Nie taka metformina straszna jak ją malują

Metforminę zsyntetyzowano ponad 90 lat temu, a po raz pierwszy zastosowano u ludzi w roku 1957. Niemniej jednak już w średniowieczu zaobserwowano, że występująca w nasionach rutwicy lekarskiej (Galega officinalis) galegina, będąca prekursorem metforminy, zmniejsza wielomocz u osób ze „słodkim smakiem moczu” [1]. 
Mechanizm działania metforminy na poziomie komórkowym bazuje na aktywacji AMPK (kinazy aktywowanej przez AMP), co prowadzi do zahamowania komórkowych procesów wysokoenergetycznych (hamowanie kompleksu I łańcucha oddechowego) [2]. Aktywacja AMPK w hepatocytach powoduje uruchomienie szlaków hamujących glukoneogenezę i lipidów wpływających korzystnie na metabolizm [3]. U chorych leczonych metforminą obserwuje się korzystne zmiany w profilu lipidowym: zmniejszenie stężenia triglicerydów, cholesterolu całkowitego i LDL-cholesterolu oraz zwiększenie stężenia HDL-cholesterolu [1]. Molekularne podstawy wymienionych efektów klinicznych obejmują: hamowanie aktywności reduktazy β-hydroksy-β-metylo-glutarylo-CoA (enzym na szlaku syntezy cholesterolu), inaktywację karboksylazy acetylo-CoA, co nasila betaoksydacja kwasów tłuszczowych oraz hamowanie ekspresji genów związanych z wątrobową lipogenezą [4–6]. Miejscem docelowego działania metforminy są także miocyty oraz komórki tłuszczowe. W tkance mięśniowej aktywacja AMPK zwiększa dokomórkowy transport glukozy, w tkance tłuszczowej przyczynia się do zmniejszenia aktywności enzymów zaangażowanych w metabolizm lipidów, co prowadzi do zahamowania syntezy triglicerydów i osłabienia lipolizy [7]. Aktywacja AMPK, poprzez oddziaływanie na błonowe transportery glukozy w enterocytach, hamuje również jelitowe wchłanianie glukozy [8].
W kontekście gospodarki węglowodanowej główne mechanizmy działania metforminy opierają się na:

• zmniejszeniu wytwarzania glukozy w wątrobie wskutek hamowania glukoneogenezy,
• zwiększeniu zużycia glukozy w tkankach obwodowych wskutek nasilenia glikolizy beztlenowej,
• zmniejszeniu wchłaniania glukozy w jelitach,
• zwiększeniu obwodowego wychwytu glukozy wskutek zwiększenia wrażliwości tkanek obwodowych na działanie insuliny,
• hamowaniu w żołądku dipeptydylopeptydazy IV (DPP IV), co pośrednio zwiększa sekrecję glukagonu, zmniejsza wydzielanie insuliny, spowalnia opróżnianie żołądkowe i zmniejsza łaknienie.

Działanie metforminy na układ sercowo-naczyniowy

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi, metformina od wielu lat pozostaje lekiem pierwszego wyboru u chorych na cukrzycę typu 2 bez względu na masę ciała [9, 10]. Stosowanie metforminy pozwala na adekwatną redukcję odsetka hemoglobiny glikowanej (HbA1c) (o ok. 1,5 punktu procentowego), jest bezpieczne, związane z małym ryzykiem hipoglikemii, brakiem przyrostu masy ciała, małym kosztem i dobrą tolerancją. Wartością dodaną jest jej wpływ na wiele czynników metabolicznych i układ sercowo-naczyniowy, co udokumentowano dobrze w badaniu UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) [11]. Chorzy stosujący metforminę charakteryzowali się nie tylko mniejszym o ok. 33% ryzykiem nagłego zgonu sercowo-naczyniowego, dławicy piersiowej, zawału serca i udaru mózgu, ale również mniejszą śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny oraz zmniejszeniem ryzyka zgonu uwarunkowanego cukrzycą (o odpowiednio 36% i 42%). Więcej informacji na temat długofalowego bezpieczeństwa i korzystnego wpływu na śmiertelność uzyskano po zakończeniu badania UKPDS. Wykazano mianowicie, że u otyłych chorych stosujących metforminę ryzyko zawału serca, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz ryzyko jakiegokolwiek zdarzenia uwarunkowanego cukrzycą było mniejsze o odpowiednio 33%, 27% i 21% [12]. Co więcej, wykazano również bezpieczeństwo i skuteczność metforminy u chorych ze stanami przedcukrzycowymi [13]. Przytoczone powyżej dane w sposób jednoznaczny świadczą o bezpieczeństwie i korzystnym wpływie metforminy w zakresie ryzyka sercowo-naczyniowego. Jest to tym bardziej istotne, że metformina należy do leków posiadających najdłuższy czas obserwacji.

Zasady stosowania metforminy

Efekt terapeutyczny metforminy jest proporcjonalnie zależny od dawki – im jest ona większa, tym lepszy efekt w odniesieniu do zmniejszenia HbA1c. Stosowanie zbyt małych dawek metforminy nie pozwala na dobre wyrównanie glikemii. Wydaje się, że strach przed stosowaniem adekwatnie dużych dawek jest nieuzasadniony. Naczelna zasada powinna brzmieć: stosuje się maksymalne, tolerowane przez chorego dawki, dostosowane do aktualnej czynności nerek (o czym dalej). Na podstawie przeprowadzonych dotychczas badań, w sposób dość jednoznaczny wykazano, że optymalny efekt terapeutyczny uzyskuje się przy dawce 2000 mg na dobę [14]. W badaniu, o którym mowa, Garber i wsp. wykazali zmniejszenie glikemii na czczo po 11 tygodniach stosowania metforminy w dawkach dobowych 500 mg, 1000 mg, 1500 mg i 2000 mg o odpowiednio29 mg%, 43 mg%, 52 mg% i 88 mg%. Co więcej, częstość działań niepożądanych (dotyczących przede wszystkim przewodu pokarmowego) u chorych stosujących 2000 mg/d nie była większa niż u chorych stosujących pozostałe dawki leków.
Kolejną kwestią jest sposób zażywania przez chorych leków, ponieważ stosowanie się pacjentów do zaleceń lekarskich jest kluczowe dla skutecznej kontroli cukrzycy. U chorych z hiperglikemią poposiłkową najlepszym rozwiązaniem jest stosowanie metforminy do posiłku. Należy przy tym pamiętać, że sytuacja ta zwiększa prawdopodobieństwo pominięcia dawki.  Długodziałająca postać metforminy pozwala na lepszą kontrolę glikemii porannej, co z kolei istotne jest dla chorych, których problemem jes...