Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia , Otwarty dostęp

25 listopada 2021

NR 28 (Listopad 2021)

Inercja terapeutyczna – czy zbyt późne włączanie flozyn do leczenia chorych na cukrzycę typu 2 – warto wcześniej wprowadzić nowoczesne leczenie

0 55

Cukrzyca to plaga początku XXI wieku. W Polsce na cukrzycę choruje obecnie 3 057 000 osób. Nieprawidłową glikemię na czczo lub nieprawidłową tolerancję glukozy notuje się obecnie aż u 5 220 000 mieszkańców Polski. Cukrzyca jest schorzeniem powodującym istotne pogorszenie jakości życia i skrócenie czasu przeżycia chorych. W przeprowadzonych dotąd badaniach wykazano, że istnieją możliwości poprawy wyrównania metabolicznego cukrzycy: przy zastosowaniu nowoczesnych metod leczenia (w tym flozyn) istnieją udokumentowane dane o istotnym zmniejszeniu ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych, jak i nerkowych. Cały system mający wpływ na postępowanie z chorymi na cukrzycę jest w Polsce w stanie głębokiej inercji. Najbardziej boli to, że obecnie istnieją możliwości wczesnej diagnostyki z jednej strony oraz leczenia z drugiej strony (nowe leki, w tym flozyny), możliwości te są jednak niewykorzystywane. Istnieje pełna inercja w tym względzie. W pracy przedstawiono przyczyny tego stanu rzeczy.

Cukrzyca to plaga początku XXI wieku. Zgodnie z informacjami zawartymi w Atlasie IDF (The International Diabetes Federation Diabetes Atlas) w chwili obecnej na świecie na cukrzycę choruje 366 milionów osób. Przewiduje się, że w 2030 roku na cukrzycę będzie chorowało 522 miliony osób na świecie. Około 85–90% tych chorych to pacjenci cierpiący na cukrzycę typu 2. W 2030 roku nieprawidłowa glikemia na czczo lub nieprawidłowa tolerancja glukozy, dwa stany metaboliczne, które istotnie zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy, będą występowały u 398 milionów osób. 
W Polsce na cukrzycę choruje obecnie 3 057 000 osób. Szacuje się, że w 2030 roku liczba dotkniętych cukrzycą wzrośnie do 3 410 000 Polaków. Nieprawidłową glikemię na czczo lub nieprawidłową tolerancję glukozy notuje się obecnie aż u 5 220 000 mieszkańców Polski.
Cukrzyca jest schorzeniem powodującym istotne pogorszenie jakości życia i skrócenie czasu przeżycia chorych. Wykazano to jednoznacznie w badaniu UKPDS i w innych następujących potem badaniach. Dlatego w postępowaniu w chorymi na cukrzycę należy postawić na wyrównanie glikemii (HbA1c < 7%), ciśnienia krwi (ciśnienie skurczowe: < 140 mm Hg, ciśnienie rozkurczowe: < 85 mmHg), lipidogramu – stężenie cholesterolu całkowitego: < 175 mg/dl (< 4,5 mmol/l), stężenie cholesterolu frakcji LDL: < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l), stężenie cholesterolu frakcji LDL u chorych na cukrzycę i chorobę niedokrwienną serca: < 70 mg/dl (< 1,9 mmol/l), stężenie cholesterolu frakcji HDL: > 40 mg/dl (> 1,0 mmol/l) – dla kobiet wyższe o 10 mg/dl (o 0,275 mmol/l), stężenie cholesterolu „nie HDL”: < 130 mg/dl (< 3,4 mmol/l), stężenie triglicerydów: < 150 mg/dl (< 1,7 mmol/l) i masy ciała. 
Badanie UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) było przełomowym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem glikemii u 5 102 pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Trwało ono dwadzieścia lat (1977–1997) w 23 ośrodkach klinicznych w Wielkiej Brytanii i wykazało niezbicie, że powikłania cukrzycy typu 2, wcześniej często uważane za nieuniknione, można zmniejszyć poprzez poprawę kontroli stężenia glukozy we krwi i/lub ciśnienia tętniczego. 
Zmniejszenie ekspozycji na glukozę (HbA1c 7,0% w porównaniu z 7,9% w ciągu mediany 10,0 lat) przy zastosowaniu terapii sulfonylomocznikiem lub insuliną zmniejszyło ryzyko „jakiegokolwiek punktu końcowego związanego z cukrzycą” o 12%, a chorób mikronaczyniowych o 25%, z 16% tendencją do zmniejszenia ryzyka zawału serca (p = 0,052).
Kiedy badanie interwencyjne zakończyło się we wrześniu 1997 roku, wszyscy pacjenci UKPDS, którzy przeżyli, zostali objęci dziesięcioletnim programem monitorowania po zakończeniu badania. Program ten został zakończony w grudniu 2007 roku, a jego wyniki zostaną przedstawione na spotkaniu EASD we wrześniu 2008 roku. Wyniki monitorowania po badaniu UKPDS wykazały utrzymujące się korzyści z wcześniejszej poprawy kontroli glikemii z utrzymaniem względnego zmniejszenia ryzyka zgłoszonego w 1998 r. dla jakiegokolwiek punktu końcowego związanego z cukrzycą (9%, p = 0,04) i chorobą mikronaczyniową (24%, p = 0,001), pomimo utraty różnic w zakresie stężenia glukozy we krwi i terapii antyhiperglikemicznej w ramach badania – efekt dziedziczenia. Ponadto istotne zmniejszenie ryzyka względnego wystąpiło w przypadku zawału mięśnia sercowego (15%, p = 0,014) i śmiertelności z wszystkich przyczyn (12%, p = 0,007). 
Tylko ograniczony procent chorych na cukrzycę typu 2 uzyskuje oczekiwane wartości wyrównania metabolicznego. 
Nie dziwi zatem fakt, że obecnie na niespotykaną dotychczas skalę prowadzone są badania poszukujące nowych „rozwiązań terapeutycznych”. Na rynku stale pojawiają się nowe leki o coraz bardziej wyszukanym mechanizmie działania. 
W postępowaniu terapeutycznym u chorych na cukrzycę należy w pierwszej kolejności wdrożyć postępowanie niefarmakologiczne, a następnie farmakologiczne. Lekiem pierwszego rzutu u chorych na cukrzyce typu 2, o ile nie ma przeciwwskazań, jest metformina. W momencie, w którym terapia metforminą nie przyniesie oczekiwanego efektu, należy, nie zwlekając, rozpocząć terapię lekami z innych grup leków. 
Nową grupą leków doustnych stosowanych w terapii cukrzycy typu 2 są blokery kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2).

POLECAMY

Blokery SGLT-2 

Inhibitory SGLT-2, zwane również flozynami, to klasa leków, które zmieniają podstawową fizjologię nefronu. Ta klasa leków hamuje reabsorpcję glukozy w nerkach, a tym samym obniża poziom cukru we krwi. Działają one poprzez hamowanie białka transportującego sód-glukozę 2 (SGLT-2). Inhibitory SGLT-2 są stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2 (T2DM). 
Flozyny są stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2, ale najczęściej są używane jako leki drugiego lub trzeciego rzutu, a nie pierwszego, ponieważ na rynku dostępne są inne leki, które mają znacznie dłuższą historię bezpieczeństwa i są tańsze niż flozyny.
Flozyny stosuje się głównie u pacjentów, u których monoterapia metforminą kończy się niepowodzeniem (brak uzyskania postawionych celów terapeutycznych). Flozyny stosuje się w terapii skojarzonej, na przykład metformina plus gliflozin lub w terapii potrójnej metformina, sulfonylomocznik i gliflozin.
W przeglądzie systematycznym i metaanalizie sieciowej (porównującej inhibitory SGLT-2, agonistów GLP-1 i inhibitory DPP-4) wykazano, że stosowanie inhibitorów SGLT-2 wiązało się z 20% redukcją zgonów w porównaniu z placebo lub brakiem leczenia. 
Do flozyn są zaliczane następujące leki: kanagliflozyna, dapagliflozyna, empagliflozyna, ertugliflozyna, ipragliflozyna, luseogliflozyna, tabonian remogliflozyny, sergliflozyna, sotagliflozyna, tofogliflozyna.

Mechanizm działania 

Kotransportery sodowo-glukozowe (SGLT) są białkami występującymi głównie w nerkach i odgrywającymi ważną rolę w utrzymaniu równowagi glukozy we krwi. SGLT-1 i SGLT-2 to dwa najbardziej znane SGLT z tej rodziny. SGLT-2 jest głównym białkiem transportowym i promuje reabsorpcję glukozy z filtracji kłębuszkowej z powrotem do krążenia i jest odpowiedzialna za około 90% reabsorpcji glukozy w nerkach. SGLT-2 ulega ekspresji głównie w nerkach na komórkach nabłonka wyściełającego pierwszy segment kanalika proksymalnego. Hamując SGLT-2, flozyny zapobiegają wychwytowi zwrotnemu glukozy przez nerki z przesączu kłębuszkowego, a następnie obniżają stężenie glukozy we krwi i promują wydalanie glukozy z moczem (glukozuria; Rycina 1).
 

Ryc. 1. Mechanizm działania flozyn


Flozyny są odwracalnymi, silnymi i selektywnymi inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2). Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych. SGLT-2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa. SGLT-2 to najważniejsze transportery odpowiedzialne za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji. 
Flozyny poprawiają kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez zmniejszanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT-2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2. 
Flozyny obniżają glikemię zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek β i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek β, w tym modelu oceny homeostazy (HOMAβ). Ponadto wydalaniu glukozy z moczem towarzyszy utrata kalorii, co wiąże się z ubytkiem tkanki tłuszczowej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana przy leczeniu flozynami wiąże się z łagodną diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi.
Poza tym flozyny działają ochronnie na serce, wątrobę, nerki, działają antyhiperlipidemicznie, przeciwmiażdżycowo, przeciw otyłości, przeciwnowotworowo w badaniach in vitro przedklinicznych i klinicznych. Plejotropowe efekty tej klasy przypisano różnorodnym działaniom farmakodynamicznym, takim jak natriureza, hemokoncentracja, dezaktywacja układu renina–angiotensyna–aldosteron, tworzenie ciał ketonowych, zmiany w homeostazie energetycznej, glikozuria, lipoliza, działania przeciwzapalne i antyoksydacyjne. 

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne flozyn omówione zostaną na przykładzie empagliflozyny. Po podaniu doustnym empagliflozyna jest szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występuje przy medianie czasu tmax 1,5 godziny po podaniu dawki. Nie ma znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce empagliflozyny u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. 
Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny (14C) przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%. 
W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2,3- i 6-O-glukuronid). Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym. 
Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. 

Wskazania do stosowania flozyn 

U dorosłych w leczeniu cukrzycy typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii jako: a. terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem, b. leczenie skojarzone z insuliną oraz w monoterapii.

Efekty terapeutyczne stosowania flozyn na przykładzie empagliflozyny

Z opublikowanych wyników badań wynika, że stosowaniu empagliflozyny towarzyszy zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych aż o 38%, zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej aż o 35% oraz zmniejszenie ryzyka rozwoju lub progresji nefropatii aż o 39%. Ten efekt terapeutyczny jest uzyskiwany dzięki istotnie lepszemu wyrównaniu cukrzycy (spadek HbA1c), dzięki redukcji masy ciała oraz dzięki redukcji ciśnienia tętniczego krwi. Innymi słowy, stosowaniu empagliflozyny towarzyszy redukcja rozwoju późnych powikłań cukrzycy o blisko 40%. Stwarza to szansę na uzyskanie poprawy jakości życia i czasu przeżycia chorych. 

Inercja terapeutyczna – zbyt późne włączanie flozyn do leczenia chorych na cukrzycę typu 2

Cukrzyca, a szczególnie cukrzyca typu 2, to plaga początku XXI wieku. W znaczący sposób pogarsza ona jakość życia, oraz istotnie skraca czas przeżycia chorych. Dotyczy dużej grupy osób. W Polsce dotyczy ponad trzech milionów osób.
W przeprowadzonych dotąd badaniach wykazano, że istnieją możliwości poprawy wyrównania metabolicznego cukrzycy. Przy zastosowaniu nowoczesnych metod leczenia (w tym flozyn) istnieją udokumentowane dane o istotnym zmniejszeniu ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych, jak i nerkowych. 
Nasuwa się więc tylko jedno pytanie: dlaczego z tych osiągnięć nauki nie korzystamy na co dzień? Czy to po prostu inercja terapeutyczna?
Słownik języka polskiego mówi, że inercja to postawa cechująca się biernością i niechęcią do działania. Dlaczego u chorych z dużym ryzykiem wystąpienia ciężkich powikłań choroby wykazujemy bierność w działaniu? Należy zastanowić się nad trzema grupami przyczyn: 1. bierność z przyczyn społecznych, 2. bierność z przyczyn indywidualnego chorego, 3. bierność z przyczyn lekarskich.

Bierność z przyczyn społecznych 

Po pierwsze, cukrzyca jest wykrywana bardzo późno, zwykle po około 10 latach trwania choroby. U chorego zwykle występują już późne powikłania tej choroby. Zwykle możliwości efektywnego działania są już bardzo ograniczone. Uważa się, że powinien być stworzony program mający na celu wczesne wykrywanie tej choroby. PTD i inne towarzystwa lekarskie proponują tutaj konkretne rozwiązania. Do realizacji tego programu trzeba jednak uzyskać poparcie MZ, jak i NFZ. Jak wynika z istniejącej sytuacji, zarówno MZ, jak i NFZ nie są tym zupełnie zainteresowane. Generalnie działalność MZ w Polsce to głównie działanie typu „gaszenie pożarów”, a nie działania zapobiegawcze przed pożarami. Poza tym cukrzyca nie daje powikłań tak szybko jak COVID-19.
Bierność z przyczyn społecznych to tylko w niewielkim stopniu zwracanie uwagi na postępy nauk medycznych i próba opierania się na medycynie sprzed wielu lat. Nikt z rządzących nie zwraca uwagi na to, że leczenie powikłań cukrzycy jest bardzo drogie – mamy tu na myśli zabiegi kardiochirurgiczne czy leczenie nerkozastępcze. Pomoc w tym względzie dałaby refundacja nowych leków przeciwcukrzycowych. W Polsce idzie to z ogromnymi oporami, a wprowadzane zmiany są często bezsensowne. Zasada jest prosta: ma to kosztować budżet państwa jak najmniej, niekoniecznie przynosząc jakąkolwiek poprawę. Jak widać, problem inercji u decydujących jest ogromny.

Bierność z przyczyn indywidualnego chorego

Zastanawiam się, jakie mogą być przyczyny ze strony chorego bierności w intensywności leczenia cukrzycy. Wśród ewentualnych przyczyn wiodących do tego wymienić należy: 

  • Rozpoznana przez lekarza u chorego cukrzyca wiąże się z zaleceniami dotyczącymi leczenia. Dotyczy to zarówno leczenia niefarmakologicznego, jak i farmakologicznego. Rozwijająca się cukrzyca najczęściej nie daje żadnych dolegliwości, więc pacjenci nie widzą powody, by coś zmieniać, np. nawyki żywieniowe. Poza tym, jeżeli dotyczy to mężczyzny, to w domu gotuje żona, która nie będzie dla jednej osoby zmieniać nawyków żywieniowych. Leczenie farmakologiczne wymaga dyscypliny, a ją przy braku dolegliwości trudno uzyskać. 
  • Stosowane leki kosztują. Po co wydawać na nie pieniądze, skoro istniejąca choroba nie daje dolegliwości? Wprawdzie podstawowe leki są dość tanie, ale leki nierefundowane lub refundowane w ograniczonym zakresie kosztują więcej (100–200 PLN/miesiąc). Trudno zdecydować się na zakup. Pragnę w tym miejscu dodać, że 30 paczek papierosów wypalanych na miesiąc kosztuje około 400–450 PLN. 
  • Po zastosowaniu zaproponowanych leków pojawiają się często objawy uboczne. Są one zwykle błahe, ale jednocześnie na tyle poważne, aby znaleźć uzasadnienie dla własnej bierności.
  • Chory uważa, że z powodu innych chorób, na przykład przebytego zawału serca czy z powodu niewydolności nerek, ma już tyle dolegliwości, że leczenie cukrzycy schodzi na dalszy plan. Nie bierze pod uwagę faktu, że przyczyną wyżej wspomnianych chorób jest właśnie źle leczona cukrzyca.
  • Rozwój mentalny wielu chorych jest na tyle niski, że nie są wstanie zrozumieć zasad prowadzenia terapii przeciwcukrzycowej.

Bierność z przyczyn lekarskich 

Zastanawiam się, jakie mogą być przyczyny bie...

Artykuł jest dostępny w całości tylko dla zalogowanych użytkowników.

Jak uzyskać dostęp? Wystarczy, że założysz bezpłatne konto lub zalogujesz się.
Czeka na Ciebie pakiet inspirujących materiałow pokazowych.
Załóż bezpłatne konto Zaloguj się

Przypisy