Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

12 sierpnia 2018

NR 14 (Maj 2018)

Pioglitazon – stary lek przeciwcukrzycowy o nowych możliwościach działania

0 165

Wstęp: Insulinooporność leży u podstaw wielu patologii, w tym m.in. cukrzycy typu 2. Glitazony są lekami, które poprawiają odpowiedź na insulinę, przede wszystkim w adipocytach, w komórkach mięśniowych oraz w hepatocytach. W pracy przedstawiono najnowsze dane z piśmiennictwa na temat nowych możliwości terapeutycznych starego leku przeciwcukrzycowego, jakim jest pioglitazon.

Insulinooporność leży u podstaw wielu patologii, w tym otyłości, cukrzycy typu 2 (type 2 diabetes mellitus – T2DM), dyslipidemii, zespołu policystycznych jajników, niealkoholowego stłuszczenia wątroby, zaburzeń krzepnięcia i fibrynolizy oraz chorób układu sercowo-naczyniowego. 

Klasycznym lekiem przeciwhiperglikemicznym, którego zasadniczym skutkiem działania jest poprawa wrażliwości wątroby na insulinę, w mniejszym stopniu mięśni szkieletowych i adipocytów, jest metformina. Po upływie ponad 50 lat od dopuszczenia jej do leczenia T2DM wprowadzono na rynek farmaceutyczny tiazolidinediony (thiazolidinediones – TZDs; glitazony). Poprawiają one odpowiedź na insulinę przede wszystkim tkanki tłuszczowej, ale także mięśni szkieletowych i wątroby. 

W badaniach nad mechanizmami działania wykazano, że TZDs są selektywnymi, ale nieswoistymi ligandami (agonistami) jądrowego receptora γ-aktywowanego przez proliferator peroksysomów (peroxisosme proliferator-activated receptor γ – PPAR-γ). 

Największy poziom ekspresji PPAR-γ występuje w adipocytach, mniejszy w jelicie grubym, komórkach β trzustki, śródbłonku, płucach, nerkach, sercu i monocytach. Wyodrębniono trzy izoformy PPAR-γ: γ1, γ2 i γ3, przy czym w tkance tłuszczowej dominuje izoforma γ2. Odgrywa ona kluczową rolę w regulacji metabolizmu lipidów i węglowodanów. 

Obecnie na rynku dostępny jest jeden lek z grupy TZDs – pioglitazon. Podstawową strukturę pioglitazonu stanowi pierścień tiazolidyno-2,4-dionowy oraz łańcuchy boczne. Do niedawna uważano, że skutki działania pioglitazonu są wyłącznie następstwem jego interakcji z PPAR-γ. Efektem jego działania jest zmiana ekspresji ponad 100 różnych genów, w tym regulujących transport, magazynowanie i metabolizm lipidów, wychwyt i zużytkowanie glukozy, ekspresję receptora adiponektyny, rezystyny, leptyny, interleukiny 6 (IL-6), czynnika martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α – TNF-a) oraz dehydrogenazy 11-hydroksysteroidowej typu b. W ostatnim czasie pojawiły się także doniesienia sugerujące, że pioglitazon może wpływać na potranslacyjną modyfikację białek związaną z przekazywaniem sygnałów wewnątrzkomórkowych w sposób niezależny od wpływu na genom.

Ważnym skutkiem działania TZDs w obrębie tkanki tłuszczowej jest przyspieszenie proliferacji i różnicowania adipocytów, przy czym wynikiem tego procesu jest zwiększenie liczby małych adipocytów [18, 43]. Zjawisko to zachodzi głównie w tkance tłuszczowej podskórnej, ale i, co jest szczególnie ważne, wisceralnej. Małe adipocyty są bardziej wrażliwe na działanie insuliny. Skutkuje to zmniejszeniem uwalniania FFA z triacyloglicerolu do krwiobiegu i niekorzystnych następstw tego zjawiska. 

U osób stosujących pioglitazon obserwowano zmniejszenie stężenia TNF-α, IL-6, cząsteczek adhezyjnych [m.in. rozpuszczalnej międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej (soluble intercellular adhesion molecule-1 – sICAM-1), rozpuszczalnej naczyniowej cząsteczki adhezyjnej (soluble vascular cell adhesion molecule – sVCAM-1)], rezystyny oraz zmniejszenie kumulacji neutrofilów i makrofagów w obszarach niedotlenienia i uszkodzenia śródbłonka. Notowano również zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP) oraz inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (plasminogen activator inhibitor-1 – PAI-1). 

U chorych z insulinoopornością w adipocytach stwierdza się niedobór mitochondriów. Niedobór ten koreluje z zaburzonym metabolizmem lipidów, obecnością czynników zapalnych oraz z insulinowrażliwością. Pioglitazon nasila biogenezę i reorganizację mitochondriów oraz pobudza mitochondria do syntezy białek, w tym białek biorących czynny udział w metabolizmie lipidów.

Pioglitazon wzmaga ponadto działanie przeciwzapalne oraz ochronne na komórki endotelinum, w tym również u chorych na astmę oskrzelową razem z chorobą niedokrwienną serca [1, 5]. 

W analizie skutków działania pioglitazonu uwzględnia się również ich stymulujący wpływ na ekspresję i sekrecję adiponektyny. Udowodniono, że hormon ten w istotny sposób wpływa na zmniejszenie insulinooporności. Odbywa się to za pośrednictwem dwóch szlaków: adiponektynozależnego i adiponektynoniezależnego. Z jednej strony pioglitazon zwiększa wydzielanie adiponektyny z adipocytów, prowadząc do nasilenia aktywacji kinazy aktywowanej 5’AMP (5’AMP-activated protein kinase – AMPK) i zmniejszenia glukoneogenezy w wątrobie. Z drugiej strony wpływa na zmniejszenie rozmiarów adipocytów, zmniejsza stężenie FFA, ekspresję TNF-α i rezystyny, prowadząc do zmniejszenia insulinooporności w mięśniach szkieletowych. 

Pioglitazon po podaniu doustnym wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego. Dostępność biologiczną leku oceniono na 83%. Stężenie maksymalne (Cmax) we krwi występuje po ok. 2 godzinach. Pokarm nieznacznie opóźnia ten proces. 

Przemiany pioglitazonu w organizmie człowieka dokonują się przy udziale CYP2C8 i CYP3A4, przy czym niektóre z metabolitów wykazują aktywność porównywalną ze związkiem macierzystym. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie ponad 150 leków, co w znacznie większym stopniu zwiększa ryzyko potencjalnych interakcji pioglitazonu niż rozyglitazonu. Trzy z sześciu wykrytych metabolitów pioglitazonu, w przeciwieństwie do metabolitów rozyglitazonu, są aktywne farmakologicznie.

Lek po przeniknięciu do krwiobiegu łączy się z białkami w 98%. Względna objętość dystrybucji (Vd) wynosi ok. 0,63 ±0,41 l/kg masy ciała. Okres półtrwania (T1/2) dla pioglitazonu wynosi 3–7 godzin i 16–24 godzin dla pioglitazonu całkowitego (związek macierzysty i metabolity). Główną drogą wydalania jest przewód pokarmowy. Jedynie 15–30% podanej dawki leku i jego metabolitów jest usuwane z organizmu przez nerki. Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek nie wymagają zmniejszenia dawki. Pioglitazonu nie należy stosować w przypadku 2,5-krotnego przekroczenia górnej wartości normy dla aktywności transaminaz.

Interakcje z innymi lekami

Mimo że pioglitazon jest metabolizowany przy udziale CYP2C8 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4, nie wykazano istotnego wpływu pioglitazonu na parametry farmakokinetyczne glipizydu, metforminy, digoksyny, ranitydyny, warfaryny i teofiliny. Ketokonazol i atorwastatyna zwiększają stężenie niezmienionego pioglitazonu we krwi. Rifampicyna, hamując aktywność CYP2C8, powoduje istotne zmniejszenie stężenia pioglitazonu w surowicy. Nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia hipoglikemii u osób leczonych pioglitazonem w połączeniu z glimepirydem i metforminą. Istnieje możliwość interakcji farmakokinetycznej między gemfibrozylem a pioglitazonem. 

Częstość występowania dny moczanowej u chorych na cukrzycę jest istotnie większa niż u chorych bez cukrzycy. Niu i wsp. [32] w swojej pracy za cel postawili sobie zbadanie, jak zmienia się ryzyko rozwoju dny moczanowej u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych pioglitazonem. Autorzy wykazali, że po zastosowaniu pioglitazonu ryzyko wystąpienia ataków dny jest istotnie niższe niż u nieleczonych tym lekiem (HR = 0,81, 95% CI: 0,78–0,85). Ryzyko to było istotnie niższe zarówno u mężczyzn 
(HR = 0,80, 95% CI: 0,75–0,85), jak i u kobiet (HR = 0,83, 95% CI: 0,78–0,88). Autorzy dowiedli także, że mniejsze ryzyko wystąpienia ataków dny moczanowej występowało u chorych w wieku 40–59 lat oraz w wieku ≥ 60 lat leczonych pioglitazonem. Pioglitazon stosowany u chorych z typem 2 cukrzycy w istotny sposób zmniejsza ryzyko wystąpienia ataków dny moczanowej.

Dostępność leku na rynku

Pioglitazon jest w Polsce jest jedynym dostępnym preparatem z grupy TZDs. Występuje w postaci tabletek po 15, 30 i 45 mg. Na amerykańskim rynku farmaceutycznym pioglitazon jest w sprzedaży nie tylko w preparatach prostych, ale i złożonych z metforminą, glimepirydem, a od niedawna z alogliptyną.

Dawkowanie

Leczenie należy rozpoczynać od dawki 15 lub 30 mg raz dziennie Jeżeli nie uzyska się założonego celu terapeutycznego [odsetka hemoglobiny glikowanej < 7% (HbA1c)], dawkę można zwiększyć do 45 mg. Nieadekwatna odpowiedź na prowadzoną monoterapię jest wskazaniem do rozważenia terapii łączonej z innymi lekami hipoglikemizującymi. Zgodnie z charakterystyką leku jego dawkowanie nie wymaga modyfikacji u osób w podeszłym wieku oraz z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 4 ml/min).

Stosowanie pioglitazonu w profilaktyce rozwoju cukrzycy typu 2

W badaniu ACT NOW (ACTos NOW for the prevention of diabetes) wykazano korzystne działanie pioglitazonu w profilaktyce T2DM. Po średnio 2,5-letniej obserwacji zanotowano poprawę tolerancji glukozy i zwiększenie wrażliwości na insulinę, co przekładało się na 72-procentową redukcję konwersji upośledzonej tolerancji glukozy (impaired glucose tolerance – IGT) w T2DM. 

Skuteczność terapeutyczna pioglitazonu

Dostępne, bardzo liczne badania kliniczne wykazały, że pioglitazon zmniejsza istotnie osoczowe stężenie glukozy na czczo (fasting plasma glucose – FPG), glikemię poposiłkową (postprandial plasma glucose – PPG) oraz odsetek HbA1c, przy czym stopień obniżenia wartości tych parametrów koreluje z wielkością zastosowanej dawki [27] Filipova i wsp. [16] postanowili przeprowadzić metaanalizę wpływu pioglitazonu na profil glikemii oraz metabolizm lipidów u chorych na cukrzycę typu 2. Autorzy do badania włączyli 15 badań z randomizacją. Podsumowując je, stwierdzili, że pioglitazon obniża glikemię na czczo o 1,1–2,0 mmol/l oraz HbA1c o 0,9–1,3%. Wykazali również, że lek ten istotnie zwiększa stężenie cholesterolu frakcji HDL oraz powoduje istotny spadek stężenia triglicerydów. Stosowaniu pioglitazonu towarzyszy wzrost masy ciała, można jednak uznać, iż pioglitazon wywiera bardzo korzystny wpływ na leczenie chorych na T2DM [21, 22].

Wykazano, że pioglitazon w podobnym stopniu jak metformina i gliklazyd poprawia kontrolę glikemii u chorych ze świeżo rozpoznaną, zdekompensowaną T2DM, ale w silniejszym stopniu modyfikował konwencjonalne i niekonwencjonalne czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych [11, 14, 42]. Obserwacja ta sugeruje, że może być wykorzystany jako bezpieczny i skuteczny lek pierwszej linii farmakoterapii w świeżo rozpoznanej T2DM, zwłaszcza w przypadku nietolerancji metforminy. 

Zaobserwowano także, że u pacjentów z T2DM niezadowalająco kontrolowaną insuliną dołączenie pioglitazonu powodowało istotną redukcję odsetka HbA1c oraz FPG przy podawaniu mniejszych dawek tego hormonu [37].

Ostatnie badania kliniczne dowodzą również skuteczności terapii skojarzonej pioglitazonem i inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (alogliptyną, sitagliptyną). Zaobserwowano ponadto, że łączne stosowanie pioglitazonu i alogliptyny zmniejsza nie tylko stężenia glukozy we krwi, lecz także poprawia czynność komórek β trzustki.

Han i wsp. [20] za cel postawili sobie ocenę wpływu terapii łączonej (dapagliflozyna z pioglitazonem) na czynność nerek u myszy db/db. Autorzy wykazali, że u leczonych terapią łączoną dapagliflozyną z pioglitazonem występuje istotne zmniejszenie ciśnienia tętniczego oraz stosunku albumina/kreatynina. Jednocześnie w badaniach morfologicznych nerek wykazali zmniejszenie rozrostu mezangium. Terapia łączona spowodowała także zmniejszenie ekspresji TGF-β, kolagenu typu IV i I w korze nerki. Badacze po przeprowadzeniu badania doszli do wniosku, że terapia łączona dapagliflozyną i pioglitazonem poprawia czynność nerek. Wyniki powyższych badań mogą być pomocne w kwestii zapobiegania progresji niewydolności nerek u chorych na T2DM z nefropatią cukrzycową.

Pioglitazon może być stosowany razem z insuliną, ponieważ stwarza mniejsze ryzyko nasilenia retencji wody i wtórnie niewydolności serca. 

Poza ustalonymi i zarejestrowanymi wskazaniami coraz więcej danych wskazuje na korzystne efekty leczenia pioglitazonem pacjentów z nieprawidłową tolerancją glukozy [17], niealkoholowym stłuszczeniem wątroby (non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD) oraz u kobiet z wielotorbielowatym zwyrodnieniem jajników. Uzyskane wyniki są w niektórych przypadkach zachęcające, ale wymagają potwierdzenia.

Niealkoholowe stłuszczenie wątroby to schorzenie dość często obecnie rozpoznawane. Cała choroba dzieli się na niealkoholowe stłuszczenie wątroby oraz na niealkoholowe steatohepatitis. Schorzenie to w ogromnym stopniu zwiększa ryzyko rozwoju raka wątroby. Daisuke i wsp. [8] dokonali porównania efektywności ipragliflozyny i pioglitazonu u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD. Do badania włączono 66 chorych na T2DM, spośród których 32 w leczeniu otrzymywało ipragliflozynę (w dawce 50 mg), a pozostałych 34 pioglitazonem (w dawce 15–30 mg). Pierwszorzędnym punktem końcowym była zmiana stosunku wielkości wątroby do śledziony w tomografii komputerowej. Autorzy wykazali po 24 tygodniach wzrost ww. stosunku po zastosowaniu ipragliflozyny o 0,22 (z 0,80 ±0,24 do 1,00 ±0,18) i o 0,21 (z 0,78 ±0,26 do 0,98 ±0,16) po zastosowaniu pioglitazonu. Badane grupy nie różniły się stężeniem aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT), odsetkiem HbA1c i FPG. Wzrost masy ciała oraz redukcja tłuszczu trzewnego stwierdzono tylko w grupie leczonych ipragliflozyną (odpowiednio p < 0,0001 i p = 0,0013). Autorzy sugerują zatem, iż ipragliflozyna wywiera korzystniejszy wpływ na przebieg NAFLD u chorych T2DM z NAFLD.

Wykazano, że pioglitazon u chorych ze stłuszczenieniową chorobą wątroby zmniejsza stężenie AlAT i AspAT oraz ciśnienie skurczowe i rozkurczowe krwi [12, 45].

Dwukierunkowy charakter wpływu pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy wykazano w badaniu PROactive (PROspective PioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) [4]. Celem tego badania była ocena wpływu pioglitazonu na profilaktykę wtórną zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych na T2DM. Do badania zakwalifikowano 5238 chorych na T2DM ze współistniejącą chorobą układu sercowo-naczyniowego (pacjenci z grupy dużego ryzyka!), którym przez 34,5 miesiąca podawano pioglitazon w dawce 15–45 mg/na dobę lub placebo. Uzyskane dane wskazują na istotne zmniejszenie ryzyka (o 16%; p = 0,027) w zakresie złożonego drugorzędowego punktu końcowego (zgon z jakiejkolwiek przyczyny, udar mózgu lub zawał serca niezakończony zgonem). Nie uzyskano natomiast istotnej zmiany w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z jakiejkolwiek przyczyny, udar mózgu lub zawał serca niezakończony zgonem, ostry zespół wieńcowy, amputacja kończyny dolnej lub zabiegi rewaskularyzacyjne na naczyniach serca lub kończynach dolnych) [13]. 

W badaniu PROactive wykazano, że pioglitazon zmniejsza ryzyko wystąpienia ponownego udaru mózgu u chorych na T2DM. W badaniu IRIS [44] dowiedziono, że pioglitazon zmniejsza liczbę incydentów naczyniowych u chorych po udarze mózgowym lub TIA z insulinoopornością, ale bez cukrzycy. Z kolei Morgan i wsp. [30] w swoim badaniu badali, jakie jest plejotropowe działanie pioglitazonu. Do badania włączyli chorych leczonych pioglitazonem oraz grupę placebo. Autorzy wykazali, że u leczonych pioglitazonem w stosunku do grupy placebo ryzyko wystąpienia udaru mózgowego jest istotnie niższe (HR = 0,627, 95% CI: 0,404–0,972, p = 0,037). Badacze nie wykazali natomiast różnicy w śmiertelności 30-dniowej. W podsumowaniu autorzy stwierdzili, że pioglitazon redukuje ryzyko wystąpienia udaru u chorych na T2DM.

Lu i wsp. [26] dokonali oceny wpływu pioglitazonu oraz innych leków przeciwcukrzycowych dołączonych do terapii metforminą na ryzyko rozwoju demencji u chorych na T2DM. Do badania włączono grupę 51 415 chorych na cukrzycę typu 2 w wieku ≥ 65 lat leczonych metforminą z pioglitazonem lub z innym lekiem przeciwcukrzycowymi. Autorzy wykazali, że u chorych na T2DM leczonych metforminą z pioglitazonem ryzyko rozwoju demencji było istotnie niższe niż u leczonych metforminą z pochodną sulfonylomocznika (HR = 0,56, 95% CI: 0,34–0,93). Stosowanie terapii metforminą z pioglitazonem powodowało niezależnie obniżenie ryzyka rozwoju demencji w porównaniu z osobami leczonymi metforminą z akarbozą, metforminą z blokerem DPP-4 czy metforminą z insuliną. Autorzy stwierdzili zatem, że po dołączeniu do metforminy pioglitazonu w terapii chorych na T2DM dochodzi do zmniejszenia ryzyka rozwoju demencji.

Z kolei celem badania przeprowadzonego przez Janga i wsp. [46] było podsumowanie wiedzy na temat efektu działania pioglitazonu we wtórnej profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego. Autorzy przeprowadzili metaanalizę badań dotyczących powyższego zagadnienia. Najciekawsze wyniki ten analizy przedstawiono w tabeli 1.

Autorzy stwierdzają, że pioglitazon zmniejsza ryzyko ponownego MACE, zawału serca czy też udaru. Nie zmniejsza natomiast śmiertelności ogólnej oraz prowadzi do zwiększenia ryzyka rozwoju niewydolności sercowej.

W ostatnio przeprowadzonych badaniach potwierdzono, że u chorych na cukrzycę po udarze mózgowym lub po TIA stosowaniu pioglitazonu towarzyszy istotna poprawa rokowania [23].

Niestety, leczenie pioglitazonem wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania lub nasileniem stopnia niewydolności krążenia i znacznie większym przyrostem masy ciała niż w grupie otrzymującej placebo. Ogranicza to możliwość zastosowania pioglitazonu u chorych na T2DM, u których niewydolność serca jest częstym problemem zdrowotnym [29]. Należy jednak podkreślić, że pioglitazon stwarza mniejsze zagrożenie wystąpienia niewydolności serca i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych niż rozyglitazon [39, 40].

Dostępne dane dotyczące wpływu pioglitazonu na ryzyko rozwoju nowotworów są rozbieżne [7]. Istnieją dowody, że leki te zmniejszają ryzyko wystąpienia niektórych nowotworów, m.in. raka wątroby. Z drugiej strony postuluje się, że pioglitazon działa wręcz przeciwnie i zwiększa ryzyko nowotworzenia. Szczególne obawy dotyczą sugerowanego związku leczenia pioglitazonem z rakiem pęcherza moczowego. Pierwsze podejrzenia o tej asocjacji nasunęły się po analizie post hoc wspomnianego już badania PROactive. W związku z tym Francuski Narodowy Fundusz Ubezpieczeń Zdrowotnych (CNAMTS) postanowił przeanalizować dane od 1 491 060 pacjentów w wieku 40–79 lat leczonych pioglitazonem. Uzyskane wyniki potwierdziły sugerowany związek długotrwałego leczenia pioglitazonem z tym nowotworem. 

Ostatnio ukazała się metaanaliza z obserwacji ponad 2,6 mln pacjentów z T2DM leczonych TZDs do marca 2012 r. Uzyskane wyniki wspierają hipotezę, że stosow...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy