. W tym miejscu należy zwrócić uwagę, że stężenie metforminy w surowicy przy eGFR rzędu 60, w przedziale 60–30 oraz 30 ml/min/1,73 m2 wynosi odpowiednio 4,5 (0,1–20,7), 7,7 (0,12–15,5) oraz 8,9 (6–18,6) umol/l [16].
Za bezpieczne stężenie leku, które nie predysponuje do rozwoju kwasicy mleczanowej, uważa się wartość poniżej 20 umol/l. Obserwacja ta przemawia za możliwością stosowania metforminy w wybranych sytuacjach klinicznych u chorych z zaawansowaną PChN.
Z dotychczasowych obserwacji wynika, że u chorych, u których wystąpiła kwasica mleczanowa, stężenia metforminy w surowicy przekraczały o 5–15 razy wartość podaną powyżej, a wyjściowe stężenie kreatyniny przekraczało 3 mg% [17]. Ponadto udokumentowano, że metformina może być skutecznie usuwana z organizmu chorego nawet przy eGFR mniejszej niż 30 ml/min/1,73 m2 pod warunkiem odpowiedniej modyfikacji dawki (zależnie od klirensu kreatyniny), nie wpływając jednocześnie na stężenia mleczanów w surowicy [18].
Bezpieczeństwo stosowania metforminy w grupie chorych na PChN potwierdzono również, oceniając ryzyko wystąpienia ostrego uszkodzenia nerek (acute kidney injury – AKI). Autorzy nie zaobserwowali różnic między grupą leczoną metforminą a grupą kontrolną. Co więcej, w grupie chorych stosujących metforminę, w której wystąpiła AKI, obserwowano większą przeżywalność [19]. Salpeter i wsp. [20], w oparciu o bazę piśmiennictwa Cochrane, wykazali, że częstość występowania kwasicy mleczanowej u chorych na PChN stosujących metforminę nie jest większa w porównaniu z chorymi niestosującymi metforminy 
(4,3/1000 00 vs. 5,4/100 000). Natomiast liczba przypadków kwasicy mleczanowej u chorych stosujących metforminę jest porównywalna z liczbą przypadków u chorych stosujących inne leczenie hipoglikemizujące. Wykazano również, że u dorosłych chorych na cukrzycę typu 2 i umiarkowaną lub ciężką PChN zastosowanie metforminy było związane z mniejszą śmiertelnością z wszystkich przyczyn, a u chorych na zastoinową niewydolność serca ze zmniejszoną śmiertelnością ze wszystkich przyczyn i mniejszym ryzykiem ponownej hospitalizacji [21–23]. 
Dotychczasowe wytyczne dotyczące stosowania metforminy u chorych na PChN są jasno określone. Do wartości eGFR ≥ 60 ml/min można stosować pełną dawkę metforminy, monitorując czynność nerek raz do roku. Przy eGFR 45–59 ml/min można kontynuować leczenie metforminą w pełnej dawce, kontrolując czynność nerek co 3–6 miesięcy. Dawkę metforminy zmniejsza się do połowy wartości dopuszczalnej u chorych z eGFR w przedziale 44–30 ml/min, monitorując czynność nerek co trzy miesiące. Wielkość szacunkowej filtracji kłębuszkowej, która stanowi przeciwwskazanie do stosowania metforminy, wynosi < 30 ml/min. 
U pacjentek ciężarnych sprawy mają się nieco inaczej. Wątpliwości związane ze stosowaniem metforminy w ciąży wynikają z faktu, że metformina przechodzi przez łożysko, a jej stężenie we krwi płodu jest porównywalne ze stężeniem we krwi matki. Ponadto z uwagi na względną hipoksję, jaka panuje w środowisku płodu, obawianosię zwiększenia ryzyka rozwoju kwasicy mleczanowej. Wątpliwości, o których mowa, związane były jednak przede wszystkim z fenforminą, niemniej jednak spowodowały również zaprzestanie stosowania metforminy u ciężarnych w wielu krajach, w tym w Polsce.
W tym miejscu należy zwrócić uwagę, że przeprowadzone dotychczas badania przemawiają za bezpieczeństwem i efektywnością metforminy w tej specyficznej grupie chorych. W badaniu MIG (Metformin in Gestational Diabetes), w którym chore otrzymywały metforminę lub insulinę, częstość hipoglikemii u noworodka, niewydolności oddechowej, konieczność fototerapii, pięciominutowy wynik w skali Apgar < 7 punktów lub przedwczesny poród były podobne w obu badanych grupach. Nie było również...