Metformina – niedościgniona 60-latka

Metformina od 60 lat jest stosowana w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2. Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (jak również innych towarzystw, w tym ADA i EASD) metformina powinna być lekiem pierwszego wyboru przy rozpoczynaniu leczenia farmakologicznego cukrzycy (o ile nie jest przeciwwskazana lub źle tolerowana). W sytuacji gdy monoterapia metforminą w maksymalnych dawkach zalecanych lub tolerowanych staje się niewystarczająca dla osiągnięcia lub utrzymania docelowego poziomu hemoglobiny glikowanej (HbA1c), należy dodać do niej drugi lek (etap II leczenia) lub dwa leki o różnych mechanizmach działania, lub insulinę bazalną (etap III leczenia) bądź insulinę w dwóch dawkach albo prowadzić intensyfikację insulinoterapii (etap IV leczenia). Metformina jest zatem stosowana na każdym etapie leczenia [1]. Warto w tej sytuacji przedstawić nowe informacje na jej temat. 

Metformina swoje działanie hipoglikemizujące wywiera poprzez: 

• hamowanie glukoneogenezy w wątrobie (metformina hamuje glukoneogenezę wątrobową, obniżając jednocześnie AMP-zależny klirens białkowy (AMPK) [2]; AMPK jest istotnym regulatorem przemian energetycznych w organizmie, a prawidłowy przebieg tych przemian ma kluczowe znaczenie u chorych na cukrzycę i osób dotkniętych innymi chorobami metabolicznymi);
• hamowanie wchłaniania glukozy w jelicie;
• zwiększenie tkankowego działania insuliny: bez pośredni wpływ na transport glukozy do komórek (GLUT4) oraz zwiększenie zużytkowania glukozy w tkankach;
• zmniejszenie stężenia insuliny;
• korzystny wpływ na lipidy krwi i układ krzepnięcia i fibrynolizy [3]. 

Chorzy zażywający metforminę skarżą się jednak na pewne skutki uboczne, które najczęściej dotyczą przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunki). Dolegliwości te dotyczą 20–30% chorych. Do pozostałych objawów ubocznych stosowania metforminy zalicza się kwasicę mleczanową, przy czym ryzyko jej wystąpienia jest stosunkowo niewielkie i dotyczy głównie chorych na cukrzycę z zaburzoną czynnością nerek i/lub wątroby [4].

Poza działaniem hipoglikemizującym opisano również wiele innych niezwykle korzystnych efektów stosowania metforminy, wśród których wymienia się: działanie przeciwnowotworowe [5], wydłużenie przeżycia [6], działanie naczyniokardioprotekcyjne [7], działanie neuroprotekcyjne [8], skuteczność w leczeniu niealkoholowego stłuszczenia wątroby oraz korzystne działanie obserwowane u kobiet cierpiących z powodu zespołu policystycznych jajników [9]. 

Historia powstania metforminy

W medycynie ludowej od czasów średniowiecza stosowano roślinę rutwicę lekarską (Galega officinalis), której przypisywano działanie przeciwcukrzycowe. Napary z tej rośliny były stosowane w średniowieczu do leczenia poliurii występującej w przebiegu cukrzycy. Z naturalnie występujących w rutwicy biguanidów, guanidyna okazała się zbyt toksyczna, za to galeginę stosowano przez krótki czas na początku XX w. jako lek przeciwcukrzycowy. W toku dalszych badań, w 1926 r., udało się uzyskać dwa syntetyczne biguanidy: syntalinę A i B, charakteryzujące się jeszcze lepszą od galeginy tolerancją. Po raz pierwszy działanie hipoglikemizujące pochodnych diguanidyny zaobserwowano w 1926 r. Franke, Nortman i Wagner zastosowali dekametylenodiguanidynę i dodekametylenodiguanidynę w leczeniu cukrzycy. Związki te miały silne działanie hipoglikemizujące, ale były źle tolerowane, bardzo toksyczne i powodowały wiele działań niepożądanych. Ze względu na odkrycie i szerokie zastosowanie insuliny jako leku przeciwcukrzycowego zarzucono na wiele lat stosowanie i badania nad tą grupą leków hipoglikemizujących [10]. 

W 1957 r. Jean Sterne jako pierwszy użył metforminy w leczeniu cukrzycy [11].

Losy metforminy w organizmie człowieka

Metformina jest wchłaniana z przewodu pokarmowego przez enterocyty przy udziale organicznych kationowych transporterów, takich jak: PMAT (plasma monoamin transporter) i OCT3 (organic cation transporter 3), które znajdują się po stronie luminarnej nabłonka jelitowego. Do krążenia z komórek jelitowych metformina dostaje się za pomocą transporterów OCT3 i OCT1. Transport do hepatocytów metforminie zapewniają dwa transportery OCT1 i OCT3. Z hepatocytów do żółci jest eliminowana przez transporter MATE1 (multidrug toxin and extresion). W nerkach z kolei metformina dostaje się do komórek cewek przy udziale transportera OCT2, a jest eliminowana przez transportery MATE1 i MATE2 w stopniu nieznamiennym [12]. Polimorfizmy genów wyżej wymienionych transporterów wpływają na różną ich ekspresję w tkankach i mają znaczny wpływ na farmakokinetykę tego leku, a więc również na efekty jego działania.

Metformina zmniejsza stężenie glukozy we krwi naczczo i po posiłkach. Nie zwiększa wydzielania insuliny, nie powoduje hipoglikemii i przyrostu masy ciała. Wykazano obecność metforminy w tkance tłuszczowej, mięśniach, wątrobie i jelitach. Największe stężenia osiąga i najdłużej pozostaje w komórkach błony śluzowej jelit. Metformina zwiększ...