Pioglitazon – stary lek przeciwcukrzycowy o nowych możliwościach działania

Insulinooporność leży u podstaw wielu patologii, w tym otyłości, cukrzycy typu 2 (type 2 diabetes mellitus – T2DM), dyslipidemii, zespołu policystycznych jajników, niealkoholowego stłuszczenia wątroby, zaburzeń krzepnięcia i fibrynolizy oraz chorób układu sercowo-naczyniowego. 

Klasycznym lekiem przeciwhiperglikemicznym, którego zasadniczym skutkiem działania jest poprawa wrażliwości wątroby na insulinę, w mniejszym stopniu mięśni szkieletowych i adipocytów, jest metformina. Po upływie ponad 50 lat od dopuszczenia jej do leczenia T2DM wprowadzono na rynek farmaceutyczny tiazolidinediony (thiazolidinediones – TZDs; glitazony). Poprawiają one odpowiedź na insulinę przede wszystkim tkanki tłuszczowej, ale także mięśni szkieletowych i wątroby. 

W badaniach nad mechanizmami działania wykazano, że TZDs są selektywnymi, ale nieswoistymi ligandami (agonistami) jądrowego receptora γ-aktywowanego przez proliferator peroksysomów (peroxisosme proliferator-activated receptor γ – PPAR-γ). 

Największy poziom ekspresji PPAR-γ występuje w adipocytach, mniejszy w jelicie grubym, komórkach β trzustki, śródbłonku, płucach, nerkach, sercu i monocytach. Wyodrębniono trzy izoformy PPAR-γ: γ1, γ2 i γ3, przy czym w tkance tłuszczowej dominuje izoforma γ2. Odgrywa ona kluczową rolę w regulacji metabolizmu lipidów i węglowodanów. 

Obecnie na rynku dostępny jest jeden lek z grupy TZDs – pioglitazon. Podstawową strukturę pioglitazonu stanowi pierścień tiazolidyno-2,4-dionowy oraz łańcuchy boczne. Do niedawna uważano, że skutki działania pioglitazonu są wyłącznie następstwem jego interakcji z PPAR-γ. Efektem jego działania jest zmiana ekspresji ponad 100 różnych genów, w tym regulujących transport, magazynowanie i metabolizm lipidów, wychwyt i zużytkowanie glukozy, ekspresję receptora adiponektyny, rezystyny, leptyny, interleukiny 6 (IL-6), czynnika martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α – TNF-a) oraz dehydrogenazy 11-hydroksysteroidowej typu b. W ostatnim czasie pojawiły się także doniesienia sugerujące, że pioglitazon może wpływać na potranslacyjną modyfikację białek związaną z przekazywaniem sygnałów wewnątrzkomórkowych w sposób niezależny od wpływu na genom.

Ważnym skutkiem działania TZDs w obrębie tkanki tłuszczowej jest przyspieszenie proliferacji i różnicowania adipocytów, przy czym wynikiem tego procesu jest zwiększenie liczby małych adipocytów [18, 43]. Zjawisko to zachodzi głównie w tkance tłuszczowej podskórnej, ale i, co jest szczególnie ważne, wisceralnej. Małe adipocyty są bardziej wrażliwe na działanie insuliny. Skutkuje to zmniejszeniem uwalniania FFA z triacyloglicerolu do krwiobiegu i niekorzystnych następstw tego zjawiska. 

U osób stosujących pioglitazon obserwowano zmniejszenie stężenia TNF-α, IL-6, cząsteczek adhezyjnych [m.in. rozpuszczalnej międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej (soluble intercellular adhesion molecule-1 – sICAM-1), rozpuszczalnej naczyniowej cząsteczki adhezyjnej (soluble vascular cell adhesion molecule – sVCAM-1)], rezystyny oraz zmniejszenie kumulacji neutrofilów i makrofagów w obszarach niedotlenienia i uszkodzenia śródbłonka. Notowano również zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP) oraz inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (plasminogen activator inhibitor-1 – PAI-1). 

U chorych z insulinoopornością w adipocytach stwierdza się niedobór mitochondriów. Niedobór ten koreluje z zaburzonym metabolizmem lipidów, obecnością czynników zapalnych oraz z insulinowrażliwością. Pioglitazon nasila biogenezę i reorganizację mitochondriów oraz pobudza mitochondria do syntezy białek, w tym białek biorących czynny udział w metabolizmie lipidów.

Pioglitazon wzmaga ponadto działanie przeciwzapalne oraz ochronne na komórki endotelinum, w tym również u chorych na astmę oskrzelową razem z chorobą niedokrwienną serca [1, 5]. 

W analizie skutków działania pioglitazonu uwzględnia się również ich stymulujący wpływ na ek...