Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia , Otwarty dostęp

4 czerwca 2021

NR 26 (Maj 2021)

Zmiany w zaleceniach PTD: flozyny na pierwszym miejscu obok metforminy w leczeniu cukrzycy typu 2

89

Wyniki uzyskane w badaniu UKPDS niezaprzeczalnie potwierdziły kluczową rolę wczesnego intensywnego leczenia hiperglikemii i utrzymania dobrej kontroli glikemii już w początkowym etapie rozwoju cukrzycy typu 2, co przekłada się na zmniejszenie wystąpienia powikłań mikro- oraz makroangiopatycznych i niewątpliwie stanowiło przełom w leczeniu cukrzycy typu 2. Na wiele lat usystematyzowały również znaczenie i miejsce metforminy w farmakoterapii cukrzycy typu 2. Prawie 30 lat później badania z inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2i – sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors) porównywalnie zrewolucjonizowały świat diabetologii. W ostatnich latach międzynarodowe i randomizowane badania kliniczne, szczególnie te z empagliflozyną, dapagliflozyną i kanagliflozyną, udokumentowały ich zastosowanie w zakresie zmniejszenia hiperglikemii oraz występowania powikłań sercowo-naczyniowych, w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów z cukrzycą typu 2 (badania EMPA-REG OUTCOME, DECLARE, CANVAS), a także u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca z dysfunkcją lewej komory (badania DAPA-HF i EMPEROR-Reduced). Czy należy spodziewać się zatem zmian w zaleceniach diabetologicznych dotyczących leczenia chorych z cukrzycą typu 2?

Zgodnie z zaleceniami wielu towarzystw naukowych, metformina od wielu lat odgrywa istotną rolę w terapii cukrzycy typu 2 i obecnie jest najczęściej zalecanym lekiem u tych chorych. Została wprowadzona do leczenia w latach 60. ubiegłego wieku i do dziś stanowi podstawę farmakoterapii cukrzycy typu 2 ze wglądu na swoje działanie antyhiperglikemiczne i korzystny wpływ na masę ciała. Wykazuje również właściwości przeciwmiażdżycowe i kardioprotekcyjne poprzez hamowanie szkodliwego wpływu hiperglikemii i hiperinsulinemii na śródbłonek naczyniowy [1], 
zatem istotnie redukuje ryzyko zawału serca, zgonu z powodów sercowo-naczyniowych i śmiertelności całkowitej u chorych z cukrzycą [2]. Jej fundamentalne zastosowanie oparte jest również na względach ekonomicznych. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami, niezmiennymi od kilku lat, stanowi lek pierwszego wyboru do zastosowania w monoterapii u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Może być również stosowana w przypadku intensyfikacji terapii w skojarzeniu z inhibitorem SGLT-2, lekiem inkretynowym (inhibitorem DPP-4 lub antagonistą GLP-1), pochodną sulfonylomocznika, agonistą PPAR-γ lub insuliną, niezależnie od liczby wstrzyknięć na dobę [3]. 
Nieco inne miejsce przypisało metforminie Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne. Od 2019 roku standardy Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC – European Society of Cardiology) zalecają, że w świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 2 u chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym lekami pierwszego rzutu powinny być inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 lub agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1. Metformina nadal jest lekiem pierwszego wyboru w nowo rozpoznanej cukrzycy typu 2 u pozostałych chorych, bez zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego. Natomiast u pacjentów wcześniej leczonych metforminą, u których występuje wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe, niezależnie od stężenia hemoglobiny glikowanej należy do leczenia dołączyć SGLT-2 lub agonistę GLP-1 [4].
Jednakże należy zaznaczyć, że rekomendacje zalecające stosowanie inhibitorów SGLT-2 jako leku pierwszorzutowego u chorych wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego dotychczas niestosujących leków hipoglikemizujących nie znalazło pokrycia w żadnych dotychczasowych badaniach klinicznych.
Inhibitory SGLT-2 to nowa grupa leków, która początkowo stosowana była wyłącznie w celu hipoglikemizującym z uwagi na ich blokujący wpływ na transportery glukozo-sodowe SGLT-2 zlokalizowane w kanaliku proksymalnym nefronu i odpowiadające za reabsorpcję wtórną glukozy z moczu pierwotnego, co skutkuje zwiększeniem wydalania glukozy z moczem [5]. Flozyny to grupa leków, która obecnie może być stosowana na każdym etapie leczenia cukrzycy typu 2. Zgodnie z najnowszymi zaleceniami PTD, zalecane są w monoterapii u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2, u których stosowanie metforminy jest przeciwwskazane lub w uzasadnionych przypadkach u pacjentów z udokumentowaną miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową, skurczową niewydolnością serca i przewlekłą chorobą nerek oraz u chorych, u których współistnieją czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Są również dołączane w drugim i trzecim etapie leczenia doustnego oraz w skojarzeniu z insuliną, niezależnie od liczby wstrzyknięć u pacjentów z cukrzycą typu 2 [3]. W powyższych wskazaniach empagliflozynę włączamy do leczenia u chorych z eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 i utrzymujemy do wartości eGFR 45 ml/min/1,73 m2 [6].
Podobnie rozpoczynanie leczenia z dapagliflozyną, kanagliflozyną i ertugliflozyną nie jest zalecane u pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 oraz przerwanie leczenia w przypadku utrzymywania się eGFR poniżej 45 ml/min/1,73 m2 [7–9]. Kolejnym wskazaniem farmakoterapii dapagliflozyną w dawce 10 mg/dobę u osób dorosłych chorych bez współistniejącej cukrzycy jest leczenie objawowej niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (HFrEF) w terapii skojarzonej z innymi lekami stosowanymi w leczeniu niewydolności serca, bez konieczności redukcji dawki u chorych z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) [7]. 

POLECAMY

Pacjent z ryzykiem sercowo-naczyniowych

Szerokie i wciąż trwające rozważania dotyczące postępowania z chorym na cukrzycę z ryzykiem sercowo-naczyniowym zostały zainspirowane wynikami badania UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) i trwają do dnia dzisiejszego. 
UKPDS to dotychczas największe i najdłużej trwające badanie u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2, które objęło 5102 pacjentów z 23 ośrodków w Anglii, Szkocji i Irlandii Północnej, przy czym średni okres obserwacji pacjentów wyniósł 10 lat. Badano związek między ryzykiem wystąpienia mikronaczyniowych powikłań cukrzycy oraz zawału serca i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny a wartościami glikemii, hemoglobiny glikowanej oraz ciśnienia tętniczego. Analizowano również skuteczność leczenia hipoglikemizującego (w tym przypadku lekami z grupy pochodnych sulfonylomocznika, insuliny, a u pacjentów z nadwagą – metforminy) w zapobieganiu tym powikłaniom. Jednym z głównych przedmiotów badania była ocena rzeczywistych korzyści wynikających z obniżenia hiperglikemii, w związku z powyższym u pacjentów leczonych farmakologicznie celem terapii było osiągnięcie glikemii na czczo poniżej 108 mg/dl (6,0 mmol/l), natomiast w grupie chorych leczonej dietą – poniżej 270 mg/dl (15 mmol/l). Tak duża różnica spowodowana była chęcią wyraźnego rozróżnienia obu grup pacjentów. W trakcie trwania badania z powodu braku możliwości uzyskania ustalonych wartości docelowych glikemii kojarzono leczenie farmakologiczne u pacjentów, a także część chorych wcześniej leczonych wyłącznie dietą wymagała wdrożenia jednego lub dwóch leków hipoglikemizujących. Badanie to potwierdziło znaczenie utrzymującej się hiperglikemii w rozwoju i progresji powikłań mikroangiopatycznych w każdym przedziale wiekowym, niezależnie od przyczyny hiperglikemii. Natomiast w omawianym badaniu nie udowodniono jednoznacznie, że intensywne leczenie hipoglikemizujące zmniejsza ryzyko powikłań z zakresu układu sercowo-naczyniowego. U niewielkiego odsetka pacjentów wystąpiły epizody ciężkiej hipoglikemii, bez związku z zastosowanym leczeniem [10]. W związku z powyższym, ryzyko to nie zniechęcało do leczenia zakładającego osiągnięcie stężenia HbA1c zbliżonego do wartości prawidłowych, pomimo że we wcześniejszym badaniu UGDP (University Group Diabetes Program) wykazano, iż leczenie pochodnymi sulfonylomocznika może zwiększać ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych lub zgonów z powodu hipoglikemii [11]. Średnie stężenie HbA1c osiągnięte w grupie leczonej konwencjonalnie wynosiło 7,9%, natomiast w grupie leczonej intensywnie 7,0%. W badaniu UKPDS nie potwierdzono zwiększonego wskaźnika zawałów serca bądź zgonów u pacjentów leczonych intensywnie pochodnymi sulfonylomocznika w porównaniu z grupą leczoną konwencjonalnie, natomiast u pacjentów od początku zakwalifikowanych do leczenia metforminą obserwowano istotnie obniżone ryzyko zgonów oraz zawałów serca w porównaniu do pacjentów leczonych metodą konwencjonalną [2, 10]. Zatem UKPDS wykazał, że każda poprawa kontroli glikemii i ciśnienia tętniczego zmniejsza powikłania sercowo-naczyniowe związane z cukrzycą.
W ostatnich latach międzynarodowe i randomizowane badania kliniczne, szczególnie te z empagliflozyną, dapagliflozyną i kanagliflozyną, udokumentowały ich zastosowanie u chorych z niewydolnością serca i cukrzycą typu 2 lub bez cukrzycy typu 2. U chorych uczestniczących w badaniach zaobserwowano zmniejszenie częstości powikłań kardiologicznych, w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów z cukrzycą typu 2 (badania EMPA-REG OUTCOME oraz DECLARE) oraz u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca z dysfunkcją lewej komory bez współistniejącej cukrzycy typu 2
(badania DAPA-HF i EMPEROR-Reduced). 
Po raz pierwszy w wytycznych ESC z 2016 roku po uzyskaniu wyników badania EMPA-REG OUTCOME inhibitory
kotransportera sodowo-glukozowego 2 zostały wprowadzone do farmakoterapii pacjenta z ryzykiem sercowo-naczyniowym [9, 12] . Badanie EMPA-REG OUTCOME trwało ponad 3 lata, w 42 krajach, wśród 7020 chorych na cukrzycę typu 2 z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, u których występował przynajmniej jeden z czynników ryzyka, tj. choroba wieńcowa – 76%, przebyty zawał serca – 47%, pomostowanie aortalno-wieńcowe – 25%, przebyty udar mózgu 24%, choroba tętnic obwodowych – 21%, niewydolność serca – 10%. W badaniu tym udokumentowane zostały korzyści wynikające z włączenia do terapii empagliflozyny u chorych na cukrzycę typu 2 do standardowego leczenia hipotensyjnego i obniżającego stężenie lipidów celem zapobiegania lub opóźnienia wystąpienia niewydolności serca i redukcję śmiertelności u tych chorych. Analiza składowych punktu końcowego wykazała, że przyjmowanie empagliflozyny powoduje 14% redukcję ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego, którymi są zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem. Ponadto w badaniu EMPA-REG OUTCOME udokumentowano, że stosowanie empagliflozyny obniża o 38% liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, powoduje zmniejszenie ryzyka zgonów z dowolnej przyczyny o 32% oraz redukuje ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 35%. W kolejnych analizach tego badania potwierdzono również korzyści empagliflozyny w odniesieniu do obniżenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego (śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem), niezależnie od wyrównania glikemii. Poprawę rokowania uzyskali chorzy zarówno z niskim, jak i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym we wszystkich grupach wiekowych w zakresie przedłużenia życia [13, 14]. 
W roku 2017 zostały opublikowane wyniki badania z kana-gliflozyną – CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), w którym uczestniczyło łącznie 10 142 pa-
cjentów z cukrzycą i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. Oceniano wpływ leczenia kanagliflozyną na częstość wystąpienia zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz wpływ tego leku na parametry nerkowe. Badanie składało się z dwóch ramion: CANVAS i CANVAS-R. W grupie chorych leczonych kanagliflozyną w porównaniu z grupą placebo stwierdzono mniejsze ryzyko złożonego punktu końcowego, który obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem, bez wpływu na ryzyko poszczególnych jego składowych, redukcję zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca bądź jakiejkolwiek przyczyny. U tych samych pacjentów obserwowano większe ryzyko amputacji w obrębie dystalnej części kończyny dolnej. W podsumowaniu wyniki badania CANVAS wskazują zarówno na zmniejszenie częstości incydentów sercowo-naczyniowych, jak i na działanie nefroprotekcyjne kanagliflozyny u chorych na cukrzycę typu 2 [15]. 
Kardioprotekcyjne działanie flozyn zostało potwierdzone w badaniu DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events Thrombolysis in Myocardial Infarction). Oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowego (CV) dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub wieloma czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego na częstość występowania powikłań sercowo-naczyniowych w 3-punktowym MACE (zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawały serca niezakończone zgonem i udary mózgu niezakończone zgonem). Badaniem objęto 17 160 pacjentów w wieku co najmniej 
40 lat z cukrzycą typu 2 oraz współistniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego bądź rozpoznaną chorobą układu ser...

Artykuł jest dostępny w całości tylko dla zalogowanych użytkowników.

Jak uzyskać dostęp? Wystarczy, że założysz bezpłatne konto lub zalogujesz się.
Czeka na Ciebie pakiet inspirujących materiałow pokazowych.
Załóż bezpłatne konto Zaloguj się

Przypisy