Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia

3 lipca 2018

NR 12 (Listopad 2017)

Metformina – niedościgniona 60-latka

0 212

Metformina od 60 lat jest stosowana w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2. Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (jak również innych towarzystw, w tym ADA i EASD) metformina jest lekiem pierwszego wyboru przy rozpoczynaniu leczenia farmakologicznego cukrzycy oraz na wszystkich, kolejnych etapach leczenia. Poza działaniem hipoglikemizującym opisano również wiele innych niezwykle korzystnych efektów stosowania metforminy, wśród których wymienia się: działanie przeciwnowotworowe, wydłużenie przeżycia, działanie naczyniokardioprotekcyjne i neuroprotekcyjne, skuteczność w leczeniu niealkoholowego stłuszczenia wątroby oraz korzystne działanie obserwowane u kobiet cierpiących z powodu zespołu policystycznych jajników. Praca podsumowuje aktualny stan wiedzy na temat metforminy. 

Metformina od 60 lat jest stosowana w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2. Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (jak również innych towarzystw, w tym ADA i EASD) metformina powinna być lekiem pierwszego wyboru przy rozpoczynaniu leczenia farmakologicznego cukrzycy (o ile nie jest przeciwwskazana lub źle tolerowana). W sytuacji gdy monoterapia metforminą w maksymalnych dawkach zalecanych lub tolerowanych staje się niewystarczająca dla osiągnięcia lub utrzymania docelowego poziomu hemoglobiny glikowanej (HbA1c), należy dodać do niej drugi lek (etap II leczenia) lub dwa leki o różnych mechanizmach działania, lub insulinę bazalną (etap III leczenia) bądź insulinę w dwóch dawkach albo prowadzić intensyfikację insulinoterapii (etap IV leczenia). Metformina jest zatem stosowana na każdym etapie leczenia [1]. Warto w tej sytuacji przedstawić nowe informacje na jej temat. 

Metformina swoje działanie hipoglikemizujące wywiera poprzez: 

  • hamowanie glukoneogenezy w wątrobie (metformina hamuje glukoneogenezę wątrobową, obniżając jednocześnie AMP-zależny klirens białkowy (AMPK) [2]; AMPK jest istotnym regulatorem przemian energetycznych w organizmie, a prawidłowy przebieg tych przemian ma kluczowe znaczenie u chorych na cukrzycę i osób dotkniętych innymi chorobami metabolicznymi);
  • hamowanie wchłaniania glukozy w jelicie;
  • zwiększenie tkankowego działania insuliny: bez pośredni wpływ na transport glukozy do komórek (GLUT4) oraz zwiększenie zużytkowania glukozy w tkankach;
  • zmniejszenie stężenia insuliny;
  • korzystny wpływ na lipidy krwi i układ krzepnięcia i fibrynolizy [3]. 

Chorzy zażywający metforminę skarżą się jednak na pewne skutki uboczne, które najczęściej dotyczą przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunki). Dolegliwości te dotyczą 20–30% chorych. Do pozostałych objawów ubocznych stosowania metforminy zalicza się kwasicę mleczanową, przy czym ryzyko jej wystąpienia jest stosunkowo niewielkie i dotyczy głównie chorych na cukrzycę z zaburzoną czynnością nerek i/lub wątroby [4].

Poza działaniem hipoglikemizującym opisano również wiele innych niezwykle korzystnych efektów stosowania metforminy, wśród których wymienia się: działanie przeciwnowotworowe [5], wydłużenie przeżycia [6], działanie naczyniokardioprotekcyjne [7], działanie neuroprotekcyjne [8], skuteczność w leczeniu niealkoholowego stłuszczenia wątroby oraz korzystne działanie obserwowane u kobiet cierpiących z powodu zespołu policystycznych jajników [9]. 

Historia powstania metforminy

W medycynie ludowej od czasów średniowiecza stosowano roślinę rutwicę lekarską (Galega officinalis), której przypisywano działanie przeciwcukrzycowe. Napary z tej rośliny były stosowane w średniowieczu do leczenia poliurii występującej w przebiegu cukrzycy. Z naturalnie występujących w rutwicy biguanidów, guanidyna okazała się zbyt toksyczna, za to galeginę stosowano przez krótki czas na początku XX w. jako lek przeciwcukrzycowy. W toku dalszych badań, w 1926 r., udało się uzyskać dwa syntetyczne biguanidy: syntalinę A i B, charakteryzujące się jeszcze lepszą od galeginy tolerancją. Po raz pierwszy działanie hipoglikemizujące pochodnych diguanidyny zaobserwowano w 1926 r. Franke, Nortman i Wagner zastosowali dekametylenodiguanidynę i dodekametylenodiguanidynę w leczeniu cukrzycy. Związki te miały silne działanie hipoglikemizujące, ale były źle tolerowane, bardzo toksyczne i powodowały wiele działań niepożądanych. Ze względu na odkrycie i szerokie zastosowanie insuliny jako leku przeciwcukrzycowego zarzucono na wiele lat stosowanie i badania nad tą grupą leków hipoglikemizujących [10]. 

W 1957 r. Jean Sterne jako pierwszy użył metforminy w leczeniu cukrzycy [11].

Losy metforminy w organizmie człowieka

Metformina jest wchłaniana z przewodu pokarmowego przez enterocyty przy udziale organicznych kationowych transporterów, takich jak: PMAT (plasma monoamin transporter) i OCT3 (organic cation transporter 3), które znajdują się po stronie luminarnej nabłonka jelitowego. Do krążenia z komórek jelitowych metformina dostaje się za pomocą transporterów OCT3 i OCT1. Transport do hepatocytów metforminie zapewniają dwa transportery OCT1 i OCT3. Z hepatocytów do żółci jest eliminowana przez transporter MATE1 (multidrug toxin and extresion). W nerkach z kolei metformina dostaje się do komórek cewek przy udziale transportera OCT2, a jest eliminowana przez transportery MATE1 i MATE2 w stopniu nieznamiennym [12]. Polimorfizmy genów wyżej wymienionych transporterów wpływają na różną ich ekspresję w tkankach i mają znaczny wpływ na farmakokinetykę tego leku, a więc również na efekty jego działania.

Metformina zmniejsza stężenie glukozy we krwi naczczo i po posiłkach. Nie zwiększa wydzielania insuliny, nie powoduje hipoglikemii i przyrostu masy ciała. Wykazano obecność metforminy w tkance tłuszczowej, mięśniach, wątrobie i jelitach. Największe stężenia osiąga i najdłużej pozostaje w komórkach błony śluzowej jelit. Metformina zwiększa wykorzystanie glukozy przez komórki błony śluzowej jelita, gdzie glukoza metabolizowana jest do mleczanów. W ostatnich latach efekty działania metforminy wiązano głównie z aktywowaniem kinazy zależnej do AMP (AMPK adenosine monophosphate kinase). Wiadomo, że enzym ten jest głównym regulatorem metabolizmu lipidów i glukozy w komórce. Jego aktywność wzrasta przy zmniejszeniu stosunku ATP/AMP. Metformina zmniejsza syntezę ATP w mitochondriach. Aktywacja AMPK przez metforminę tłumaczy w dużej mierze efekty metaboliczne działania tego leku. Metformina hamuje glukoneogenezę i glikoneogenezę i w następstwie zmniejsza produkcję glukozy przez wątrobę. Wykazano również zwiększenie sekrecji glukagonopodobnego pepydu 1 (GLP-1) pod wpływem tego leku.

Wydaje się, że najważniejszym efektem działania metforminy jest zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy przez zahamowanie glukoneogenezy [12]. Ostatnie badania wykazały, że lek ten hamuje dehydrogenazę glicerofosforanu (mGDP) w mitochondriach wątroby. Efektem tego jest zwolnienie transportu fosforanu dihydroksyacetonu – fosforanu glicerolu, wzrasta stosunek G3P/DHAP, NADH/NAD i mleczanu/pirogronianu w cytoplazmie. W następstwie powyższych zmian obniża się glukoneogeneza, zmniejsza się sekrecja glukozy, a zwiększa mleczanów i glicerolu.

Metformina poprawia również wrażliwość tkanek na insulinę przez zwiększenie aktywności kinazy tyrozynowej receptora insulinowego i w efekcie powoduje zwiększenie wychwytu glukozy przez tkanki. Efekty działania metforminy są bardziej zaznaczone przy wyższych stężeniach insuliny. Innym efektem działania metforminy jest zwiększenie płynności błon komórkowych. Metformina w niewielkim stopniu zwalnia wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym.

Wiadomo, że poza działaniem hipoglikemizującym, metformina poprawia parametry lipidowe oraz modyfikuje korzystnie funkcje układu krzepnięcia. Metformina hamuje lipolizę przez obniżenie aktywności lipazy hormonozależnej. Dobrze udokumentowane jest zmniejszenie syntezy malonylo-Co-A przez metforminę poprzez aktywacje AMPK. Efektem tych zmian jest zmniejszenie syntezy i zwiększenie oksydacji kwasów tłuszczowych. Jednocześnie zmniejsza się lipogeneza i akumulacja triacylogliceroli w wątrobie. Metformina zwiększa nieznacznie stężenie frakcji HDL-cholesterolu (high-density lipoprotein). Zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego i frakcji LDL-cholesterolu (low-density lipoprotein). Efekty te wynikają również z aktywacji AMPK. Wykazano również, że metformina nasila fibrynolizę poprzez obniżenie PAI-1 (plazminogen activator inhibitor 1) i wykazuje działanie stabilizujące płytki krwi, zmniejszając ich adhezje i agregację. Badania doświadczalne wykazały również, że metformina, poprzez aktywację kinazy zależnej od AMP, wpływa na zwiększenie aktywności syntazy tlenku azotu i poprawia funkcję śródbłonka naczyniowego. 

U chorych z otyłością oraz z cukrzycą typu 2 stwierdza się występowanie jelitowej dysbiozy mikrobiologicznej [13]. Wykazano, że u osób otyłych i z cukrzycą typu 2 występuje także zmniejszona ilość bakterii produkujących mleczany oraz wzrasta ilość bakterii oportunistycznych. Metformina zmienia skład flory bakteryjnej jelit. U chorych na cukrzycę typu 2 leczonych metforminą zmiana polega na istotnym wzroście ilość bakterii Akkermancia muciniphila. Akkermancia muciniphila powoduje wzrost liczby komórek produkujących mucynę.

Wzrost ilości tych bakterii przyczynia się do poprawy zaburzeń metabolicznych poprzez: zwiększenie stężenia endokanabinoidów, redukcję stanu zapalnego, syntezę peptydów jelitowych oraz zwiększenie grubości śluzówki. Bakterie te powodują także zwiększenie ilości produkowanych mleczanów, a poprzez to wpływają na poprawę glikemii. Mleczany zwiększają jelitową glukoneogenezę, czemu towarzyszy zmniejszenie wątrobowej glukoneogenezy oraz zmniejszenie apetytu i masy ciała [14]. 

Metformina znajdująca się w jelitach powoduje: opóźnienie absorbcji glukozy, zwiększenie syntezy mleczanów w enterocytach, zwiększenie wydzielania hormonów jelitowych i GLP-1, wpływa na metabolizm kwasów jelitowych oraz zmienia florę bakteryjną jelit [15].

Działanie hipoglikemizujące metforminy

Metformina zastosowana w leczeniu cukrzycy w monoterapii powoduje zmniejszenie stężenia HbA1c o 1–2%. Obserwuje się również znamienne zmniejszenie stężenia glukozy na czczo. W opublikowanym w 2006 r. badaniu ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) wykazano, że 79% pacjentów leczonych metforminą w monoterapii w 4-letniej obserwacji nie wymaga intensyfikacji leczenia. Odsetek ten był wyższy niż u pacjentów leczonych pochodną sulfonylomocznika, a mniejszy niż u pacjentów otrzymujących rosiglitazon. Ostatnio opublikowane retrospektywne badanie kohortowe obejmujące 15 516 pacjentów obserwowanych w latach 2009–2013 wykazało, że rozpoczęcie leczenia cukrzycy metforminą jest najkorzystniejsze, ponieważ najdłużej pozwala na stosowanie monoterapii. Leczenie cukrzycy metforminą rozpoczęto u 57,8% pacjentów: pochodną sulfonylomocznika u 23%, tiazolidinedionami u 6,1%, a inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) u 13,1%. Obserwacja ta potwierdza, że umieszczenie metforminy w algorytmach jako leku pierwszego wyboru jest słuszne. Efekty działania metforminy są proporcjonalne do stosowanej dawki. Leczenie metforminą nie powoduje przyrostu masy ciała, a nawet ułatwia jej redukcję.

W aktualnych algorytmach leczenia cukrzycy typu 2 metformina jest zalecana jako lek pierwszego rzutu już w chwili rozpoznania cukrzycy i zalecana na każdym etapie leczenia w skojarzeniu ze wszystkimi grupami leków hipoglikemizujących. Również skojarzenie w terapii metforminy z insuliną daje korzyści w postaci mniejszego przyrostu masy ciała i zmniejszenia dobowej dawki insuliny w porównaniu z leczeniem insuliną w monoterapii.

Metformina zastosowana u osób z upośledzoną tolerancją glukozy powoduje zahamowanie lub opóźnienie rozwoju cukrzycy typu 2. Słusznie więc lek ten został zarejestrowany do leczenia stanów przedcukrzycowych.

Należy jednak podkreślić, że zmiana stylu życia, zwłaszcza zwiększenie aktywności fizycznej, powoduje lepsze efekty w tym zakresie niż farmakoterapia. 

W leczeniu cukrzycy bardzo ważnym elementem skuteczności jest ocena wpływu metody leczenia na występowanie powikłań naczyniowych. Badanie UKPDS (United Kingdome Prospective Diabetes Study) wykazało, że leczenie metforminą, które w tym badaniu zastosowano u ponad 300 otyłych pacjentów, wpłynęło na zmniejszenie ryzyka wystąpienia zawału serca o 39%, ogólnego ryzyka zgonów o 36% i ryzyka zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych o 42% w stosunku do grup leczonych tzw. metodami konwencjonalnymi. Różnice wynikające tylko z obniżenia poziomu HbA1c, czyli wyrównania metabolicznego cukrzycy, powinny być znacznie mniejsze niż te, które obserwowano w badaniu. Tak więc bardzo prawdopodobne jest, że efekty te są zależne od innych wpływów leku, być może wpływu na śródbłonek naczyniowy. Dalsza, 10-letnia obserwacja pacjentów biorących udział w badaniu UKPDS wykazała utrzymywanie się efektów leczenia metforminą. Inne, krótkie badanie oceniające dziewięciomiesięczną obserwację pacjentów z cukrzycą leczonych metforminą, u których wykonano angioplastykę lub pomostowanie aortalno-wieńcowe z powodu choroby niedokrwiennej serca, wykazało rzadsze występowanie restenozy czy też zawału mięśnia sercowego w porównaniu z pacjentami leczonymi innymi lekami przeciwcukrzycowymi. W grupie osób otrzymujących metforminę rzadziej też występowały zgony. Obserwacja ta dotyczyła dużej, bo liczącej 2772 osób, grupy chorych.

W Kanadzie przeprowadzono analizę przyczyn zgonów chorych na cukrzycę w powiązaniu ze sposobami leczenia. Wykazała ona, że w grupie osób leczonych pochodnymi sulfonylomocznika zgony występowały częściej niż w grupach leczonych metforminą czy też metforminą z pochodnymi sulfonylomocznika. Dotyczyło to zarówno wszystkich przyczyn zgonów, jak i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wynik tej analizy jest bardzo interesujący, ale nie pozwala na wyciągniecie ostatecznych wniosków. Nie analizowano bowiem czasu trwania cukrzycy, chorób współistniejących ani innych stosowanych leków. Kolejna analiza przeprowadzona na podstawie bazy danych w Tayside w Szkocji również wykazała, że w ciągu ośmioletniej obserwacji wyliczone ryzyko zgonu było najniższe w grupie pacjentów leczonych metforminą. W tej analizie uwzględniono także inne czynniki, takie jak: wiek, płeć, czas trwania choroby, wartości ciśnienia tętniczego, stężenie cholesterolu, HbA1c, leczenie chorób układu krążenia i palenie tytoniu. Jednakże opublikowana w 2012 r. metaanaliza badań z randomizacją z zastosowaniem metforminy, w których oceniano występowanie zgonów, zgonów sercowo-naczyniowych, zawałów, udarów, niewydolności serca i powikłań mikronaczyniowych, wykazała znaczne rozbieżności. Obserwowano od 25-procentowej redukcji do 31-procentowego wzrostu wszystkich zgonów, jak również od redukcji o 31% do wzrostu o 64% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Powyższe wątpliwości mogłoby wyjaśnić duże badanie z randomizacją. Obecnie rozpoczyna się badanie GLINT (Glucose Lowering In Non-diabetic hyperglycaemia Trial). Ma ono objąć ponad 11 000 osób ze stanami przedcukrzycowymi. Celem badania będzie ocena występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, nowotworów i cukrzycy w grupach osób otrzymujących metforminę lub placebo. Wyników badania można się spodziewać w 2022 r.

Metformina jest już zarejestrowana do leczenia cukrzycy typu 2 u dzieci. Również w przypadku cukrzycy typu 1 z towarzysząca nadwagą i cechami zespołu metabolicznego coraz częściej dołącza się do insulinoterapii metforminę. Tego typu leczenie należy stosować jednak z dużą ostrożnością. Dyskutowane jest zastosowanie metforminy do leczenia cukrzycy ciążowej. Pojedyncze doniesienia wskazują, że jest ona lekiem skutecznym i bezpiecznym w tej grupie pacjentek.

Działanie przeciwnowotworowe metforminy

Po raz pierwszy działanie przeciwnowotworowe metforminy opisano w 2001 r., opierając się na badania na chomikach. Wykazano wówczas, że u chomików otrzymujących metforminę nie rozwinął się rak trzustki po podaniu karcynogenów, a u zwierząt nieleczononych metforminą rozwinął się on w 50% przypadków. W dużym badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym w Szkocji wykazano 23-procentową redukcję ryzyka rozwoju raka u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych metforminą w stosunku do chorych niezażywających tego leku (OR = 0,77, 95% CI: 0,64–0,92). W innym z kolei badaniu kohortowym przeprowadzonym u 800 000 Tajwańczyków z cukrzycą typu 2 leczonych metforminą dowiedziono znaczącego zmniejszenia ryzyka rozwoju raka przewodu pokarmowego (o 82%, OR = 0,12, 0,08–0,19). Ryzyko rozwoju raka okrężnicy i odbytnicy zmalało natomiast o 64% (OR = 0,36, 0,13–0,98), raka wątroby o 94% (OR = 0,06, 0,02–0,16), raka trzustki o 85% (OR = 0,15, 0,03–0,79) [16]. Dodatkowo wykazano, że metformina nie tylko zmniejsza ryzyko rozwoju nowotworu, ale jej stosowaniu towarzyszy również poprawa rokowania u chorych na nowotwór. Wreszcie, w badaniu ZODIAC-16 [17] wykazano, że metformina istotnie zmniejsza ryzyko rozwoju nowotworów, a jej efekt zależny jest od dawki leku. Również w ostatnio przeprowadzonych i opublikowanych badaniach stwierdzono redukcję ryzyka rozwoju raka o 31%, a ryzyka śmiertelności o 34%. Efekt ten dotyczył rozwoju raka m.in. jajników, piersi, prostaty oraz okrężnicy i odbytnicy. 

Nie wszyscy naukowcy jednak potwierdzili tego typu obserwacje. Niektórzy z cytowanych badaczy nie wykazali u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych metforminą zmniejszenia ryzyka rozwoju raka płuc, piersi, prostaty oraz okrężnicy i odbytnicy [18, 19].

Podsumowując wyniki badań, należy stwierdzić, że metformina zmniejsza ryzyko nowotworowe. Pierwszy dowód w tym względzie przedstawili Wu i wsp. [20], 
którzy w swoim badaniu dowiedli, że metformina blokuje mTORC1, a poprzez to hamuje wzrost i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych. 

Metformina stosowana u chorych na cukrzycę typu 2 zmniejsza występowanie czynników ryzyka rozwoju nowotworów, takich jak: glukoza, insulina oraz insulinopodobny czynnik wzrostu (insulin-like growth factor – 
IGF-1). Zwiększone stężenie insuliny oraz IGF-1 stanowi potencjalny czynnik pobudzający wzrost i mitogenezę komórek, broniąc komórki przed apoptozą. Przyczynia się to do rozwoju i progresji nowotworzenia [21].

Metformina, redukując stężenia insuliny i IGF-1, może wpływać na zmniejszenie ryzyka rozwoju nowotworów.

Metformina aktywuje także AMPK. Aktywacja AMPK jest z kolei czynnikiem hamującym aktywność mTORC1, a zahamowanie mTORC1 powoduje zmniejszenie syntezy białek oraz zahamowuje wzrost komórek [22]. 

Metformina zmniejsza wreszcie hipoglikemię, angiogenezę, hamuje syntezę prozapalnych cytokin oraz zmniejsza liczbę komórek CD8(+).

Wiele dowodów potwierdza zatem przeciwnowotworowe działanie metforminy. Jednakże dla definitywnego potwierdzenia tego typu działania niezbędne są dalsze, dobrze udokumentowane badania. 

Wpływ metforminy na proces starzenia się

Starzenie się jest procesem złożonym, w trakcie którego dochodzi do pogorszenia oraz utraty czynności narządów oraz do rozwoju chorób i który w konsekwencji prowadzi do śmierci. Leczenie osób w wieku podeszłym i starszym to wielkie wyzwanie dla całego społeczeństwa oraz ogromne obciążenia finansowe [23]. 

W badaniach przeprowadzonych u zwierząt wykazano, że stosowaniu metforminy towarzyszy wydłużenie życia. Wydłużenie to wzrasta o 3–36% [24]. Przeprowadzono w tym względzie wiele badań wśród chorych na cukrzycę typu 2. Dla przykładu w badaniu UKPDS wykazano, że stosując metforminę u chorych z typem 2 cukrzycy, udaje się zmniejszyć liczbę incydentów sercowo-naczyniowych, nowotworowych oraz śmiertelność ogólną w stosunku do terapii innymi lekami przeciwcukrzycowymi [25].

Wśród potencjalnych czynników biorących udział w wydłużeniu czasu przeżycia po zastosowaniu metforminy wymienia się:

  • zwiększenie aktywności AMPK (powoduje ona zmniejszenie obecności czynników zapalnych i wydłużenie przeżycia komórek),
  • blokadę osi GH/IGF-1,
  • blokadę przekaźnika sygnałów mTOR-SGK,
  • aktywację układu sirtuin (działanie antyoksydacyjne),
  • zmniejszenie aktywności czynników prozapalnych i poprzez to zmniejszenie uszkodzenia DNA.

Obecnie prowadzonych jest kilka badań mających precyzyjnie określić znaczenie metforminy w procesie starzenia (VA-IMPOLT, TAME, aPREDICE). W Stanach Zjednoczonych prowadzone jest w chwili obecnej badanie, które ma wykazać wpływ metforminy na przeżycie chorych niecierpiących na cukrzycę typu 2.

Naczyniokardioprotekcyjne działanie metforminy

Chorzy cierpiący z powodu cukrzycy najczęściej umierają z powodu obecności powikłań sercowo-naczyniowych. Wśród nich należy wymienić powikłania makronaczyniowe, tj. udar, chorobę wieńcową, zawał serca, oraz mikronaczyniowe, tj. chorobę naczyń obwodowych, niewydolność nerek, uszkodzenie siatkówki) [26]. Powikłania sercowe i mózgowe są powodem 70% wszystkich zgonów. W badaniu UKPDS opublikowanym w 1996 r. dowiedziono, że metformina znamiennie redukuje ryzyko zgonów ogólne oraz ryzyko zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z typem 2 cukrzycy [25]. 

Przeprowadzona 10 lat później ponowna analiza wyników badania UKPDS wykazała, że korzystny efekt działania metforminy się utrzymuje. W porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliny metformina skuteczniej redukowała ryzyko zgonu z przyczyn ogólnych i z powodu zawału serca. W innym badaniu wykazano natomiast, że stosowaniu metforminy towarzyszyła 24-procentowa redukcja śmiertelności ogólnej u chorych z powikłaniami zatorowo-zakrzepowymi. Efekt kardioprotekcyjny był niezależny od dawki metforminy. Metformina zmniejsza również ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2 w grupie dużego ryzyka. Lek ten zmniejsza ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych również z powodu tego, że: 

  • poprawia lipometabolizm, obniża poziom cholesterolu-LDL poprzez aktywację AMPK, 
  • redukuje masę ciała (poprzez zmniejszenie apetytu), 
  • obniża ciśnienie tętnicze krwi, insulinooporność, stężenie insuliny oraz zmniejsza aktywność receptorów endokrynnych, 
  • zmniejsza stres oksydacyjny i stężenie czynników prozapalnych (poprzez to poprawia czynność śródbłonka) [27]. 

Neuroprotekcyjne działanie metforminy

W przeprowadzonych przez Ng i wsp. [28] badaniu stwierdzono, że u chorych na cukrzycę typu 2 metformina zmniejsza powstawanie zaburzeń poznawczych aż o 70% (OR = 0,30, 95% CI: 0,11–0,80). Neuroprotekcyjny efekt działania metforminy wykazano, rozpoczynając podawanie leku w dawce 0,5 g, a następnie w dawce 2 razy 0,5 g przez 7 dni, dochodząc do dawki 2 razy 1,0 g dziennie.

Dowiedziono także, że stosowaniu metforminy towarzyszy zmniejszenie liczby incydentów depresji u chorych na cukrzycę typu 2. 

Z kolei w przeprowadzonym przez ADA badaniu obserwacyjnym [29] trwającym 4 lata wykazano, że wśród chorych na cukrzycę dochodzi również do redukcji liczby schorzeń neurodegeneracyjnych, takich jak: choroba Alzheimera, Huntingtona, Parkinsona i demencji odpowiednio po roku o 7%, po 2 latach o 29%, po 2–4 latach o 41% i > 4 lat o 84%. W krócej trwających badaniach nie udało się w pełni jednak potwierdzić tej obserwacji. Niezbędne są dalsze badania z randomizacją w tym zakresie. 

Metformina zmniejsza fosforylację białka tau oraz zmniejsza stężenie białka tau [30]. Być może zmniejsza również stężenie amyloidu β. Wymaga to jednak dalszych badań. Wykazano natomiast, że AMPK odgrywa ważną rolę w wielu schorzeniach neurodegeneracyjnych. Zwiększona aktywacja AMPK przez metforminę wywiera działanie neuroprotekcyjne...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Choroby Cywilizacyjne w Praktyce Lekarskiej – Kardiologia i diabetologia"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy