Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

12 sierpnia 2018

NR 14 (Maj 2018)

Powikłania sercowo-naczyniowe u chorych na cukrzycę typu 2
Czy istnieje postęp w leczeniu?

0 242

Wstęp: Cukrzyca jest chorobą powodującą istotne pogorszenie jakości życia oraz znaczne skrócenie czasu przeżycia chorych. Tylko dobre wyrównanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej, lipidowej i ciśnienia tętniczego daje szansę na poprawę jakości i długości życia pacjenta. Celem pracy było udzielenie odpowiedzi na pytanie, czy istnieje postęp w leczeniu powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2. Po przeprowadzeniu wielu wieloośrodkowych dobrze udokumentowanych badań należy stwierdzić, że empagliflozyna, kanagliflozyna, liraglutyd i prawdopodobnie semaglutyd zmniejszają ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę w porównaniu z placebo. W tym momencie po raz pierwszy można mówić o pewnym postępie w leczeniu powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2. 

Cukrzyca to plaga początku XXI w., z powodu której obecnie na świecie cierpi 425 mln osób. W Polsce dotkniętych jest nią ponad 3 miliony osób. Cukrzyca jest chorobą powodującą istotne pogorszenie jakości życia oraz znaczne jego skrócenie. Tylko dobre wyrównanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej, lipidowej i ciśnienia tętniczego daje szansę na poprawę jakości życia i wydłużenie czasu przeżycia pacjenta.

Obecnie w celu skontrolowania wyrównania glikemii u osób chorych na cukrzycy typu 1 i 2 stosuje się określenie wartości hemoglobiny glikowanej (HbA1c). Z wielu przeprowadzonych dotychczas badań prospektywnych i obserwacyjnych wynika bowiem, że redukcji HbA1c towarzyszy zmniejszenie ryzyka rozwoju powikłań mikro- i makronaczyniowych. Obniżenie wartości HbA1c nie jest jedynym czynnikiem zmniejszającym ryzyko rozwoju późnych powikłań. 

Gorst i wsp. [1] dokonali metaanalizy dotyczącej powiązań pomiędzy zmiennością glikemii a ryzykiem rozwoju powikłań mikro- i makronaczyniowych, jak również śmiertelnych u chorych na cukrzycę typu 1 i 2. W trakcie obserwacji analizowali siedem prac dotyczących zmienności HbA1c u chorych na cukrzycę typu 1 i na tej podstawie wykazali, że dużej zmienności towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju powikłań nerkowych (RR = 1,56, 95% CI: 1,08–2,25), powikłań sercowo-naczyniowych (RR = 1,98, 95% CI: 1,39–2,82) oraz powikłań ocznych (RR = 2,11, 95% CI: 1,54–2,89). Badacze przeanalizowali również 13 prac w zakresie związku zmienności glikemii z ryzykiem rozwoju powikłań cukrzycy u chorych na cukrzycę typu 2, wykazując, że dużej zmienności glikemii towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju powikłań nerkowych (RR = 1,34, 95% CI: 1,15–1,57), makronaczyniowych (RR = 1,21, 95% CI: 1,06–1,38), owrzodzeń (RR = 1,50, 95% CI: 1,06–2,12), powikłań sercowo-naczyniowych (RR = 1,27, 95% CI: 1,15–1,40) oraz zgonu (RR = 1,34, 95% CI: 1,18–1,53) [1]. Podsumowując swoje analizy, Gorst i wsp. [1] doszli do wniosku, że duża zmienność glikemii pociąga za sobą wzrost ryzyka rozwoju powikłań mikro- i makronaczyniowych, a także śmiertelnych niezależnie od wartości HbA1c. 

Dlaczego tak się dzieje?

Cukrzyca powoduje rozwój ostrych i przewlekłych powikłań. Wśród ostrych powikłań najczęstszymi są ketokwasica cukrzycowa, hipermolarna nieketonowa śpiączka oraz hipoglikemia. Z kolei wśród przewlekłych powikłań wymienia się nefropatię cukrzycową, retinopatię cukrzycową oraz neuropatię cukrzycową, a także powikłania sercowo-naczyniowe. Niestety rozwijające się powikłania sercowo-naczyniowe istotnie wpływają na pogorszenie jakości życia chorego, często prowadząc do przedwczesnej śmierci. Wykazano dotychczas, że u 68,9–77,8% chorych na cukrzycę rozwijają się powikłania sercowo-naczyniowe. Wśród nich dominują: progresja zmian miażdżycowych, kardiomiopatia cukrzycowa, udar oraz choroby nerek. 

Wśród przyczyn rozwijających się powikłań mikronaczyniowych należy wymienić:

  • pobudzaną przez glukozę aktywność kinazy białkowej,
  • wzrost aktywności drogi przemian heksozamin,
  • wzrost tworzenia końcowych produktów glikacji białek,
  • wzrost aktywności przemian poliolowych.

Do najczęstszych czynników uczestniczących w patogenezie powikłań sercowo-naczyniowych należy pobudzana przez hiperglikemię ekspresja cząsteczek lipoprotein o małej gęstości (low-density lipoprotein – LDL). Hiperglikemia powoduje również zahamowanie syntezy tlenku azotu, a poprzez to zmniejsza możliwość naczyń do rozszerzania się. Stanowi także powód aktywacji procesów koagulacyjnych i poprzez to zwiększa się ryzyko wystąpienia skrzepów. Wykazano również skrócenie czasu T1/2 dla fibrynogenu oraz wzrost aktywności fibropeptydu A. Ponadto dochodzi do nasilenia agregacji płytek krwi. Wreszcie, hiperglikemia powoduje wzrost syntezy interleukiny 6 (IL-6), czynnika martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α – TNF-α) oraz interleukiny 18 (IL-18). Wszystkie powyższe zaburzenia prowadzą do przyspieszonej progresji zmian miażdżycowych. Chorzy na cukrzycę typu 2 z powodu ogromnego ryzyka szybkiej progresji zmian miażdżycowych powinni być leczeni bardzo intensywnie przeciwglikemicznie.

Wyniki najważniejszych badań dotyczących bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego leków przeciwcukrzycowych wprowadzonych na rynek przed 2008 r.

W tab. 1 przedstawiono wyniki badań nad bezpieczeństwem sercowo-naczyniowym leków przeciwcukrzycowych wprowadzonych na rynek przed 2008 r.

Zalecenia Food and Drug Administration dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego nowych leków przeciwcukrzycowych

W 2008 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) w wytycznych dotyczących postępowania u chorych na cukrzycę zaleciła, aby wszystkie nowo wprowadzane na rynek leki przeciwcukrzycowe były badane w kierunku bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego w porównaniu z lekami dotychczas stosowanymi.

W ciągu ostatnich dziewięciu lat zakończono dziewięć prospektywnych badań oceniających ryzyko sercowo-naczyniowe. Kolejnych 13 badań w tym zakresie jest w toku, a cztery inne ukończono przed zakładanym czasem obserwacji. Zakończone badania prospektywne w trzech przypadkach dotyczyły inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4), w czterech kolejnych agonistów glukagonopodobnego peptydu 1 (glucagon-like peptide 1–GLP-1), a w dwóch innych inhibitorów kotransportera sodowo -glukozowego 2 (sodium-glucose co-transporter 2 – SGLT2).

Wpływ nowych leków na czynniki ryzyka sercowo-metabolicznego u chorych na cukrzycę typu 2

Inhibitory DPP4

Badanie SAVOR-TIMI 53 (Does Saxagliptin Reduce the Risk of Cardiovascular Events When Used Alone or Added to Other Diabetes Medications?) – saksagliptyna 

W badaniu SAVOR-TIMI 53 obserwowano chorych na cukrzycę typu 2 leczonych saksagliptyną i oceniono u nich ryzyko wystąpienia poważnego incydentu sercowo-naczyniowego (zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału serca, niezakończonego zgonem udaru mózgowego, MACE). Do badania włączono 16 496 chorych. Autorzy nie wykazali różnicy w częstości występowania MACE pomiędzy chorymi leczonymi saksagliptyną a niestosującymi tego leku. Nie wykazali także istotnych różnic pomiędzy drugorzędowymi punktami końcowymi (MACE, hospitalizacja z powodu niestabilnej choroby wieńcowej, rewaskularyzacja naczyń wieńcowych, hospitalizacja z powodu niewydolności sercowej). Pierwszorzędowy punkt końcowy – ryzyko wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału niezakończonego zgonem, niezakończony zgonem udar lub niestabilna angina wymagające hospitalizacji – HR = 1,00 (95% CI: 0,89–1,12). Drugorzędowy punkt końcowy HR = 1,02 (95% CI: 0,94–1,11). W przeprowadzonych badaniach wykazano natomiast zwiększone ryzyko konieczności hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej u leczonych saksagliptyną (3,5% vs 2,8%, HR = 1,27%, CI: 1,07–1,51) [12].

Tab. 1. Wyniki badań oceniających ryzyko sercowo-naczyniowe przeprowadzonych przed 2008 r. (↔ efekt neutralny, ↓ zmniejszenie ryzyka, ↑ zwiększenie ryzyka, – brak oceny)
Badanie Typ cukrzycy Złożony punkt końcowy 
sercowo-
naczyniowy
Zawał serca Śmiertelność sercowo-
naczyniowa
Śmiertelność ogólna
DCCT/EDIC [2, 3] 1 ↔      ↓ –      – –      – ↔      ↓
UKPDS
SU lub insulina 
vs konwencjonalne leczenie [4, 5]
2 –      – ↔      ↓ –      – ↔      ↓
Met vs SU vs leczenie konwencjonalne [6, 5] 2 –      – ↓      ↓ –      – ↓      ↓
ACCORD [7, 8] 2 ↔      ↔ ↓      ↔ ↑      ↑ ↑      ↔
ADVANCE [9] 2 ↔      ↑
VADT [10, 11] 2 ↔      ↓ ↔      ↔ ↔      ↔ ↔      ↔
 
Badanie TECOS (Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes after Treatment with Sitagliptin in Patients With T2DM and Inadequate Glycaemic Control) – sitagliptyna

W badaniu TECOS stosowano sitagliptynę w dawce 100 mg/dobę, a u chorych z upośledzoną czynnością nerek 50 mg/dobę. Badaniem objęto 14 735 chorych w wieku > 50 lat z chorobą wieńcową, miażdżycą naczyń mózgowych i naczyń obwodowych. W trakcie trzyletniej obserwacji stwierdzono pierwszorzędowy punkt końcowy (MACE, hospitalizacja z powodu niestabilnej choroby wieńcowej) u 9,6% badanych i u 9,6% osób leczonych placebo (NS). 

Pierwszorzędowy punkt końcowy – ryzyko wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału niezakończonego zgonem, niezakończony zgonem udar lub niestabilna angina wymagająca hospitalizacji – HR = 0,98 (TTP 95% CI: 0,89–1,08). Drugorzędowy punkt końcowy HR = 0,99 (95% CI: 0,89–1,10).

Wykazano, że sitagliptyna nie była gorsza od placebo w kontekście ryzyka sercowo-naczyniowego. Nie zwiększała również ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej [12].

Wciąż oczekiwane wyniki badania CAROLINA [27] dotyczącego linagliptyny mogą wnieść nowe elementy poznawcze i terapeutyczne. 

Inhibitory DPP4 nie zwiększają zatem ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych na cukrzycę typu 2 w porównaniu z placebo, z wyjątkiem saksagliptyny, która zwiększa ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej.

Inhibitory SGLT2

Badanie EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose) [13]

Do badania EMPA-REG OUTCOME włączono 7028 chorych na cukrzycę typu 2, których podzielono na 3 grupy (leczonych empagliflozyną odpowiednio w dawce 10 mg, 25 mg i placebo). Pierwszorzędnym punktem końcowym było ryzyko wystąpienia MACE. Po 2,6 roku obserwacji wykazano, że ryzyko wystąpienia MACE w grupie 
leczonych empagliflozyną wynosiło 10,5%, a w grupie placebo 12,1% (HR = 0,85, 95% CI: 0,74–0,99). Przyczyną zmniejszenia ryzyka MACE było w pierwszej kolejności zmniejszenie liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (3,7% vs 5,9%, HR = 0,62, 95% CI: 0,49–0,77). Nie stwierdzono natomiast znamiennej redukcji liczby zawałów lub udarów niezakończonych zgonem. Stosowaniu empagliflozyny towarzyszyło obniżenie śmiertelności ogólnej o 32%. Empagliflozyna zmniejszała ponadto istotnie liczbę hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej (odpowiednio 2,7% vs 4,1, HR = 0,65, CI: 0,50–0,85). Dodatkowo empagliflozyna istotnie redukowała ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności sercowej. Lek ten obniża masę ciała o ok. 2 kg, ciśnienie tętnicze skurczowe o 4–6 mm Hg oraz wolemię. Hemoglobina po jego zastosowaniu wzrasta zaś o 0,8 g/dl. Lek powoduje także redukcję stanów zapalnych i działa antyarytmicznie. 

Sanon i wsp. [14] badali, jaki jest mechanizm korzystnego wpływu empagliflozyny na serce i naczynia krwionośne u chorych na cukrzycę typu 2. 

Jak dowiedziono w badaniu INTERHEART obejmującym 15 152 chorych, cukrzyca, nadciśnienie i otyłość to trzy najważniejsze czynniki ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych i zawału serca. Jaki zatem jest korzystny wpływ empagliflozyny na serce? Empagliflozyna obniża ciśnienie średnio o 4,19–1,18 mm Hg. Powoduje to wiele korzyści w układzie sercowo-naczyniowym, ponieważ u chorych na cukrzycę typu 2 obniżeniu ciśnienia tętniczego towarzyszy redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych o 38%.

Ponadto leczenie empagliflozyną redukuje stężenie cytokin prozapalnych w nerkach: NCP-1, IAM-1, inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (plasminogen activator inhibitor 1 – PAI-1), transformującego czynnika wzrostu β (transforming growth factor β – TGF-β) czy czynnika wzrostu tkanki łącznej (connective tissue growth factor – CTGF). Może to zapobiegać powikłaniom naczyniowym. Wreszcie, inhibitory SGLT2 zmniejszają ciśnienie tętnicze oraz sztywność naczyń, czemu towarzyszy obniżenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych z 5,9% do 3,7% (p < 0,001), niezakończonego zgonem zawału serca z 5,2% do 4,5% oraz konieczności hospitalizacji z 4,15 do 2,7%. 

Najciekawsze wyniki dotyczące korzystnego wpływu empagliflozyny na serce i układ sercowo-naczyniowy zaprezentowano w tab. 2. Jak wynika z przedstawionych danych, empagliflozyna istotnie zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe.

Tab. 2. Wpływ empagliflozyny na serce i układ sercowo-naczyniowy
Badany czynnik Różnica po zastosowaniu empagliflozyny
Redukcja zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych z 5,9% do 3,7%, HR = 0,62
Redukcja śmiertelności ogólnej z 8,3% do 5,7%, HR = 0,68
Redukcja konieczności hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej z 4,1% do 2,7%, HR = 0,65
Diureza osmotyczna wzrost
Obniżenie glikemii HbA1c obniżone o 0,66%
Redukcja masy ciała redukcja o 1,84 kg
Zmniejszenie obwodu talii redukcja o 2 cm
Obniżenie ciśnienia tętniczego redukcja o 2,3 mm Hg
Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego redukcja o 0,4 mg/dl

 

Empagliflozyna nie jest przeznaczona do stosowania u chorych na cukrzycę typu 1 lub w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Lek ten jest przeciwwskazany u chorych na cukrzycę typu 2 z wywiadem ciężkich reakcji nadwrażliwości na lek, ciężką niewydolnością nerek, schyłkową niewydolnością nerek lub leczonych dializami. Empagliflozyna jest pierwszym lekiem na cukrzycę, który korzystnie wpływa na układ sercowo-naczyniowy u chorych z grupy wysokiego ryzyka. Po raz pierwszy w tym roku FDA stwierdziła, że lek ten zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe śmierci u osób z cukrzycą typu 2 i współistniejącą chorobą sercowo-naczyniową. To bardzo ważna informacja. Ryzyko zgonu z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego jest o 70% wyższe u chorych na cukrzycę niż u osób bez cukrzycy.

FDA zatwierdziła 2 grudnia 2016 r. nowe wskazanie do stosowania empagliflozyny, a mianowicie do stosowania tego leku u chorych na cukrzycę typu 2 z powikłaniami sercowo-naczyniowymi. Podstawą do podjęcia takiej decyzji były wyniki badania EMPA-REG z udziałem ponad 7000 pacjentów z cukrzycą typu 2 i powikłaniami sercowo-naczyniowymi, w którym wykazano, że empagliflozyna istotnie zmniejsza ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo. Lek ten nie jest przeznaczony do leczenia chorych na cukrzycę typu 1 lub w leczeniu DKA. Jest również przeciwwskazany u pacjentów z historią ciężkich reakcji nadwrażliwości na lek, ciężką niewydolnością nerek, schyłkową niewydolnością nerek lub u leczonych dializami. 

Na łamach „Diabetes Care” ukazała się praca Abdul-Ghani i wsp. [15], w której autorzy zbadali wpływ inhibitorów SGLT2 na ryzyko pojawienia się powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2. 

1. Cukrzyca typu 2 a powikłania sercowo-naczyniowe
U chorych na cukrzycę typu 2 ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych jest 2–3 razy większe niż u chorych bez cukrzycy. Aż 80% przyczyn zgonów u chorych na cukrzycę stanowią właśnie tego typu powikłania. Ryzyko zgonu u chorych na cukrzycę typu 2 bez zawału jest podobne jak u chorych bez cukrzycy po zawale. Wyrównanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej nie zmniejsza lub tylko w niewielkim stopniu zmniejsza to ryzyko. Ponadto u chorych na cukrzycę bardzo często mamy do czynienia ze zjawiskiem insulinooporności, która bierze udział w patogenezie powikłań sercowo-naczyniowych. Insulinooporności towarzyszy zwiększone ryzyko rozwoju miażdżycy. Nie jest zatem zaskoczeniem, że leki, takie jak insulina, pochodne sulfonylomocznika czy inhibitory DPP4, które obniżają glikemię, nie wpływają na insulinooporność oraz na zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Z drugiej strony po leczeniu pioglitazonem, który obniża insulinooporność, dochodzi do istotnego zmniejszenia ryzyka powikłań sercowych.

2. Efekt metaboliczny inhibitorów SGLT2
Inhibitory SGLT2 zmniejszają reabsorpcję zwrotną glukozy i poprzez to przyczyniają się do obniżenia glikemii. Stosowaniu leków z tej grupy towarzyszy redukcja masy ciała (o 2–3 kg). Dotyczy to głównie tkanki tłuszczowej podskórnej i wewnątrzotrzewnowej. Ponadto leki te zwiększają natriurezę i zmniejszają towarzyszącą temu przestrzeń wodną pozakomórkową. Prowadzi to do obniżenia ciśnienia tętniczego krwi (ciśnienie skurczowe o 4–5 mm Hg, ciśnienie rozkurczowe o 1–2 mm Hg). Spadkowi ciśnienia nie towarzyszy przyspieszenie akcji serca, co sugeruje, że dochodzi do zmniejszenia aktywacji układu współczulnego. Inhibitory SGLT2 powodują także niewielki wzrost cholesterolu LDL i HDL oraz spadek stężenia triglicerydów. Mechanizm tego jest jednak nieznany. Poza tym inhibitory SGLT2 zmniejszają insulinooporność.

3. Jaki jest potencjalny bardzo korzystny mechanizm działania empagliflozyny prowadzący do zmniejszenia śmiertelności?

Do ewentualnych dróg prowadzących do osiągnięcia celu terapeutycznego przy zastosowaniu empagliflozyny należą:

  • Działanie obniżające glikemię 

Wpływ hipoglikemizujacy na redukcję powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2 jest mało prawdopodobny lub nieprawdopodobny. W badaniu UKPDS wykazano, że hiperglikemia nie jest silnym czynnikiem ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych.

  • Nasilanie oksydacji tłuszczów 

Znaczenie nasilania oksydacji tłuszczów w osiągnięciu celu terapeutycznego, jakim była redukcja powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2,
jest nieprawdopodobne, gdyż nasilenie oksydacji tłuszczów zmniejsza syntezę ATP.

  • Wzrost stężenia ketonów

Znaczenie wzrostu stężenia ketonów w osiąganiu celu terapeutycznego jest również nieprawdopodobne, jako że wzrostowi stężenia ketonów towarzyszy wzrost zapotrzebowania na tlen niezbędny dla wzrostu syntezy ATP. Jest to niemożliwe do osiągnięcia.

  • Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego 

Empagliflozyna istotnie redukuje stężenie kwasu moczowego (o 0,7 mg/dl). Wydaje się, że może to mieć wpływ na zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2.

  • Wzrost stężenia glukagonu 

Zarówno dapagliflozyna, jak i empagliflozyna wywierają wpływ stymulujący na wydzielanie glukagonu; powoduje to wzrost jego stężenia we krwi chorych na cukrzycę typu 2. Fizjologiczny wzrost stężenia glukagonu nie wpływa na czynność układu sercowo-naczyniowego.

  • Utrata masy ciała

Empagliflozyna powoduje redukcję masy ciała o 2–3 kg. Utrata masy ciała występuje w umiarkowanym nasileniu, mogą jej towarzyszyć jednak redukcja ciśnienia tętniczego krwi i poprzez to zmniejszenie masy ciała może przyczyniać się do redukcji powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2.

  • Zmiany stężenia elektrolitów

Stosowaniu empagliflozyny towarzyszy natriureza, bez zmian natremii. Po zastosowaniu leku stwierdza się niewielki wzrost stężenia potasu oraz fosforanów (3–5%) i magnezu (7–9%). Nie ma to jednak istotnego wpływu na redukcję powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2. 

  • Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi

Stosowaniu empagliflozyny towarzyszy obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Wydaje się prawdopodobne, że jest to wynikiem obniżenia preload (zmniejszenie wolemii) i afterload (zmniejszenie ciśnienia i twardości naczyń) u chorych ze zmniejszoną frakcją wyrzutową i niewydolnością sercową. Wywiera to korzystny efekt na redukcję powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2.

  • Wywieranie efektu diuretycznego i zmniejszenie przestrzeni wodnej pozakomórkowej

Empagliflozyna poprzez wywieranie efektu diuretycznego i zmniejszenie przestrzeni wodnej pozakomórkowej może wpływać na zmniejszenie ryzyka redukcję powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2. 

  • Zmniejszenie sztywności naczyń 

Stwardnienie naczyń jest czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Empagliflozyna, zmniejszając sztywność naczyń, może istotnie wpływać na redukcję tego ryzyka.

  • Bezpośredni wpływ empagliflozyny na miokardium

Wpływ taki jest nieprawdopodobny.

  • Obniżenie napięcia układu współczulnego

O zmniejszeniu napięcia układu współczulnego po zastosowaniu empagliflozyny świadczy brak przyspieszenia akcji serca pomimo obniżenia ciśnienia tętniczego oraz obniżenia aktywności przestrzeni wodnej pozakomórkowej. Obniżenie napięcia układu współczulnego po zastosowaniu empagliflozyny może zatem wywierać korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

4. Czy zmniejszenie ryzyka zgonu jest bezpośrednim efektem działania empagliflozyny?
Receptory SGLT2 nie są obecne w miocytach w przeciwieństwie do znajdujących się tam receptorów SGLT1. Jest bardzo mało prawdopodobne, aby empagliflozyna po związaniu z SGLT1 wywierała efekt terapeutyczny. Wydaje się, że wpływ bezpośredni empagliflozyny jest więc również mało prawdopodobny.

5. Czy efekt uzyskany po zastosowaniu empagliflozyny jest efektem charakterystycznym dla całej grupy leków?
Wyniki badań CANVAS i DECLARE (dotyczących dapagliflozyny i kanagliflozyny) różniły się od wyników badania EMPA-REG OUTCOME. Powodem z pewnością jest fakt, iż badania te dotyczyły grupy chorych na cukrzycę typu 2, jednakże już z obecnością różnych powikłań sercowo-naczyniowych. Tym niemniej, jak wynika z przeprowadzonych badań, jest mało prawdopodobne, aby był to efekt całej klasy leków.

6. Jaki wpływ mają wyniki uzyskane w badaniu EMPA-REG na leczenie chorych na cukrzycę typu 2?

Badanie dostarczyło dowodów, że zastosowanie empagliflozyny u chorych na cukrzycę typu 2 obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym ogranicza ryzyko w zakresie powikłań śmiertelnych o 38%, co dowodzi dużej skuteczności tego leku. Dotychczas żaden z podobnych inhibitorów SGLT2 nie ujawniał takiego efektu protekcyjnego u chorych z cukrzycą typu 2. Dla potwierdzenia powyższych wyników badań niezbędne są jednak dalsze obserwacje.

Badanie EMPA-REG OUTCOME dowiodło korzystnego wpływu empagliflozyny na redukcję śmiertelnych powikłań sercowo-naczyniowych w grupie chorych na cukrzycę typu 2. Wydaje się, że lek ten wywołuje protekcyjne działanie poprzez wywoływanie efektu hemodynamicznego, nie zaś metabolicznego. W tej sytuacji wydaje się konieczne przeprowadzenie dalszych badań nad zastosowaniem empagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy, jednak z obniżoną frakcją lewej komory (np. po zawale) bądź z niewydolnością sercową. Wpływ empagliflozyny u tych chorych może okazać się bowiem zaskakująco dobry.

Verma i wsp. [16] przeprowadzili badanie zmian echokardiograficznych u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych empagliflozyną. Do badania włączono 10 chorych na cukrzycę typu 2, którzy byli poddani terapii empagliflozyną w dawce 10 mg/dobę. Badania echokardiograficzne autorzy przeprowadzili przed leczeniem oraz trzy miesiące po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny. Wśród badanych 80% stanowili mężczyźni w wieku 67,7 ±6,6 roku, 40% osób przeszło zawał serca, a eGFR badanych wynosił 77,5 ±21,3 ml/min/1,73 m2. Chorzy leczeni byli w następujący sposób: 8 osób zażywało metforminę, 5 osób otrzymywało inhibitory DPP4, 1 osoba pochodną sulfonylomocznika, a 3 kolejne insulinę. Ponadto 9 chorych stosowało statyny, 6 inhibitory konwertazy angiotensyny II (ACEI) lub AT1 blokery. Po włączeniu do terapii empagliflozyny zaobserwowano obniżenie HbA1c z 7,30% ±0,84% do 6,81 ±0,49%, p = 0,024. Obniżeniu uległa również glikemiia na czczo z 6,3 ±1,12 do 
6,0 ±0,95 mmol/l, NS. U chorych stwierdzono także istotne statystycznie obniżenie masy lewej komory serca z 88 ±21 g/m2 do 75 ±19 g/m2, p = 0,01 oraz poprawę czynności rozkurczowej lewej komo...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy