Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia , Otwarty dostęp

11 grudnia 2020

NR 24 (Listopad 2020)

Rola intensyfikacji leczenia cukrzycy w świetle wyników badania Steno-2

0 193

Głównym problemem współczesnej diabetologii są powikłania makroangiopatyczne, które prowadzą do rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. Leczenie cukrzycy musi obejmować przede wszystkim wyrównanie zaburzeń metabolicznych manifestujących się nie tylko poprzez hiperglikemię, ale także dyslipidemię i nadciśnienie tętnicze. Tylko terapia nakierowana na kontrolę tych zaburzeń może istotnie zmniejszyć zagrożenie dla stanu zdrowia i przeżycia chorych. Niebagatelną, choć wtórną rolę odgrywają leki, dzięki którym udaje się skorygować te zaburzenia.

Cukrzyca jest jednym z największych wyzwań, przed którymi stoi współczesna medycyna. Główne problemy koncentrują się na chorych z typem 2, który stanowi ponad 90% wszystkich przypadków tej choroby. Cukrzycę w chwili obecnej należy postrzegać nie jako kwestię podwyższonego stężenia glukozy, ale jako jej następstwa w postaci późnych powikłań, które rozwijają się po 10–15 latach jej trwania. Wśród powikłań na margines diabetologii zeszły stany ostre w postaci śpiączek hiperglikemicznych, co związane jest z wprowadzeniem do leczenia insuliny. Dominują natomiast powikłania mikro- i makronaczyniowe. Najczęstszym powikłaniem cukrzycy typu 2 jest miażdżyca i jej następstwa kliniczne w postaci przede wszystkim zawału serca, ale także udaru mózgu czy miażdżycy naczyń obwodowych. W analizie dotyczącej chorych przyjmowanych do oddziałów kardiologii z powodu ostrego zespołu wieńcowego wykazano, że 2/3 chorych wykazuje różnego stopnia zaburzenia tolerancji glukozy [1]. Podkreślić należy, że cytowana analiza nie obejmowała chorych z wcześniej rozpoznaną cukrzycą, a także tych, którzy w chwili przyjęcia mieli glikemię powyżej 200 mg%. Podobny odsetek zaburzeń tolerancji glukozy obserwuje się u chorych ze stabilną chorobą wieńcową [2]. Z drugiej strony, u co siódmego chorego (15%) występuje zawał serca po 10 latach od rozpoznania cukrzycy [3]. 
Postęp leczenia, który dokonał się w ostatnim 20-leciu, zaowocował znaczną redukcją występowania powikłań, niemniej jednak w dalszym ciągu dominuje zawał serca [4].
Miażdżyca i jej konsekwencje nie zawsze postrzegane są jako następstwa cukrzycy, ponieważ występują również u osób bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej, jednakże cukrzyca powoduje, że rozwijają się wcześniej z większym nasileniem i gorszym rokowaniem. 
Warto również pamiętać, że w cukrzycy zaburzenia nie sprowadzają się do hiperglikemii, ale jest to kwestia złożonych zaburzeń metabolicznych manifestujących się nagromadzeniem czynników ryzyka miażdżycy, wśród których poza hiperglikemią dominującą rolę odgrywają nadciśnienie tętnicze i dyslipidemia [5]. 
Współczesne zasady prowadzenia chorych na cukrzycę, zawarte m.in. w aktualizowanych corocznie zaleceniach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, opierają się na wynikach wieloletnich badań klinicznych, które analizują różne formy terapii i ich wpływ na stan kliniczny chorych [6]. Wśród tych badań poczesne miejsce zajmuje badanie Steno-2, przeprowadzone w latach 90. XX w. w Steno Diabetes Centre w Danii [7]. Autorzy zadali sobie pytanie: czy wieloczynnikowa interwencja u chorych na cukrzycę będzie miała wpływ na rokowanie i progresję powikłań? Do badania zaproszono 180 chorych z wieloletnią cukrzycą typu 2, u których stwierdzono mikroalbuminurię. Pacjentów podzielono na dwie 90-osobowe grupy. Pierwszą grupę prowadzono zgodnie z obowiązującymi wówczas standardami leczenia, zaś w drugiej zastosowano terapię wieloczynnikową. Składały się na nią następujące elementy:

POLECAMY

  • normalizacja glikemii przy zastosowaniu diety i aktywności fizycznej, a przy braku skuteczności – leków doustnych (gliklazyd/metformina), terapii skojarzonej (insulina + doustne), a przy zapotrzebowaniu na insulinę powyżej 80 j.m. – monoterapii insuliną,
  • normalizacja ciśnienia tętniczego,
  • normalizacja lipemii za pomocą statyny/fibratu, w zależności od rodzaju zaburzeń,
  • aspiryna i inhibitor ACE stosowane rutynowo,
  • suplementy diety (mikroelementy i witaminy).

W trakcie badania przerwano leczenie mikroelementami (tzw. zmiataczami wolnych rodników) po opublikowaniu wyników badania Heart Protection Study (HPS), w którym wykazano brak kardioprotekcyjnego wpływu tych preparatów [8]. 
Po 7,8 latach obserwacji u chorych leczonych w oparciu o terapię wieloczynnikową obserwowano wysoce znamienny spadek choroby sercowo-naczyniowej o 53% (HR 0,47; CI 0,24–0,73), nefropatii o 61% (HR 0,39; CI 0,17–0,87), retinopatii o 58% (HR 0,42; CI 0,21–0,86) i neuropatii autonomicznej o 63% (HR 0,37; CI 0,18–0,79). Po tym okresie wobec uzyskanych wyników u wszystkich chorych zastosowano terapię wieloczynnikową i w dalszym ciągu monitorowano stan kliniczny badanych pacjentów. Po kolejnych 5,5 roku badacze stwierdzili wysoce znamienny spadek śmiertelności w grupie chorych pierwotnie przydzielonych do terapii wieloczynnikowej. W tej grupie zmarło 24/90 chorych, natomiast w grupie pierwotnie leczonych zgodnie z ówczesnymi standardami – 40/90 [9]. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych spadła zatem aż o 57% (HR 43; CI 0,19–0,94), ryzyko epizodu sercowo-naczyniowego obniżyło się o 59% (HR 0,41; CI 0,25–0,67). Wyniki te oznaczają, że prowadząc 8 chorych z zastosowaniem terapii wieloczynnikowej, można uratować życie dodatkowo jednemu choremu i jednego chorego na ośmiu uchronić od epizodu sercowo-naczyniowego [9]. 
Powszechnie przyjmuje się, że późnych powikłań cukrzycy, zwłaszcza mikronaczyniowych nie można cofnąć, a jedynie spowolnić lub zahamować ich dalszy rozwój. W subanalizie badania Steno-2 stwierdzono, że u chorych z mikroalbuminurią poddawanych terapii wieloczynnikowej w ciągu 7,8 lat obserwowano wręcz regresję zaburzonych parametrów nerkowych: istotne zmniejszenie mikroalbuminurii i znamienny wzrost filtracji kłębuszkowej – GFR [10]. W analizie stanu klinicznego chorych po 21 latach obserwacji wykazano, że chorzy z grupy terapii wieloczynnikowej żyją 7,8 lat dłużej aniżeli pacjenci leczeni w ciągi pierwszych 7,8 lat zgodnie z ówczesnymi standardami [11]. 
Opublikowana w lipcu 2018 r. kolejna analiza obserwacji chorych w badaniu Steno-2 pokazała, że po 21 latach od rozpoczęcia interwencji wieloczynnikowej chorzy mają aż o 70% mniejsze ryzyko rozwoju niewydolności serca [12].
W programie Steno chorzy byli poddawani zróżnicowanej interwencji (wieloczynnikowa vs. standardowa) przez pierwszych 7,8 lat. Następnie u wszystkich chorych objętych badaniem wobec uzyskanych po tym okresie wyników zastosowano leczenie wieloczynnikowe, jednakże tak spektakularne efekty dotyczące prewencji występowania i progresji powikłań, a także śmiertelności, były widoczne nawet po prawie ćwierćwieczu od rozpoczęcia badania. 
Analiza kosztów leczenia (obejmująca także wydatki na leczenie powikłań) wykazała, że koszty niezbędne dla prowadzenia chorych na terapii wieloczynnikowej były o ponad 4000 euro niższe niż chorych leczonych standardowo [13]. 
We współczesnej medycynie, w której trendy i metody leczenia wyznaczają duże próby kliniczne obejmujące tysiące chorych, niejednokrotnie można usłyszeć opinię, że im większa liczebność badanej grupy, tym większa wartość badania. Elementarna wiedza na temat statystycznej weryfikacji metod badawczych wskazuje, że im większa próba, tym „łatwiej” przy mniejszej bezwzględnej różnicy uzyskać znamienność statystyczną, która niekoniecznie pokrywa się ze znaczeniem klinicznym. W badaniu Steno-2 obserwowano grupę zaledwie 180 chorych i mimo to uzyskano tak spektakularne – bez najmniejszych wątpliwości – efekty kliniczne. 
Potwierdzeniem wyników randomizowanych badań klinicznych są badania obserwacyjne chorych prowadzone w warunkach codziennej praktyki klinicznej tzw. Real-world data. W 2018 roku ukazała się publikacja danych ze szwedzkiego rejestru obejmującego ponad 1,3 mln osób populacji ogólnej, w tym 271 tys. chorych na cukrzycę typu 2. W ciągu ponad 5-letniej obserwacji analizowano wpływ czynników ryzyka (HbA1c, lipemia, nadciśnienie, palenie tytoniu, albuminuria) na wystąpienie powikłań makroangiopatycznych. Analiza wykazała, że współistnienie 5 wymienionych czynników ryzyka u chorych na cukrzycę zwiększa 5-krotnie ryzyko zgonu, 7-krotnie ryzyko zawału, 6-krotnie ryzyko udaru mózgu i aż 11-krotnie ryzyko niewydolności serca. Jednakże dalsza analiza pokazała, że u chorych na cukrzycę typu 2, u których uzyskano wyrównanie glikemii, lipemii i ciśnienia tętniczego, ryzyko wystąpienia wymienionych powikłań było takie samo jak w populacji ogólnej [14]. Wyniki tego badania rejestrowego potwierdzają uzyskane wcześniej w programie Steno-2 study [7, 9, 10–13]. 
Nie ulega zatem najmniejszej wątpliwości, że tylko zastosowanie terapii prowadzącej nie tylko do normalizacji glikemii, ale także lipemii i ciśnienia tętniczego, poprawia efekty leczenia w postaci ograniczenia występowania i progresji późnych powikłań, a także zmniejszenia śmiertelności i redukcji kosztów terapii. Porównując efekt protekcyjny terapii wieloczynnikowej z wynikami publikowanych ostatnio badań, oceniających nowsze grupy leków łatwo zauważyć, że stosowanie nowych leków może jedynie wspomóc, ale nie zastąpić prawidłowego, wieloczynnikowego wyrównania metabolicznego cukrzycy. 
Ponadto należy zwrócić uwagę, że efekt kardioprotekcyjny nowych leków, niezależny od glikemii, uzyskiwano przede wszystkim u chorych po przebytym epizodzie sercowo-naczyniowym. Dotychczas nie przeprowadzono żadnego randomizowanego badania nad wpływem tych leków w prewencji pierwotnej chorych bez wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, jednakże metaanaliza wykonana przez grupę grecką nie potwierdziła efektu kardioprotekcji tych leków u chorych z niskim ryzykiem [15]. 

Artykuł powstał we współpracy z firmą Servier Polska Sp. z o.o.

Piśmiennictwo

  1. Norhammar A, Tenerz A, Nilsson G, Hamsten A, Efendíc S, Rydén L, Malmberg K. Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study. Lancet. 2002; 359 :2140–4.
  2. Włodarczyk A, Strojek K. Glucose intolerance, insulin resistance and metabolic syndrome in patients with stable angina pectoris. Obesity predicts coronary atherosclerosis and dysglycemia. Pol Arch Med Wewn. 2008;118: 719–26.
  3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–53.
  4. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D, Williams DE, Geiss L. Changes in diabetes-related complications in the United States, 1990–2010. N Engl J Med. 2014; 370:1514–23.
  5. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;16:434–44.
  6. Zalecenia Kliniczne Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Kliniczna 2020; 6 (1).
  7. Gæde P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348:383–393.
  8. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20 536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 23–33.
  9. Gæde P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358:580–591.
  10. Peter Gæde, Lise Tarnow, Pernille Vedel, Hans-Henrik Parving, Oluf PedersenPeter Gæde, Remission to normoalbuminuria during multifactorial treatment preserves kidney function in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria. Nephrology Dialysis Transplantation 2004; 19: 2784–2788.
  11. Gæde P, Oellgaard J, Carstensen B. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial. Diabetologia 2016; 59:2298–2307.
  12. Oellgaard J, Gæde P, Rossing P, Rørth R, Køber L, Parving H-H, Pedersen O. Reduced risk of heart failure with intensified multifactorial intervention in individuals with type 2 diabetes and microalbuminuria: 21 years of follow-up in the randomised Steno-2 study. Diabetologia 2018; 61:1724–1733.
  13. Gæde P, Valentine WJ, Palmer AJ, Lammert M, Parving H-H, Pedersen O, Cost-Effectiveness of Intensified Versus Conventional Multifactorial Intervention in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 31:1510–1515, 2008.14. Rawshani A i wsp Risk Factors, Mortality, and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes N Engl J Med 2018; 379:633–644.15. 
    Tsapas A I wsp. Comparative Effectiveness of Glucose-Lowering Drugs for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Ann Intern Med. 2020; 173(4): 278–286.

Przypisy