Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia , Otwarty dostęp

1 września 2021

NR 27 (Sierpień 2021)

Cynk na straży układu immunologicznego w cukrzycy w dobie COVID-19

0 86

Do 1 sierpnia 2021 r. na świecie odnotowano blisko 200 mln zachorowań na COVID-19. Do chwili obecnej z powodu COVID-19 zmarło 4 234 000, a 179 317 934 osób zostało wyleczonych. W Polsce do 1 sierpnia 2021 roku odnotowano 2 882 939 zachorowań na COVID-19, 75 261 zmarło, a 2 675 000 osób zostało wyleczonych. Zakażenie często prowadzi do ciężkiego uszkodzenia płuc dotykającego głównie pacjentów w wieku 60 lat i starszych chorych na nadciśnienie tętnicze, choroby układu krążenia, cukrzycę i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. U chorych na cukrzycę typu 2 dochodzi do wzrostu ryzyka rozwoju infekcji – chorzy na cukrzycę typu 2 mają od 1,5 do 3 razy większe ryzyko wystąpienia zakażeń w porównaniu z populacją ogólną. Cynk jest niezbędny dla funkcjonowania wszystkich żywych organizmów i bierze udział w licznych szlakach biochemicznych w komórkach ludzkich. Zawartość cynku w organizmie człowieka wynosi 2–3 g cynku, przy czym około 57% i 29% całkowitej ilości cynku w organizmie znajduje się odpowiednio w mięśniach szkieletowych i kościach. W sercu i osoczu krwi znajduje się odpowiednio 0,4% i 0,1% cynku. Małe spożycie w diecie, zmniejszone wchłanianie lub zwiększona utrata cynku mogą prowadzić do niedoboru cynku. Niedobór cynku prowadzi do upośledzenia czynności wielu narządów, w tym układu immunologicznego. U chorych na cukrzycę i cierpiących z powodu COVID-19 pogorszenie funkcjonowania układu immunologicznego na skutek niedoboru cynku pogarsza w istotny sposób rokowanie. Obecnie jest wiele preparatów, które pozwalają uzupełnić niedobory. W pracy podsumowano obecny stan wiedzy na temat terapeutycznego znaczenia niedoborów cynku w organizmie chorych na cukrzycę i cierpiących z powodu COVID-19 i postępowania terapeutycznego w tym względzie.

W drugiej połowie 2019 roku w Wuhan, największym mieście chińskiej prowincji Hubei, rozpoczęła się choroba wywołana przez wirus SARS-CoV-2 zwana COVID-19. Wirus ten najprawdopodobniej pochodził od zwierzęcia sprzedawanego na lokalnym rynku spożywczym, tak zwanym mokrym targu. 11 marca 2020 r. epidemia została uznana przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) za pandemię. 
SARS-CoV-2 jest siódmym członkiem rodziny betakoronawirusów infekujących ludzi. Cztery ludzkie CoV (HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43 i HCoV-HKU1) powodują infekcje górnych dróg oddechowych (przeziębienie). W przeciwieństwie do łagodnych koronawirusów związanych z przeziębieniami, w ciągu ostatnich 17 lat pojawiły się trzy betakoronawirusy: SARS-CoV-1, MERS-CoV i tegoroczny SARS-CoV-2 (zwany również wirusem COVID-19). Wirusy te charakteryzują się wysoką zachorowalnością i śmiertelnością. Podano pierwsze szacunkowe dane dotyczące szybkości reprodukcji (R0) wirusa SARS-CoV-2. Najnowszy wskaźnik R0 wynosi 2,68 i jest prawie identyczny ze wskaźnikiem opublikowanym przez WHO i Chińskie Centrum Kontroli Chorób. Dane wskazują, że liczba zarażonych pacjentów będzie rosła, dopóki R0 będzie większy niż 1. Koronawirus SARS-CoV-2 infekuje ludzkie komórki, przyłączając się do receptora enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2). Zakażenie rozpoczyna się, gdy glikoproteina wirusa (S) kolca przyłącza się do swojego komplementarnego receptora komórki gospodarza. Po przyłączeniu proteaza komórki gospodarza rozszczepia i aktywuje białko szczytowe przyłączone do receptora. W zależności od dostępnej proteazy komórki gospodarza rozszczepienie i aktywacja umożliwia wirusowi dostanie się do komórki gospodarza przez endocytozę lub bezpośrednie połączenie wirusa z błoną gospodarza. Po wejściu do komórki gospodarza cząstka wirusa jest niepokrywana, a jej genom wchodzi do cytoplazmy komórki. Genom koronawirusa RNA ma 5’-metylowaną czapkę i 3’-poliadenylowany ogon, co pozwala RNA przyczepić się do rybosomu komórki gospodarza w celu translacji. Rybosom gospodarza tłumaczy początkową nakładającą się otwartą ramkę odczytu genomu wirusa i tworzy długą poliproteinę. Poliproteina ma własne proteazy, które tną poliproteinę na wiele białek niestrukturalnych.
Do 1 sierpnia 2021 r. odnotowano na świecie (w 211 państwach) blisko 200 mln zachorowań na COVID-19. Spośród osób cierpiących na COVID-19 61,8% to mężczyźni i 38,2% to kobiety. Do chwili obecnej z powodu COVID-19 zmarło 4 234 000, a 179 317 934 osób zostało wyleczonych. W Polsce do 1 sierpnia 2021 roku odnotowano 2 882 939 zachorowań na COVID-19, 75 261 zmarło, a 2 675 000 osób zostało wyleczonych. Zakażenie SARS-CoV-2 często prowadzi do ciężkiego uszkodzenia płuc, dotykającego głównie pacjentów w wieku starszym (> 60. roku życia) oraz osoby, u których występują inne choroby, szczególnie nadciśnienie tętnicze, choroby układu krążenia, cukrzyca, przewlekłe obturacyjne choroby płuc, oraz palące papierosy. Starzenie się wiąże się z obniżeniem odporności adaptacyjnej i wrodzonej. Zakażenia, nowotwory i choroby autoimmunologiczne występują częściej u osób starszych; współistnienie wielu chorób przewlekłych u osób starszych jest silnie związane ze starzeniem się. 
Ryzyko zgonu u chorych cierpiących z powodu COVID-19 wynosiło według ostatnich danych WHO 3,4%. Ryzyko zgonu u mężczyzn wynosiło 4,7%, zaś u kobiet – 2,8%. Ryzyko zgonu po zakażeniu SARS-CoV-2 wynosi około 3,4%. Ryzyko zgonu u osób starszych oraz osób z chorobami współistniejącymi jest istotnie wyższe. Ryzyko zgonu u osób ze współistniejącymi chorobami układu krążenia wynosi 13,2%, z cukrzycą – 9,2%, z chorobami układu oddechowego – 8,6%, z nadciśnieniem – 8,4%, z nowotworami – 7,6%.
Ryzyko niepomyślnego przebiegu COVID-19 u chorych na cukrzycę jest blisko 3 razy większe niż w całej populacji (odpowiednio 9,2% i 3,4%). 

POLECAMY

Cukrzyca i COVID-19

Zgodnie z danymi opublikowanym przez International Diabetes Federation, z powodu cukrzycy w Polsce cierpi obecnie 9,1% osób w wieku 20–79 lat (tj. 2,275 mln), zaś w roku 2025 będzie chorowało 11,0% (tj. 2,75 mln). Nieprawidłowa tolerancja glukozy lub nieprawidłowa glikemia na czczo występują w Polsce u 16,4% osób (tj. 4,1 mln). Prognozuje się, że w 2025 r. w Polsce zaburzeniami tolerancji glukozy będzie dotkniętych 17,3% (tj. 4,325 mln) osób w wieku 20–79 lat. Cukrzyca powoduje istotne pogorszenie jakości życia oraz bardzo istotne skrócenie czasu przeżycia. Cukrzyca jest chorobą znacznie zwiększającą ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych, niewydolności sercowej oraz niewydolności nerek i infekcji, w tym infekcji wirusowych. 
Cukrzyca typu 2 jest przewlekłym stanem zapalnym charakteryzującym się licznymi zaburzeniami metabolicznymi i naczyniowymi, które mogą wpływać na odpowiedź organizmu na patogeny. Ten proces zapalny może stanowić podstawowy mechanizm prowadzący do skłonności do infekcji, jak i gorszego rokowania u chorych na cukrzycę. U chorych na cukrzycę typu 2 dochodzi do wzrostu ryzyka rozwoju infekcji – chorzy na cukrzycę typu 2 mają od 1,5 do 3 razy większe ryzyko wystąpienia zakażeń w porównaniu z populacją ogólną. Zakażenia są poważnym wyzwaniem klinicznym dla osób z cukrzycą 
typu 2 i częstą przyczyną śmierci u badanych.
Dlaczego u chorych na cukrzycę typu 2 dochodzi do wzrostu ryzyka występowania zakażeń?
Kilka defektów odporności jest związanych z hiperglikemią. Zmieniona odpowiedź immunologiczna u chorych na cukrzycę typu 2 jest spowodowana w pierwszej kolejności podwyższonym stężeniem glukozy we krwi, co prowadzi do zwiększenia syntezy końcowych produktów glikacji białek (AGE). Ta zwiększona synteza AGE prowadzi do:

  • generowania reaktywnych form tlenu (ROS),
  • zmniejszenia syntezy zredukowanej formy fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH) na szlaku poliolowym,
  • ogólnego obniżenia poziomu glutationu (GSH) i enzymów wytwarzających GSH. Wiązanie AGE z jego odpowiednim receptorem dla zaawansowanych produktów końcowych glikacji (RAGE) rozpoczyna kaskadę przemian, zwiększając wytwarzanie ROS i aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-κB). Czynnik NF-κB pobudza syntezę interleukiny 1 (IL-1) i interleukiny 6 (IL-6).

Kompleks AGE-RAGE z nadmiarem glukozy w komórce prowadzi do nasilenia syntezy DAG. Prowadzi to do aktywacji kinazy proteinowej C (PKC). Aktywacja PKC powoduje dalszą aktywację NF-κB, a tym samym dalszy wzrost IL-1 i IL-6, a także TGF-β. 
U chorych na cukrzycę stwierdza się obniżoną chemotaksję i fagocytozę. Nie należy również zapominać, że aktywność komórek NK jest niższa u chorych na cukrzycę typu 2 w porównaniu z chorymi ze stanem przedcukrzycowym i osobami z prawidłową tolerancją glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 istnieje istotna odwrotna liniowa zależność między aktywnością komórek NK a stężeniem glukozy w osoczu na czczo, poziomem hemoglobiny glikowanej i poziomem glukozy po 2 godzinach po obciążeniu glukozą (wszystkie p < 0,001). W analizie regresji wielokrotnej wykazano, że poziom hemoglobiny glikowanej koreluje ujemnie z aktywnością komórek NK i to zarówno u osób zdrowych, u chorych ze stanem przedcukrzycowym, jak i u chorych na cukrzycę typu 2. Ponadto niektóre mikroorganizmy stają się bardziej zjadliwe w środowisku o wysokim stężeniu glukozy. Innym mechanizmem, który może prowadzić do zwiększonego rozpowszechnienia infekcji u pacjentów z cukrzycą, jest zwiększone przyleganie mikroorganizmów (np. Candida albicans) do powierzchni komórek u chorych na cukrzycę w porównaniu do komórek osób bez cukrzycy.
Słabo kontrolowana cukrzyca jest powiązana z zahamowaną odpowiedzią proliferacyjną limfocytów na różne rodzaje bodźców, a także z zaburzeniami funkcji monocytów/makrofagów i neutrofili. U pacjentów z cukrzycą opisano również nieprawidłowe reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego i dysfunkcję aktywacji dopełniacza. Badania in vitro wykazały, że ekspozycja komórek nabłonka płucnego na wysokie stężenia glukozy znacząco zwiększa infekcję i replikację wirusa grypy, co wskazuje, że hiperglikemia może zwiększać replikację wirusa in vivo. W modelach zwierzęcych z cukrzycą były związane strukturalne zmiany w płucach, takie jak zwiększona przepuszczalność naczyń i zapadnięty nabłonek pęcherzyków płucnych. Z drugiej strony, pacjenci z cukrzycą ogólnie wykazują znaczne zmniejszenie pojemności życiowej (VC) i wymuszonej objętości wydechowej wciągu jednej sekundy (FEV1), co jest związane z podwyższonym poziomem glukozy w osoczu. Ryzyko zakażenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 może zależeć od kontroli glikemii. Ryzyko wzrostu zakażeń rośnie przy wzroście HbA1c> 5,3%. Randomizowane badania i badania obserwacyjne wykazały, że wczesna intensywna kontrola glikemii zmniejsza ryzyko powikłań mikronaczyniowych o 10%–25%. Wykazano również, że poprawie wyrównania metabolicznego cukrzycy towarzyszy zmniejszenie ryzyka wystąpienia zakażeń u badanych chorych na cukrzycę typu 2. Mimo że do progresji przyczynia się wiele czynników, w tym żywieniowych, to jednak główną rolę odgrywają związane z wiekiem zmiany w strukturze i funkcji układu odpornościowego polegające na niedostatecznej produkcji naiwnych komórek odpornościowych i nasilonej oligoklonalnej ekspansji komórek odpornościowych pamięci. Innym ważnym aspektem starzenia się jest występowanie stanu zapalnego, z podwyższoną autoreaktywnością, zwiększonym stężeniem krążących cytokin prozapalnych (np. TNF-α, IL-1 i IL-6) oraz przewlekłym zapaleniem o niskim stopniu nasilenia. Interwencje żywieniowe, w tym suplementacja witamin i minerałów, stają się potencjalnymi terapeutykami.

Cynk – jego znaczenie w organizmie człowieka 

Cynk jest niezbędny dla funkcjonowania wszystkich żywych organizmów i bierze udział w licznych szlakach biochemicznych w komórkach ludzkich. Zawartość cynku w organizmie człowieka wynosi 2–3 g cynku, przy czym około 57% i 29% całkowitej ilości cynku w organizmie znajduje się odpowiednio w mięśniach szkieletowych i kościach. W sercu i osoczu krwi znajduje się odpowiednio 0,4% i 0,1% cynku. Małe spożycie w diecie, zmniejszone wchłanianie lub zwiększona utrata cynku mogą prowadzić do niedoboru cynku. 
U zwierząt doświadczalnych ciężka dieta niedoborowa prowadziła do utraty 30% cynku w organizmie. W organizmie człowieka poważny niedobór cynku ma poważne skutki, takie jak opóźnienie wzrostu, niedokrwistość i dysfunkcja układu nerwowego. Graniczny niedobór cynku jest związany z szerokim spektrum stanów patologicznych, zwłaszcza związanych z wiekiem, w tym chorób układu krążenia (CVD). Na podstawie szacowanej częstości występowania niedoboru cynku, populacja z suboptymalnym statusem cynku waha się od 4% do 73% w różnych krajach, a niedobór cynku może dotyczyć nawet dwóch miliardów ludzi na całym świecie. 
Cynk pełni swoje liczne funkcje biologiczne. Po pierwsze, jest on wymagany przez ponad 300 enzymów do ich katalitycznej aktywacji, uczestnicząc tym samym w różnych enzymatycznych i metabolicznych procesach komórkowych w organizmie człowieka. Po drugie, cynk wiąże się z ponad 2500 białkami, co odpowiada 10% całego ludzkiego proteomu i utrzymuje integralność strukturalną wielu z nich. Na przykład, synteza tlenku azotu (NOS), rodzina metaloenzymów zaangażowanych w regulację ciśnienia krwi oraz funkcje sercowo-naczyniowe i nerkowe wykorzystuje cynk do swojej stabilizacji strukturalnej. Do tej kategorii należą również czynniki transkrypcyjne, białka wiążące DNA z domenami palca cynkowego, dysmutazę ponadtlenkową miedzi/cynku oraz różne białka zaangażowane w naprawę DNA. Po trzecie, cynk jako jon metalu może również bezpośrednio regulować aktywność kinaz, fosfataz lub kanałów kanałowych. 
Cynk odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu zdrowia człowieka, szczególnie w zakresie przeciwdziałania stresowi oksydacyjnemu oraz reakcji przeciwzapalnej.
Powszechnymi objawami niedoboru cynku są liczne niespecyficzne ogólne zmiany w metabolizmie, w tym przewlekły stres oksydacyjny i stan zapalny. Po drugie, cynk występuje w organizmie w różnych formach, a zmiany jego stężenia są dynamiczne. Cynk w osoczu ulega szybkiej przemianie w celu zaopatrzenia różnych tkanek i jest codziennie uzupełniany z diety. 
Cynk wewnątrzkomórkowy występuje w trzech postaciach: ściśle związany z białkami, luźno związany z białkami lub ligandami oraz w postaci niezwiązanych jonów labilnych. 
Podejmowano próby przyjęcia oceny statusu cynku za pomocą kilku połączonych wskaźników. W jednym z ostatnich badań stwierdzono korelację wyższego stężenia cynku w erytrocytach i wydalania cynku z moczem w populacji z zespołem metabolicznym, sugerując znaczenie stosowania kilku wskaźników cynku jako bardziej wiarygodnego biomarkera, aby lepiej zrozumieć związek między składnikiem odżywczym cynku a stanami patofizjologicznymi.
Wiadomo, że wiele czynników ryzyka, w tym niedobór cynku, wywołuje stres oksydacyjny i indukuje stan zapalny. Szczególnie u chorych na cukrzycę należy zastanowić się nad tym, jak to wpływa na ryzyko powikłań u chorych z COVID. 
Cynk działa również jako czynnik przeciwzapalny utrzymujący tolerancję immunologiczną, ponieważ indukuje rozwój komórek Treg i łagodzi rozwój prozapalnych komórek Th17 i Th9, a także bierze udział w produkcji przeciwciał, szczególnie IgG. Analiza mikromacierzy zmian w populacji limfocytów T w przypadku umiarkowanego niedoboru cynku wykazała zmiany w ekspresji różnych genów związanych z proliferacją, przeżyciem i odpowiedzią komórek T. 

Cynk jako lek przeciwwirusowy

W wielu badaniach czynności przeciwwirusowej cynku stosowane stężenia często znacznie przekraczają stężenia fizjologiczne. Na przykład stężenie cynku w osoczu ludzkim wynosi od około 10 do 18 μM, podczas gdy przeciwwirusowe stężenia cynku mogą sięgać do 
stężeń mM. Wewnątrzkomórkowe stężenia cynku wahają się od 10 do 100 μM, ale są w znacznym stopniu buforowane przez białka wiążące cynk, takie jak metalotioneiny, co sprawia, że stężenie wolnego cynku w stężeniach od pikomolarnych do niskich nanomolarnych. 
Właściwości przeciwwirusowe cynku są z pewnością specyficzne dla wirusów, ale wydaje się, że dostępność jonów cynku odgrywa znaczącą rolę w skuteczności przeciwwirusowej cynku. 

Czy z niedoborem cynku w organizmie człowieka mamy często do czynienia

Niedobór cynku został po raz pierwszy rozpoznany przez Prasada i wsp. ponad 50 lat temu u osób niedożywionych z hepatosplenomegalią, karłowatością, hipogonadyzmem i podwyższonym ryzykiem infekcji. Zainspirowali oni innych naukowców do badań w tym zakresie. Obecnie wiadomo, że cynk jest drugim co do stężenia metalem śladowym w organizmie człowieka po żelazie, a także jest niezbędnym składnikiem struktury i funkcji wielu białek. Co ważne, cynk jest strukturalnym składnikiem ok. 750 cynkowo-pierścieniowych czynników transkrypcyjnych umożliwiających transkrypcję genów, a także jest czynnikiem katalitycznym około 2000 enzymów obejmujących wszystkie 6 klas (hydrolazy, transferazy, oksydoreduktazy, ligazy i izomerazy). Dlatego też cynk jest biologicznie niezbędny dla procesów komórkowych, w tym wzrostu i rozwoju, jak również syntezy DNA i RNA.
Szacuje się, że globalna częstość występowania niedoboru cynku dotyczy od ok. 17% do 20% ludności świata, przy czym zdecydowana większość występuje w krajach rozwijających się Afryki i Azji. Azji. Znacznie rzadziej występuje w krajach rozwiniętych. Niedobór cynku występuje najczęściej u osób starszych, wegan i wegetarian oraz u osób z chorobami przewlekłymi, takimi jak marskość wątroby lub nieswoiste zapalenia jelit.
Co ważne, niedobór cynku skutkuje upośledzeniem czynności układu odpornościowego, o czym świadczą zanik grasicy, limfopenia i wadliwa odpowiedź limfocytów w badaniach na zwierzętach. 
Dane te podkreślają znaczenie żywienia cynkiem, szczególnie w krajach słabo rozwiniętych, gdzie ryzyko infekcji jest zwiększone z powodu złych warunków sanitarnych, zdrowia publicznego i strategii szczepień.
Cynk jest integralnym składnikiem wielu wirusowych enzymów, proteaz i polimeraz, co podkreśla znaczenie regulowania komórkowej i ogólnoustrojowej dystrybucji cynku w celu zahamowania replikacji i rozprzestrzeniania się wirusów.
Wolne jony cynku (Zn2+) stanowią minimalną część całkowitego cynku komórkowego (ok. 0,0001%). Zdecydowana większość cynku pozostaje związana z białkami wiążącymi cynk, takimi jak albuminy surowicy lub wewnątrzkomórkowe białka metalotioneiny, którymi cynk jest przenoszony do enzymów wiążących cynk i czynników transkrypcyjnych. W transporcie cynku zasadniczo pośredniczą 2 grupy białek: rodzina ZnT (która odpowiada za odpływ cynku poza komórkę lub jego napływ do organelli) oraz rodzina białek ZIP (która pełni przeciwną rolę, transportując cynk do cytoplazmy z zewnątrzkomórkowych źródeł lub organelli komórkowych). Ponad 30 ludzkich białek odpowiedzialnych jest za homeostazę cynku.

Zalecenia dotyczące postępowania żywieniowego u pacjentów z COVID-19

Ostatnio European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) opublikowało wytyczne dotyczące postępowania żywieniowego u pacjentów z COVID-19, proponując różne zalecenia praktyczne, wśród których należy zwrócić szczególną uwagę na identyfikację ryzyka i obecność niedożywienia u pacjentów hospitalizowanych, podkreślając, że konieczna może być suplementacja żywieniowa witamin A, C, D, E, B2, B6 i B12, kwasu foliowego, żelaza, selenu i cynku – to jedne z głównych mikroelementów niezbędnych dla prawidłowej zdolności do rozwoju odpowiedzi immunologicznej. Niedobór mikroskładników odżywczych jest problemem globalnym i może predysponować daną osobę do pewnych infekcji. Funkcję immunologiczną można poprawić poprzez przywrócenie niedoboru mikroskładników do odpowiedniego poziomu, zwiększając w ten sposób odporność na infekcje i wspierając szybszy powrót do zdrowia w przypadku zakażenia. Sama dieta może być niewystarczająca i konieczna może być suplementacja mikroskładników odżywczych w oparciu o indywidualne cechy grupy docelowej. W tym względzie różne mechanizmy odpowiedzi immunologicznej zależą od specyficznych mikroskładników odżywczych dla ich odpowiedniego działania. Cynk ma potencjał do zwiększania aktywności cytotoksycznej komórek NK, które są zdolne do atakowania komórek wykazujących nieprawidłowe lub nietypowe białka w błonie plazmatycznej. Kiedy komórki NK zabijają zainfekowane komórki, zna...

Artykuł jest dostępny w całości tylko dla zalogowanych użytkowników.

Jak uzyskać dostęp? Wystarczy, że założysz bezpłatne konto lub zalogujesz się.
Czeka na Ciebie pakiet inspirujących materiałow pokazowych.
Załóż bezpłatne konto Zaloguj się

Przypisy