Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kardiologia , Otwarty dostęp

11 grudnia 2020

NR 24 (Listopad 2020)

Niewydolność serca – czy dziś mamy więcej możliwości skutecznego leczenia?

171

Z uwagi na starzejące się społeczeństwo oraz coraz powszechniejsze występowanie czynników ryzyka, niewydolność serca dotyka coraz większą część naszego społeczeństwa. Celem niniejszego artykułu jest podsumowanie aktualnego schematu leczenia niewydolności serca zgodnego z najnowszymi wytycznymi oraz omównienie najnowszych doniesień i wyników badań nad nowymi substancjami, które w przyszłości mogą zrewolucjonizować postępowanie w HF. W artykule szczegółowo omówiliśmy najnowsze wyniki przełomowych badań dotyczących flozyn – substancji o plejotropowym działaniu, które dotychczas stosowane u pacjentów z cukrzycą, teraz zyskują wskazania w leczeniu niewydolności serca niezależnie od cukrzycy. Niewydolność serca stanowi jedno z największych wyzwań współczesnej kardiologii. Dzięki coraz większej dostępności nowych substancji w leczeniu niewydolności serca mamy możliwość indywidualizowania terapii i z dostępnych metod wybierać jak najbardziej optymalną.

Ostatnie wytyczne dotyczące niewydolności serca zostały opublikowane w 2016 roku. Od tamtego czasu dokonał się duży postęp w zakresie farmakoterapii chorych z niewydolnością serca. Mamy wiedzę na temat coraz nowszych substancji. Większa możliwość wyboru leczenia sprawia, że terapia może być bardziej zindywidualizowana, a tym samym bardziej skuteczna i bezpieczniejsza dla naszych pacjentów. 
W niniejszym artykule chcielibyśmy przedstawić najnowsze doniesienia dotyczące możliwości farmakoterapii chorych z niewydolnością serca i obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory.
Szacuje się, że problem niewydolności serca dotyka od 6,5 do 10 mln Europejczyków, co stanowi 0,4–2% populacji europejskiej [1]. W Polsce według Instytutu Innowacyjna Gospodarka choruje od 600 do 700 tys.
osób i liczba ta w ciągu dekady może wzrosnąć o nawet 250 tysięcy [2]. Wpływ na te statystyki ma starzejące się społeczeństwo [3] oraz coraz powszechniejsze występowanie czynników ryzyka, tj. chorób układu sercowo-naczyniowego (m.in. nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, dyslipidemie), cukrzycy czy nieprawidłowego stylu życia (m.in. palenie papierosów, siedzący tryb życia, nieodpowiednia dieta czy otyłość) [4]. Dziennie z powodu niewydolności serca umiera ok. 160 chorych [2]. Rosną też koszty leczenia, stanowią one od 1,5–2,5% wszystkich wydatków na ochronę zdrowia, a leczenia szpitalne stanowi ponad połowę tych kosztów [1]. 
Niewydolność serca to grupa typowych objawów klinicznych (tj. duszność, spadek tolerancji wysiłku, wzrost masy ciała), z towarzyszącymi nieprawidłowościami w zakresie budowy i/lub czynności serca, które wpływają negatywnie na rzut serca i/lub na zwiększenie ciśnienia wewnątrzsercowego w trakcie spoczynku lub wysiłku [5]. Definicja ta nie uwzględnia chorych, u których jeszcze nie pojawiły się objawy kliniczne, natomiast obecne są strukturalne lub czynnościowe nieprawidłowości w sercu. Bardzo ważne jest, aby już na tym etapie diagnozować pacjentów i wdrożyć odpowiednie leczenie, gdyż wiąże się to z poprawą rokowania i redukcją śmiertelności wśród tej grupy chorych [6].
Ze względu na wieloczynnikową etiologię i wieloraki przebieg choroby populacja chorych z niewydolnością serca jest niezwykle zróżnicowana. Wymaga to od nas indywidualnego podejścia i odpowiedniego wyboru leczenia dla danego pacjenta. W ostatnich latach obserwujemy coraz więcej badań dotyczących nowych metod leczenia niewydolności serca – zarówno farmakologicznego, jak i inwazyjnego. Według wytycznych ESC podstawowymi celami leczenia HF są poprawa jakości życia, zapobieganie hospitalizacjom, wzrost klasy czynnościowej (NYHA, ACCF/AHA), zahamowanie progresji HF oraz zmniejszenie śmiertelności. 
Aktualnymi „filarami” leczenia są: inhibitory blokujące układ renina–angiotensyna–aldosteron (ACEI, ARB), leki β-adrenolityczne (BB) i antagoniści receptora mineralokortykosteroidowego (MRA). Inhibitory RAAS powinny być stosowane u wszystkich objawowych chorych z HFrEF bez przeciwwskazań w celu zmniejszenia śmiertelności i chorobowości (klasa IA według zaleceń ESC/PTK) [7]. Leki β-adrenolityczne zapobiegają lub opóźniają ryzyko wystąpienia HF oraz przedłużają przeżycie u pacjentów z przebytym zawałem serca i bezobjawową dysfunkcją skurczową lewej komory (klasa IB według zaleceń ESC/
/PTK). W połączeniu z ACEI są zalecane u objawowych pacjentów z HFrEF w celu zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu HF i ryzyka zgonu (klasa IA według zaleceń ESC/PTK). Inhibitory receptora mineralokortykoidowego (spironolakton/eplerenon) powinny być stosowane w celu zmniejszenia śmiertelności i częstości hospitalizacji z powodu HF u wszystkich chorych z HFrEF (LVEF ≤ 35%), którzy są objawowi, mimo leczenia ACEI i β-adrenolitykami (klasa IA według zaleceń ESC/PTK) [8, 9].
Kilka lat temu do leczenia dołączył lek nowej generacji – antagonista receptora angiotensyny II i inhibitora neprylizyny (sakubitryl/walsartan). Na podstawie badania PARADIGIM-HF wykazano, że w porównaniu z ACEI (enalaprylem) ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca zmniejszyło się o 21% (p<0,001), o 20% (p<0,001) spadła śmiertelność sercowo-naczyniowa, a o 16% (p<0,001) śmiertelność ogólna. Badanie zostało zakończone przed czasem z uwagi na ewidentne korzyści w grupie osób przyjmujących sakubitryl/walsartan [10]. Tym samym ARNI zyskało wskazanie klasy IB według zaleceń ESC/PTK dotyczących leczenia niewydolności serca i powinno być włączone alternatywnie dla ACEI w celu dalszego zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu HF i ryzyka zgonu u ambulatoryjnych pacjentów z HFrEF [5]. Podczas włączania sakubitrylu/walsartanu należy zwrócić uwagę na ciśnienie tętnicze chorego, ponieważ w związku z silnym naczyniorozszerzającym działaniem ARNI lek ten w stosunku do enalaprylu może częściej powodować hipotonię, zarówno bezobjawową (14,0% vs. 9,2%), jak i objawową (2,7% vs. 1,4%). Mimo że hipotonia może prowadzić do gorszej perfuzji nerek, nie obserwowano zwiększonej częstości występowania wzrost poziomu kreatyniny w surowicy oraz hiperkaliemii w grupie chorych przyjmujących ARNI [10].
W ostatnim czasie ukazały się wyniki przełomowych badań dotyczących flozyn. Flozyny to cząsteczki działające poprzez inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), który zlokalizowany jest głównie w nabłonku kanalików proksymalnych nerki, który w fizjologicznych warunkach odpowiada za wchłanianie glukozy z kanalików bliższych cewki nerkowej wraz z jonami sodu [11]. Flozyny mają działanie plejotropowe. Poza efektem glukozurycznym, przez który redukują m.in. poziom hemoglobiny glikowanej (HbA1c), oraz efektem natriuretycznym, wpływając na obniżenie ciśnienia tętniczego, obciążenia następczego (afterload) czy obciążenia wstępnego (preload), mają działanie nefroprotekcyjne, zmniejszają insulinooporność oraz masę ciała [12–13]. 
Dotychczas udowodniono korzystny wpływ u pacjentów z niewydolnością serca i cukrzycą dla trzech flozyn: kanagliflozyny, empagliflozyny i dapagliflozyny (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58) [14–15].
Badaniem, od którego rozpoczęła się era badań nad flozynami, było badanie EMPA-REG OUTCOME [16], w ramach którego przeanalizowano wpływ empagliflozyny vs. placebo u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym i cukrzycą. Wykazano, że przyjmowanie empagliflozyny redukowało ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 38% oraz ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 35%. Mimo że badanie nie było ukierunkowane na chorych z niewydolnością serca, empagliflozyna zyskała klasę IIa (według wytycznych ESC/PTK dotyczących niewydolności serca) i należy ją rozważyć u chorych na cukrzycę typu 2 w celu zapobiegania lub opóźnienia wystąpienia HF i przedłużania życia [5].
Wyniki kolejnego przełomowego badania DAPA-HF ogłoszono rok temu podczas kongresu ESC w Paryżu. Badanie było prospektywne, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo i dotyczyło dapagliflozyny (podawanej w jednorazowej dawce 10 mg) vs. placebo jako dodatek do standardowej terapii HF. Mediana obserwacji wynosiła 18,2 miesiąca. Do badania zostało włączonych ponad 4500 pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF < 40%), w klasie czynnościowej NYHA II-IV, na optymalnym leczeniu HF [20]. Co istotne, w przeciwieństwie do poprzedniego badania dotyczącego dapagliflozyny (DECLARE-TIMI 58) w badaniu DAPA-HF ponad połowa badanych nie miała cukrzycy [17]. 
Jako pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizację z powodu niewydolności serca lub zdarzenie równoważne, tj. pilną wizytę z powodu niewydolności serca [20]. Zaobserwowano redukcję ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego o 26%, w grupie chorych z cukrzycą o 25% [HR 0,75, 95% CI 0,63–0,90] i 27% w grupie chorych bez cukrzycy [HR 0,73, 95% CI, 0,60–0,88] [18]. 
Ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowej jako jeden z komponentów pierwszorzędowego punktu końcowego spadło o 18% [HR 0,82; 95% CI, 0,69–0,98], a ryzyko hospitalizacji z powodu HF o 30% [HR 0,70, 95% CI, 0,590,83]. Korzystny efekt był zauważony również jeśli chodzi o drugorzędowy punkt końcowy, jakim był zgon z jakiejkolwiek przyczyny – wystąpił on u 11,6% chorych przyjmujących dapagliflozynę oraz u 13,9% osób przyjmujących placebo [HR 0,83, 95% CI, 0,71–0,97] [19].
W pojawiających się analizach badania wykazano, że dapagliflozyna poprawia efekty leczenia, gdy zostanie dołączona do podstawowej terapii HF (inhibitory RAAS, BB, MRA), niezależnie od przyjmowania sakubitrylu/walsartanu [20] i redukuje ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz zgonu z dowolnej przyczyny niezależnie od wieku [21]. Korzystny efekt dapagliflozyny był zauważalny już w 28 dniu terapii [22]. Przełomowy był fakt, że dapagliflozyna jako lek hipoglikemizujący stosowany dotychczas w terapii chorych z cukrzycą wpływa korzystnie na pacjentów z niewydolnością serca bez cukrzycy. 
W badaniu DAPA-HF częstość występowania działań niepożądanych oraz konieczności odstawienia leku wzrastała wraz z wiekiem, niezależnie od badanej grupy (dapagliflozyna vs. placebo) [22]. Wykazano, że pomimo swojego działania hipoglikemizującego, istnieje małe ryzyko hipoglikemii. Ze względu na swoje działanie natriuretyczne podczas równoczasowego intensywnego leczenia diuretycznego należy zwrócić uwagę na funkcję nerek, gdyż może okazać się konieczna modyfikacja terapii [19]. Pogorszenie czynności nerek na początku terapii ma charakter przejściowy, a z czasem dochodzi do poprawy czynności nerek. Jednym z najczęstszych działań niepożądanych była infekcja dróg moczowych [19], dlatego ważne jest, aby odpowiednio edukować pacjentów co do profilaktyki i przestrzegania zasad higieny okolic intymnych. 
Wielki sukces badania DAPA-HF przyczynił się do faktu, że 3 listopada 2020 roku Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency – EMA) wydała rejestrację dla dapagliflozyny w leczeniu osób dorosłych z objawową przewlekłą niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową. Wcześniej, w maju 2020 roku, Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration –  FDA) wydała rejestrację dla dapagliflozyny w tym wskazaniu. 
Kolejne badanie dotyczące dapagliflozyny, DAPA-CKD, leży w zainteresowaniu zarówno nefrologów, jak i kardiologów. Do badania kontrolowanego placebo z podwójnie ślepą próbą włączono ponad 4000 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (eGFR 25–75 ml/m2) na optymalnym leczeniu inhibitorami RAAS. Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwała redukcja eGFR o co najmniej 50%, schyłkowa niewydolność nerek lub zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Wtórnymi punktami końcowymi był m.in. zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Zauważono redukcję pierwotnych i wtórnych punktów końcowych. Pierwotny punkt końcowy wystąpił u 9,2% uczestników w grupie przyjmujących dapagliflozynę i 14,5% w grupie placebo (HR 0,61; 95% CI, 0,51–0,72; p<0,001). Zauważono redukcję zgonu z przyczyn sercowo naczyniowych i ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 29% (HR 0,71 [95% CI, 0,55–0,92] p=0,0089), a redukcję śmiertelności ogólnej o 31% (HR 0,69 [95% CI, 0,53–0,88] p=0,0035). Działania dapagliflozyny było podobne, niezależnie o występowania cukrzycy. Badanie zostało przedwcześnie skończone z powodu zbyt dużych korzyści w grupie osób przyjmujących dapagliflozynę [23].
Badanie EMPEROR-Reduced oparte było na podobnej populacji pacjentów jak badanie DAPA-HF. Byli to chorzy z bardziej zaawansowaną chorobą: różnice obejmowały m.in. wyjściowo większe nt-proBNP oraz bardziej upośledzoną frakcję wyrzutową lewej komory [20, 25]. Co warto zauważyć, w badaniu EMPEROR-Reduced ok. 20% pacjentów przyjmowało sakubitryl/walsartan. Do badania zostało włączonych ponad 3500 chorych. Badanie było randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, dotyczyło przyjmowania empagliflozyny vs. placebo u chorych z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF) dodanej do standardowej farmakoterapii opartej na wytycznych leczenia HF [25]. Pierwszorzędowy punkt końcowy (tj. śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca) wystąpił u 462 z 1857 (24,7%) pacjentów przyjmujących placebo i 361 z 1863 (19,4%) pacjentów przyjmujących dapagliflozynę, co odpowiada 25% redukcji ryzyka jego wystąpienia [HR 0,75%; 95% CI, 0,65–0,86], niezależnie od występowania cukrzycy [24]. Rozkładając pierwszorzędowy punkt końcowy na jego poszczególne składowe, zanotowano spadek ryzyka hospitalizacji z powodu HF o ponad 30% [HR 0,69, CI 95%, 0,59–0,81], natomiast spadek ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych nie osiągnął istotności statystycznej i wyniósł 8% [HR 0,92, 95% CI, 0,75–1,12]. Leczenie empagliflozyną wpłynęło korzystnie na redukcję epizodów wystąpienia wszystkich hospitalizacji z powodu niewydolności serca (zarówno pierwszorazowej, jak i kolejnych) [25]. Biorąc pod uwagę całość badania, ponownie potwierdzono korzyści z przyjmowania flozyn. 
Jak wynika z powyższych badań, flozyny zyskują coraz większe uznanie w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca niezależnie od współistnienia cukrzycy. Wykazano, że terapia niewydolności serca składająca się z inhibitorów RAAS, BB, MRA, sakubitrylu/walsartanu oraz inhibitorów SGLT2 vs. inhibitory RAAS, BB, MRA przedłużała życie o 2,7 roku u chorych powyżej 80. roku życia [25]. 
Ciągle istnieje duża potrzeba poszukiwania nowych substancji w leczeniu niewydolności serca. Aktualnie trwają badania m.in. nad omecamtiv mecarbil (COSMIC-HF, ATOMIC-HF, METEORIC-HF, GALACTIC-HF) – substancją ułatwiającą połączenie aktyny z miozyną, co powoduje zwiększenie siły skurczu mięśnia serca [26], oraz vericiguatem (VICTORIA), który działa poprzez szlak aktywacji cyklazy guanylanowej [27].

POLECAMY

Podsumowanie

Niewydolność serca stanowi jedno z największych wyzwań współczesnej kardiologii. Ważne, aby poprzez kontrolę czynników ryzyka zapobiegać jej powstawaniu, a u pacjentów z już rozpoznaną niewydolnością serca odpowiednio monitorować chorobę i zapobiegać hospitalizacjom. Kluczowa jest ponadto edukacja pacjentów oraz zwrócenie uwagi na umiejętność samokontroli objawów choroby oraz odpowiednio szybkiej reakcji w razie zaostrzenia. Duża odpowiedzialność spoczywa na lekarzu podstawowej opieki zdrowotnej, pod opiekę którego trafiają chorzy.
Warto zauważyć, że profil pacjenta z niewydolnością serca w podstawowej opiece zdrowotnej różni się profilem od pacjenta trafiającego do kardiologa. Według badań chorzy w POZ zwykle są 15 lat starsi – 79 lat vs. 64 lata (p<0,001), częściej są kobietami – 58% vs 22% (p<0,001), rzadziej chorują na chorobę niedokrwienną serca – 31% vs. 56% (p<0,001). Nieznacznie częściej u tych chorych występuje nadciśnienie tętnicze i migotanie przedsionków, różnice te są nieistotne statystycznie (odpowiednio p=0,09, p=0,20) [28].
Zróżnicowany profil pacjentów i szerokie spektrum objawów utrudniają diagnostykę tych chorych, ale też sprawia, że możemy indywidualizować leczenie i z dostępnych metod wybierać jak najbardziej optymalną dla danego chorego.

Piśmiennictwo

  1. Karasek D, Kubica A, Sinkiewicz W, Błażejewski J, Bujak R. Epidemia niewydolności serca – problem zdrowotny i społeczny starzejących się społeczeństw Polski i Europy. Folia Cardiologica Excerpta, 2008, 3, 5:243, 245–246.
  2. Ocena kosztów niewydolności serca w Polsce z perspektywy gospodarki państwa, Instytut Innowacyjna Gospodarka: https://ingos.pl/public/userfiles/pdf/Ocena_kosztow_niewydolnosci_serca_w_Polsce_z_perspektywy_gospodarki_panstwa.pdf.
  3. Bui AL, Horwich TB, Fonarow GC (2011) Epidemiology and risk profile of heart failure. Nat Rev Cardiol 8: 30–41.
  4. P. Ponikowski, S.D. Anker, K.F. AlHabib, et al.Heart failure: preventing disease and death worldwide ESC Hear Fail, 1 (2014), pp. 4–25.
  5. Ponikowski, et al. 2016 ESC for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J., 2016, 37 (27): 2129–2200.
  6. Wang TJ, Evans JC, Benjamin EJ et al. Natural history of asymptomatic left ventricular systolic dysfunction in the community. Circulation. 2003;108:977–82.
  7. Garg R, Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. JAMA 1995; 273: 1450–1456.
  8. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med. 2011;364(1):11–21.
  9. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engel J Med. 1999;341:709–17.
  10. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371: 993–1004.
  11. Heerspink HJ, Perkins BA, Fitchett DH, Husain M, Cerney DZ. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes mellitus: cardiovascular and kidney effects, potential mechanisms, and clinical applications. Circulation. 2016;134:752–72.
  12. Thomas MC. Renal effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes. Ther Adv Endocrinol Metab. 2014;5:53–61.
  13. Verma S, McMurray JJV, Cherney DZI. The metabolodiuretic promise of sodium-dependent glucose cotransporter 2 inhibition: the search for the sweet spot in heart failure. JAMA Cardiol. 2017; 2:939–940.
  14. Fitchett D, Inzucchi SE, Cannon CP, McGuire DK, Scirica BM, Johansen OE, Sambevski S, Kaspers S, Pfarr E, George JT, & Zinman B. (2019). Empagliflozin Reduced Mortality and Hospitalization for Heart Failure Across the Spectrum of Cardiovascular Risk in the EMPA-REG OUTCOME Trial. Circulation, 139(11), 1384–1395.
  15. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. Wiviott D, Raz I, Bonaca M, et al. N Engl J Med. 2019;380:347–357.
  16. Zinman, Bernard et al. „Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes”. The New England journal of medicine vol. 373,22 (2015): 2117-28. doi:10.1056/NEJMoa1504720.
  17. McMurray JJV, DeMets DL, Inzucchi SE, et al. A trial to evaluate the effect of the sodium–glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA-HF) Eur J Heart Fail. 2019;21:665–675. doi: 10.1002/ejhf.1432.
  18. Petrie MC, Verma S, Docherty KF, et al. Effect of Dapagliflozin on Worsening Heart Failure and Cardiovascular Death in Patients With Heart Failure With and Without Diabetes. JAMA. 2020 doi: 10.1001/jama.2020.1906.
  19. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995–2008.
  20. Docherty, Kieran F et al. „Effects of dapagliflozin in DAPA-HF according to background heart failure therapy”. European heart journal vol. 41,25 (2020): 2379-2392. doi:10.1093/eurheartj/ehaa183.
  21. Martinez, Felipe A et al. „Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction According to Age: Insights From DAPA-HF”. Circulation vol. 141,2 (2020): 100-111. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.04 413.
  22. Sabatine MS et. al. Prezentowane na: AHA Scientific Sessions; 16-18 Listopada 2019; Philadelphia, PA.
  23. Heerspink, Hiddo J L et al. „Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease”. The New England journal of medicine vol. 383,15 (2020): 1436-1446. doi:10.1056/NEJMoa2024816.
  24. Packer, Milton et al. „Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure”. The New England journal of medicine vol. 383,15 (2020): 1413-1424. doi:10.1056/NEJMoa2022190.
  25. Vaduganathan, Muthiah et al. „Estimating lifetime benefits of comprehensive disease-modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials”. Lancet (London, England) vol. 396,10 244 (2020): 121-128. doi:10.1016/S0140-6736(20)30 748–0.
  26. Kaplinsky, Edgardo, and Gordon Mallarkey. „Cardiac myosin activators for heart failure therapy: focus on omecamtiv mecarbil”. Drugs in context vol. 7 212 518. 23 Apr. 2018, doi:10.7573/dic.212 518.
  27. Breitenstein, Stefanie et al. „Novel sGC Stimulators and sGC Activators for the Treatment of Heart Failure”. Handbook of experimental pharmacology vol. 243 (2017): 225-247. doi:10.1007/164_2016_100.
  28. Rutten FH, Grobbee DE, Hoes AW. Differences betweengeneral practitioners and cardiologists in diagnosis andmanagement ofhear tfailure: a survey inever y-daypractice.Eur JHeart Fail. 2003;5(3):337–44.

Przypisy