Niealkoholowe stłuszczenie wątroby z cukrzycą typu 2 – niedoceniony problem kliniczny

Praktyczna ważność współistnienia niealkoholowego stłuszczenia wątroby z cukrzycą typu 2

Zagadnienie NAFLD od wielu lat wzbudza sporo emocji i kontrowersji. Dotyczą one mechanizmów rozwoju, konsekwencji zdrowotnych, optymalnego narzędzia diagnostycznego stłuszczenia wątroby oraz skutecznych metod terapii. Pomimo niezliczonej liczby badań przeprowadzonych na modelach komórkowych, zwierzęcych oraz pacjentach, danych patofizjologicznych i epidemiologicznych, choroba ta wciąż pozostaje zagadką. Dostępne dane wskazują na częste współwystępowanie tej patologii wraz z cukrzycą typu 2. W codziennej praktyce lekarz ma do czynienia z pacjentami chorymi na cukrzycę typu 2, u których rozpoznaje NAFLD. Z drugiej strony, zdarza się często, że u osób z NAFLD rozpoznaje się cukrzycę typu 2 na podstawie standardowej diagnostyki laboratoryjnej. Wobec takich obserwacji klinicznych nasuwa się pytanie – która z tych chorób pojawia się jako pierwsza? Pierwszeństwo cukrzycy typu 2 wskazuje na konieczność poszukiwania optymalnym testem diagnostycznym stłuszczenia wątroby u diabetyków i oceny skuteczności terapii hipoglikemizującej w jego leczeniu. Z drugiej strony, każdy pacjent, u którego rozpoznaje się NAFLD, wymaga wdrożenia standardowej diagnostyki w kierunku obecności zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Badania kliniczne wskazują na ryzyko rozwoju groźnych konsekwencji tych chorób. Pojawia się jednak pytanie, czy uwzględnia ono każdą chorobę z osobna, czy też współistnienie tych patologii związane jest z gorszymi konsekwencjami dla pacjenta? Poniższy artykuł jest próbą odpowiedzi na te pytania. 

Niealkoholowe stłuszczenie wątroby i cukrzyca typu 2 – przyczyna, skutek czy współistnienie?

Dane epidemiologiczne wskazują, że ok. 20–75% pacjentów z cukrzycą typu 2 ma rozpoznawane NAFLD, przy czym tak duże różnice w częstości występowania wynikają głównie z różnorodności używanych narzędzi diagnozujących nacieczenie tłuszczowe wątroby [1–3]. Dla przykładu diagnoza NAFLD oparta na aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) wskazuje na 20-procentową częstość występowania tej patologii, podczas gdy zastosowanie rezonansu magnetycznego (RM) zwiększa ją do ponad 72%. Należy podkreślić, że wybór narzędzia diagnostycznego to niejedyny czynnik wpływający na dane epidemiologiczne. Duże znaczenie przypisuje m.in. pochodzeniu etnicznemu, ale przede wszystkim otyłości, jako czynnikowi istotnie zwiększającemu to ryzyko [4]. Wykazano ponadto, że NAFLD występuje istotnie częściej u pacjentów, którzy nie stosują insuliny (75,6%) niż u osób chorych na cukrzycę typu 2 wymagających insulinoterapii (61,7%). Należy również podkreślić, że w tej ostatniej grupie pacjentów obecność NAFLD wiąże się z istotnie większym stężeniem glikemii na czczo (fasting plasma glucose – FPG), stężeniem triglicerydów (TG) i aktywnością ALT [5]. 

Z drugiej strony, według raportu Chen i wsp. z udziałem ponad 130 tys. dorosłych osób ocenianych prospektywnie w ciągu 4 lat, stwierdzono, że obecność NAFLD wiąże się z dwukrotnie wyższym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2, niezależnie od jej klasycznych czynników ryzyka [6]. Warto zauważyć, że dwie niedawno opublikowane metaanalizy potwierdzają, że NAFLD zwiększa dwukrotnie ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 w ciągu 5 lat, przy czym koreluje ono dodatnio ze wzrostem nacieczenia tłuszczowego wątroby [7, 8]. Stwierdzono ponadto, że NAFLD zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 o 1,6–6,8 razy, przy czym różnice te wynikają nie tylko z narzędzi diagnozujących NAFLD, ale również z definicji samej choroby [9, 10]. Dostępne badania wskazują, że podczas pięcioletnich obserwacji ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 u pacjentów z NAFLD zwiększa się dwukrotnie, a najwyższe zaobserwowano u pacjentów, którzy mieli najwyższy poziom insuliny na początku obserwacji [11]. Uznaje się więc NAFLD, obok insulinooporności (insulin resistance – IR), nadwagi i otyłości za niezależne czynniki ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Udowodniono także, że występowanie jednocześnie tego trio zwiększa to ryzyko aż 14 razy [4]. W badaniu Bae i wsp. stwierdzono ponadto, że jednoczesna obecność NAFLD i nieprawidłowej glikemii na czczo (impaired fasting glucose – IFG) wiąże się aż z dziewięciokrotnym ryzykiem pojawienia się cukrzycy typu 2 w ciągu 5 lat, w porównaniu z osobami z prawidłową gospodarką węglowodanową i bez NAFLD [12]. Wcześniejsze badania autora artykułu wskazują, że NAFLD występuje już u ok. 70% pacjentów w momencie rozpoznania cukrzycy typu 2, przy czym przeprowadzona analiza statystyczna wskazała na wzrost obwodu pasa, aktywności gammaglutamylotransferazy (GTP) i zmniejszenie stężenia HDL cholesterolu jako niezależne czynniki ryzyka obecności NAFLD w tej grupie pacjentów [13]. Z kolei dane pochodzące z narodowego szwedzkiego rejestru (The National Diabetes Register) wskazują na wiek pacjenta, płeć męską, obecność nadciśnienia tętniczego, wysoki wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI), niski wskaźnik filtracji kłębuszkowej (glomerular filtration rate – GFR), obecność mikroalbuminurii i nikotynizm jako czynniki ryzyka rozwoju ciężkich chorób wątroby, w tym NAFLD [14].

Powyższe obserwacje epidemiologiczne nie wskazują jednoznacznie, która z chorób – NAFLD czy cukrzyca typu 2 – pojawia się jako pierwsza. Wydaje się, że kluczową rolę odgrywa tutaj podobny dla obydwu chorób mechanizm rozwoju, oparty głownie na otyłości, IR i zaburzeniach gospodarki tłuszczowej i dodatkowe czynniki ryzyka ich współistnienia [15]. 

Skutki współwystępowania

Przeprowadzone badania wskazują, że współistnienie ze sobą NAFLD i cukrzycy typu 2 niesie ze sobą o wiele bardziej niekorzystne konsekwencje zdrowotne niż każda z tych chorób z osobna. Istniejące dowody wyraźnie potwierdzają, że obecność cukrzycy typu 2 determinuje cięższy przebieg choroby związany z promocją rozwoju stanu zapalnego wątrobie (NASH), wzrostem ryzyka marskości tego narządu i raka wątrobowokomórkowego (hepatocellular carcinoma – HCC) [16]. W opublikowanym w ubiegłym roku badaniu NAFLD Veterans Health Administration odnotowano u diabetyków aż czterokrotny wzrost ryzyka pojawienia się NASH (bez obecności włóknienia), ponad ośmiokrotny obecności włóknienia tego narządu w grupie NAFLD/NASH i aż dwunastokrotnie wyższe ryzyko rozwoju marskości wątroby w tej grupie chorych [17]. Badania przeprowadzone na grupie pacjentów z potwierdzonym histopatologicznie NAFLD wskazują, że to właśnie obecność cukrzycy typu 2 jest najsilniejszym czynnikiem predykcyjnym rozwoju NASH i włóknienia tego narządu [18]. Warto zauważyć, że opublikowano również kilka badań oceniających zwłóknienie wątroby u pacjentów z cukrzycą, wykorzystujących techniki nieinwazyjne, takie jak VCTE (vibration-controlled transient elastography) lub elastografia RM, które wskazują na wysoką częstość zaawansowanego zwłóknienia i marskości wątroby w tej grupie pacjentów. Chińskie badanie z udziałem pacjentów chorych na cukrzycą wykazało, że 17,7% z nich ma zwiększoną sztywność wątroby, co wiązało się z dłuższym czasem trwania cukrzycy, wyższymi BMI, aktywnościami ALT, stosunkiem albumina/kreatynina w moczu oraz mniejszym stężeniem poziomu lipoprotein o wysokiej gęstości [19]. Z kolei raport Younossi i wsp. oparty na metaanalizie 80 badań szacuje, że w grupie pacjentów z cukrzycą ponad 37% ma NASH, a łączny ogólny odsetek zaawansowanego zwłóknienia ma nieco ponad 17% [20]. Zgodnie z tymi ustaleniami, w holenderskim badaniu populacyjnym (badanie Rotterdam) stwierdzono, że obecność cukrzycy jest silnie związana z wartościami sztywności wątroby powyżej 8 kPa, które sugerują klinicznie istotne zwłóknienie [21]. Wreszcie wydaje się, że częstość marskości wątroby jest również wysoka u pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniu Arab i wsp. 2,1% pacjentów miało marskość wątroby, a w badaniu przekrojowym z Chile, w którym wykorzystano RM jako narzędzie diagnostyczne, marskość stwierdzono u 5% niewyselekcjonowanych pacjentów z cukrzycą w wieku powyżej 
55 lat [22]. Chociaż większość wyżej wspomnianych badań może być nieadekwatna z powodu błędu selekcji, wyniki są bardzo spójne i łącznie wskazują, że znaczące zwłóknienie wątroby jest często niedoceniane w populacji chorych z cukrzycą i że należy rozważyć ryzyko wystąpienia poważnej choroby wątroby u dorosłych pacjentów z cukrzyca typu 2. W związku z tym należy przeprowadzić badania przesiewowe tych pacjentów zarówno pod kątem NASH, jak i zwłóknienia wątroby, a chorobę wątroby należy uznać za dodatkowe narządowe powikłanie cukrzycy. 

Obecne wytyczne nie zgadzają się w tym względzie. Chociaż wytyczne Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań Chorób Wątroby (American Association for the Study of Liver Diseases – AASLD) wyrażają ostrożność co do opłacalności tego zalecenia, niektóre duże towarzystwa i organizacje, takie jak Europejskie Stowarzyszenie Badań nad Wątrobą (European Association for the Study of the Liver – EASL), Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) i British National Institute for Health and Care Excellence (NICE), zalecają badanie przesiewowe pacjentów z cukrzycą pod kątem NAFLD, a następnie NASH i zwłóknienia [23]. Warto zauważyć, że najnowsze zalecenia American Diabetes Association, stwierdzają, że pacjenci z cukrzycą typu 2 i podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych lub stłuszczeniem wątroby w badaniu USG powinni zostać poddani ocenie pod kątem obecności NASH i zwłóknienia wątroby, chociaż nie określa, którą strategię należy zastosować [24]. Oceniając ryzyko zdrowotne obecności NAFLD u pacjentów z cukrzycą typu 2, należy pamiętać, że dostępne są dane świadczące o wzroście ryzyka powikłań cukrzycy. Stwierdzono, że współistnienie NAFLD u chorego na cukrzycę typu 2 wiąże się ze znacznie wyższą częstością występowania chorób sercowo-naczyniowych (cardiovascular disease – CVD) niż u osób bez nacieczenia tłuszczowego wątroby, a ryzyko powikłań makronaczyniowych nadal było znacznie podwyższone, nawet po uwzględnieniu kilku czynników ryzyka [25]. Ryzyko to dotyczy nie tylko powikłań makronaczyniowych cukrzycy, ale też mikronaczyniowych. Dla przykładu, w badaniu Tarhger i wsp. na grupie chorych z cukrzycą zauważono 1,87-krotnie wyższe ryzyko przewlekłej choroby nerek i 1,75-krotnie wyższe ryzyko retinopatii proliferacyjnej w porównaniu z pacjentami bez NAFLD [26]. Dostępne są również badania dotyczące zwiększonego ryzyka zgonu w sytuacji współistnienia tych patologii, a analiza wielu zmiennych wskazuje na NAFLD jako istotny czynnik predykcyjny śmiertelności w grupie pacjentów z cukrzycą [27]. Rycina 1 przedstawia związek pomiędzy współistnieniem NAFLD/cukrzycą a ryzykiem rozwoju powikłań z uwzględnieniem przyczyn tego zjawiska. 
 

 CRP (C reactive protein) – białko C-reaktywne, EGF (epidermal growth factor) – naskórkowy czynnik wzrostu, HCC (hepatocellular carcinoma) – rak wątrobowokomórkowy, IGF (insulin-like growth factor) – insulinopodobny czynnik wzrostu, IL-6 – interleukina 6, IR (insulin resistance) – insulinooporność, KT – kwasy tłuszczowe, NASH (nonalcoholic steatohepatitis) – niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, PAI-1 – inhibitor aktywacji plazminogenu, RAA – układ renina–angiotensyna–aldosteron, RBP4 – białko wiążące retinol 4, TGF (transforming growth factor) – transformujący czynnik wzrostu, TNF (tumor necrosis factor) – czynnik martwicy nowotworów, VEGF (vascular endothelial growth factor) – czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego. 

Ryc. 1. Związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy niealkoholowym stłuszczeniem wątroby a cukrzycą typu 2 [28] 

Tab. 1. Wtórne przyczyny stłuszczenia wątroby [3, 30]

Diagnostyka 

Przytoczone dane epidemiologiczne i groźne dla zdrowia konsekwencje obecności u pacjenta NAFLD i cukrzycy typu 2 wskazują na konieczność poszukiwania współistnienia obydwu patologii. Niestety, w przeciwieństwie do diagnostyki cukrzycy typu 2, zgodnie z aktualnymi wytycznymi Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego [29], rozpoznawanie NAFLD wzbudza wiele kontrowersji. Bez względu na używane narzędzia diagnozujące, podstawę stanowi wykluczenie w pierwszej kolejności obecności wtórnych przyczyn stłuszczenia wątroby, które przedstawiono w tabeli 1. W tym celu, oprócz zebrania dokładnego wywiadu lekarskiego dotyczącego również stosowanych przez pacjenta leków, preferuje się nieinwazyjne przesiewowe testy wątrobowe, które obejmują m.in. badania serologiczne w kierunku wirusów zapalenia wątroby typu B i C, pomiar autoprzeciwciał wątrobowych, immunoglobulin, ceruloplazminy, alfa 1-antytrypsyny i stężenia ferrytyny [30]. W przypadku obecności objawów klinicznych sugerujących hipopituitaryzm i hipogonadyzm należy wykonać niezbędne badania w celu wykluczenia tego rodzaju zaburzeń [3].

W codziennej praktyce klinicznej sporo kontrowersji wzbudza dopuszczalne spożycie alkoholu warunkujące diagnostykę NAFLD. Dostępne dane wskazują, że próg spożycia alkoholu dla ryzyka sercowo-naczyniowego i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny wynosi ok. 100 g/tydzień (tj. 14 gram/dzień). Stwierdza się ponadto, że obecność zespołu metabolicznego (ZM) i nadmiernego spożycia alkoholu jest niezależnie związane ze zwiększonym ryzykiem śmierci u osób ze stłuczeniem wątroby. Do chwili obecnej diagnoza NAFLD opiera się na wykluczeniu nadmiernego spożywania alkoholu (tj. próg 20 g/dzień [~140 g/tydzień] dla kobiet i 30 g/dzień [~210 g/tydzień] dla mężczyzn). Jak udokumentowano, próg najniższego ryzyka śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny wynosi ~14 g/dzień. W przypadku CVD (z wyjątkiem choroby niedokrwiennej serca) nie ma wyraźnych progów, poniżej których niższe spożycie alkoholu przestało być związane z niższym ryzykiem choroby, co sugeruje krzywa dawka-odpowiedź zamiast pojedynczego związku w kształcie litery J oraz jakiekolwiek spożywanie alkoholu w kontekście ZM wiąże się ze zwiększonym ryzykiem poważnego powikłania wątroby. Dlatego niektórzy badacze sugerują, że w definicji NAFLD powinno się uwzględniać tylko osoby niepijące [31]. 

Ultrasonografia (USG) wątroby to pragmatyczny test pierwszego wyboru w celu zdiagnozowania stłuszczenia wątroby i wykluczenia innych patologii wątroby u osób z NAFLD, takich jak kamienie żółciowe lub przerzuty. Według wytycznych National Institute for Health and Care Excellence (NICE), USG jest metodą „nieopłacalną”, chociaż takie oświadczenie wzbudza wiele kontrowersji, pomimo powszechnej akceptacji przydatności USG w diagnozowaniu NAFLD [32]. Należy jednak pamiętać, że przy szacowaniu opłacalności każdego testu lub interwencji bierze się pod uwagę nie tylko koszt, ale także związek między mierzonym czynnikiem (tj. stłuszczenie wątroby) a wynikiem. Ultrasonografia umożliwia dokładną diagnozę stłuszczenia wątroby, ale obecność stłuszczenia nie przewiduje ryzyka schyłkowej choroby wątroby. Wynika to z faktu, że USG nie jest w stanie ocenić włóknienia tego narządu [30]. Badanie to ma jednak sporo zalet, ponieważ jest przede wszystkim bezpieczne dla pacjenta, tanie, łatwe do zastosowania i charakteryzuje się sporą dokładnością diagnostyczną (szacowana czułość – 85% i swoistość – 94%). Ze względu na niską zdolność ultradźwięków spektroskopii rezonansu magnetycznego (1H-MRS) (czułość 80–85% przy zawartości tłuszczu co najmniej 12,5%) metoda ta nie jest polecana w diagnostyce NAFLD [33]. Rozpoznawanie stłuszczenia wątroby na podstawie tomografii komputerowej (TK) uważa się za dość dokładne, ale wiąże się z napromieniowaniem pacjenta i faktem, że ta metoda diagnozowania ma ograniczoną możliwość wykrywania łagodnego stłuszczenia wątroby [34]. W ocenie nacieczenia tłuszczowego wątroby można również zastosować parametr kontrolowanego tłumienia (controled attenuation parameter – CAP) oceniany za pomocą przejściowej elastografii. Jak do tej pory nie ustalono, jakie należy przyjąć progi CAP, aby zdiagnozować stłuszczenie [30].

W codziennej praktyce klinicznej często sięga się po badania laboratoryjne jako główne narzędzia diagnozujące. Należy podkreślić ograniczoną wartość kliniczną laboratoryjnych biomarkerów stłuszczenia w diagnozowaniu NAFLD, ponieważ często nie dokładnie określają stłuszczenia w ocenie histologicznej. Część najbardziej popularnych z nich przedstawiono w tabeli 2. Większość modeli pochodzi z zestawów danych ze stłuszczoną wątrobą określonych przez Stany Zjednoczone. Europejskie wytyczne NAFLD stwierdzają, że fatty liver index (FLI), SteatoTest i NAFLD fatty liver score są dobrze sprawdzonymi modelami do wykrywania stłuszczenia w populacji ogólnej [35]. Fatty liver index, NAFLD fatty score, hepatic steatosis index (HSI) oraz comprehensive/simple NAFLD score (CNS/SNS) zostały zewnętrznie zatwierdzone w populacji koreańskiej. W zależności od charakterystyki populacji wartości odcięcia tych modeli mogą zostać dostosowane do danej populacji w celu poprawy czułości i swoistości wartości diagnostycznych. Sugeruje się, że w badaniach epidemiologicznych bez informacji obrazowych można zastosować te modele do obliczenia definicji operacyjnej stłuszczenia wątroby, ale konieczna jest ostrożna interpretacja oraz zastosowanie wielu modeli. Należy jednak podkreślić, że wskaźniki te oparte na biomarkerach nie dodają wiele informacji diagnostycznych dla klinicystów, którzy rutynowo przeprowadzają u pacjentów z podejrzeniem NAFLD badania obrazowe, takie jak USG [2]. 

Niektóre wytyczne (np. EASL-EASD-EASO) w dalszym ciągu preferują biopsję wątroby jako metodę referencyjną diagnozowania i oceny NAFLD, ze względu na jej wysoką czułość i swoistość w rozpoznawaniu choroby oraz możliwość zdiagnozowania jej progresji do NASH i pojawienia się włóknienia [35]. Ze względu na potencjalne ryzyko i często spotykaną niechęć pacjentów stanowi ona jeden z najrzadziej używanych narzędzi diagnostycznych. Obecnie sugeruje się, aby to badanie było wykonywane jedynie u pacjentów ze sprzecznymi danymi klinicznymi lub konkurencyjnymi etiologiami chorób wątroby [22]. 

Skuteczność terapii 

Postępowanie terapeutyczne u pacjentów ze współistniejącą NAFLD i cukrzycą powinno być zgodne z zaleceniami i wytycznymi dotyczącymi optymalnego leczenia obydwu chorób oraz powiązane z uwzględnieniem ryzyka CVD. Jak do tej pory, najwyższą skutecznością wykazuje się modyfikacja stylu życia. Należy podkreślić, że pomimo toczących się badań klinicznych, jak do tej pory nie zarejestrowano żadnego leku w terapii NAFLD. Z drugiej strony, z punktu widzenia leczenia cukrzycy należy dążyć do odpowiedniej kontroli glikemii, ponieważ jej skuteczna poprawa wiąże się ze zmniejszeniem ilości tłuszczu w wątrobie, zmniejszeniem poziomu aminotransferaz w surowicy i ostatecznie z poprawą zwłóknienia wątroby. Co ciekawe, niektóre leki hipoglikemizujące mogą być wskazane dla pacjentów ze współistniejącymi NAFLD i cukrzycą, ponieważ dostępne są dane dotyczące ich korzystnego wpływu na zawartość tłuszczu w wątrobie i histologię wątroby [36]. W tabeli 3 przedstawiono przydatność leków hipoglikemizujących w terapii NAFLD u pacjentów z cukrzycą typu 2 z uwzględnieniem ryzyka sercowo-naczyniowego, z którym związane jest współistnienie NAFLD i cukrzycy. 

Tab. 2. Modele oceniające obecność NAFLD w oparciu o biomarekry [2] 

ALT – aminotransferaza alaninowa, AST – aminotransferaza asparaginowa, BMI (body mass index) – wskaźnik masy ciała, CNS – comprehensive NAFLD score, FLI – fatty liver index, FPG (fasting plasma glucose) – stężenie glukozy na czczo, FSI – Framingham Steatosis Index, fS-insulin – aktywność insulin na czczo, GGT – gammaglutamylotransferaza, HDL-C (high density lipoprotein cholesterol) – cholesterol, HIS – hepatic steatosis index, MetS – zespół metaboliczny, NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) – niealkoholowe stłuszczenie wątroby, SNS – simple NAFLD score, TG – triglicerydy, USG – badanie ultrasonograficzne, WC (waist circumference) – obwód pasa, ZJU – Zhejiang University

Ponieważ metformina (MET) jest lekiem pierwszej linii terapeutycznej dla chorych na cukrzycę oraz istnieje związek NAFLD z IR, wielu pacjentów ze stłuszczoną wątrobą otrzymuje ten lek. Pomimo że nieliczne badania wskazują na korzyści ze stosowania MET u pacjentów z NAFLD, przeprowadzone badania z randomizacją i metaanalizy nie potwierdzają obecności takiego związku. W związku z czym nie zaleca się MET u pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu leczenia stłuszczenia wątroby i w celu poprawy obrazu histologicznego tego narządu u pacjentów z NASH [38–40]. Udowodniono natomiast, że stosowanie MET wiąże się ze zmniejszoną częstością HCC w populacji chorych na DM [41], co czynić ją może najlepszą opcją terapeutyczną u pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 z marskością wątroby związaną z NASH [36]. 

W przypadku pioglitazonu dostępne badania kliniczne wskazują jego dobrą skuteczność w zakresie redukcji aminotransferaz, nacieczenia tłuszczowego wątroby oraz obecności stanu zapalnego podczas oceny histologicznej wątroby u pacjentów nie tylko z rozpoznaną cukrzycą typu 2, ale również „stanem przedcukrzycowym” [42, 43]. Tak wysoka ocena pioglitazonu umiejscawia go w pierwszej linii terapeutycznej u pacjentów z cukrzycą typu 2 i NASH [44].

Tab. 3. Ocena skuteczności leków hipoglikemzujących w terapii niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby i ich wpływ na enzymy wątrobowe i ryzyko sercowo-naczyniowe [33, 37]

a – słaby poziom danych, ponieważ nie wszyscy pacjenci chorowali na cukrzycę
b – dane mieszane
 

Największe nadzieje terapeutyczne wiąże się z nowszymi lekami hipoglikemizującymi, z czego najbardziej obiecującymi kandydatami są inkretynomimetyki, a wśród nich liraglutyd. Wykazano, że lek ten nie tylko wiąże się ze znaczną poprawą kontroli metabolicznej DM, redukcją masy ciała, zmniejszeniem ryzyka CVD i zgonów związanych z układem sercowo-naczyniowym u pacjentów z DM [45], ale również z redukcją nasilenia NASH i mniejszym postępem włóknienia [46]. W przypadku innych leków należących do tej grupy – eksenatydu i liksisenatydu – mało jest danych oceniających ich przydatność w terapii NAFLD. Dane dotyczące działania inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) w NAFLD są dość niejednoznaczne w zakresie korzyści [47]. Z jednej strony dostępne są pojedyncze badania wskazujące na redukcję aktywności enzymów wątrobowych podczas stosowania sitagliptyny, ale badania obrazowe nie wskazują na istotną redukcję zawartości tłuszczu w wątrobie oraz włóknienia tego narządu [48–50]. 

Ze względu na związek NAFLD z otyłością i największą skutecznością redukcji masy ciała w terapii tej patologii, duże nadzieje pokłada się w inhibitorach kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2). Co ciekawe, ostatnie badania oceniające działanie inhibitorów SGLT2 u pacjentów z NAFLD i cukrzycą wykazały interesujące wyniki. Badanie E-LIFT (Wpływ empagliflozyny na zawartość tłuszczu w wątrobie u pacjentów z cukrzycą typu 2), prospektywne, otwarte badanie RCT, dotyczące wpływu empagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 z NAFLD wykazało, że dodanie tego leku wiąże się ze zmniejszeniem zawartości tłuszczu w wątrobie (ocenianego za pomocą frakcji tłuszczowej w RM) i zmniejszeniem poziomu aminotransferaz w surowicy [51]. Podobne wyniki stwierdzono w przypadku dapagliflozyny [52] oraz innych leków należących do tej grupy (kanaglifozyny, luseoglifozyny i ipraglifozyny) [53]. 

Omawiając zagadnienie terapii NAFLD – zarówno w grupie pacjentów z cukrzycą typu 2, jak i bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej – należy pokrótce odnieść się do skuteczności leków niehipoglikemizujących i modnych w ostatnim czasie suplementów diety. Należy zaznaczyć, że żaden z nich (ezetymib, statyny, fibraty, niacyna, kwasy omega-3, kwas ursodeoksycholowy, pentoksyfilina, kwas obetycholowy, saroglitazar, orlistat, lorkaseryna, witamina E i karnityna), ze względu na słabe dowody naukowe, nie jest zalecany pacjentom z NAFLD, w tym współistniejącego z DM [44]. Duże nadzieje pokłada się ostatnio w stosowaniu probiotyków, których stosowanie może wiązać się z istotną poprawą markerów wydolności wątroby, gospodarki lipidowej, węglowodanowej, ale także redukcją nacieczenia tłuszczowego wątroby [54]. Należy podkreślić, że dane te są jak na razie wstępne i wymagają dalszych badań w tym zakresie.

Podsumowanie

Przeprowadzone badania epidemiologiczne nie dają jasnej odpowiedzi, która z chorób – NAFLD czy cukrzyca typu 2 – pojawia się jako pierwsza. Wskazują one jednak na bardzo częste współwystępowanie obydwu chorób w codziennej praktyce klinicznej. Obecność u pacjenta obydwu tych patologii wiąże się z istotnie większym ryzykiem zdrowotnym niż każdej z tych chorób z osobna. Powyższe obserwacje nakazują więc aktywne poszukiwanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej u pacjentów z NAFLD oraz przeprowadzenie diagnostyki NAFLD u pacjentów z cukrzycą typu 2. W przypadku cukrzycy diagnostyka oparta jest na standardowych oznaczeniach stężenia glukozy we krwi żylnej. Co do diagnostyki NAFLD, istnieją kontrowersje wokół najbardziej optymalnego narzędzia diagnostycznego, jakim jest badanie USG wątroby a jej biopsją, pozwalająca wykluczyć lub potwierdzić zaawansowany proces zapalny oraz włóknienie związane z nagromadzeniem się nadmiaru tłuszczu w wątrobie. Jak do tej pory, nie ma wystarczających danych dotyczących skuteczności leków w terapii NAFLD, a podstawę terapii stanowi zmiana stylu życia. Duże nadzieje pokłada się w niektórych lekach hipoglikemizujących, co wymaga jednak przeprowadzenia dalszych badań klinicznych. 
 

PIŚMIENNICTWO

1. Phuc L. i wsp. Population-based trends in prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in U.S. adults with type 2 diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018; 17 (11): 2377–2378. 
2. Yong-ho L. i wsp. Nonalcoholic fatty liver disease in diabetes. Part I: epidemiology and diagnosis. Diabetes Metab J. 2019; 43 (1): 31–45. 
3. Williamson R.M. i wsp. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis and nonalcoholic Fatty liver disease in people with type 2 diabetes: the Edinburgh Type 2 Diabetes Study. Diabetes care. 2011; 34 (5): 1139–1144.
4. Eung-Jung R. Nonalcoholic fatty liver disease and diabetes: an epidemiological perspective. Endocrinol Metab (Seoul). 2019; 34 (3): 226–233.
5. Kenneth C. i wsp. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) prevalence and its metabolic associations in patients with type 1 diabetes and type 2 diabetes. Diabetes, obesity & metabolism. 2017; 19 (11): 1630–1634.
6. Sean Chun-Chang Ch. i wsp. Liver fat, hepatic enzymes, alkaline phosphatase and the risk of incident type 2 diabetes: a prospective study of 132,377 adults. Scientific reports. 2017; 7 (1): 4649.
7. Allesandro M. i wsp. Nonalcoholic fatty liver disease and risk of incident type 2 diabetes: A meta-analysis. Diabetes Care. 2018; 41 (2): 372–382. 
8. Morrison A.E. i wsp. Causality between non-alcoholic fatty liver disease and risk of cardiovascular disease and type 2 diabetes: A meta-analysis with bias analysis. Liver Int. 2019; 39 (3): 557–567.
9. Adams L.A. i wsp. Non-alcoholic fatty liver disease and its relationship with cardiovascular disease and other extrahepatic diseases. Gut. 2017; 66: 1138–1153. 
10. Ballestri S. i wsp. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with an almost twofold increased risk of incident type 2 diabetes and metabolic syndrome: evidence from a systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2016; 31: 936–944.
11. Sung K.Ch. i wsp. Interrelationship between fatty liver and insulin resistance in the development of type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 1093–1097.
12. Bae J.Ch. i wsp. Combined effect of nonalcoholic fatty liver disease and impaired fasting glucose on the development of type 2 diabetes: a 4-year retrospective longitudinal study. Diabetes Care. 2011; 34: 727–729.
13. Kosmalski M. i wsp. Relationship between ultrasound features of nonalcoholic fatty liver disease and cardiometabolic risk factors in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Pol Arch Med Wewn. 2013; 23 (9): 436–442.
14. Björkström K. i wsp. Risk Factors for Severe Liver Disease in Patients With Type 2 Diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019; pii: S1542–3565(19)30 428–8.
15. Puchakayala B.K. i wsp. Histopatological differences utilizing the nonacloholic fatty liver disease activity score criteria in diabetic (type 2 diabetes mellitus) nad non-diabetics patients with nonalcoholic fatty liver disease. World J Hepatol. 2015; 7 (25): 2610–2618.
16. Bril F. i wsp. Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Type 2 Diabetes: A Call to Action. Diabetes care. 2017; 40 (3): 419–430.
17. Patel Y.A. i wsp. Risk factors for biopsy-proven advanced nonalcoholic fatty liver disease in the Veterans Health Administration. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2018; 47 (2): 268–278.
18. McPherson S. i wsp. Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing-steatohepatitis using paired biopsies: implications for prognosis and clinical management. J Hepatol. 2015; 62 (5): 1148–1155.
19. Kwok R. Screening diabetic patients for non-alcoholic fatty liver disease with controlled attenuation parameter and liver stiffness measurements: a prospective cohort study. Gut. 2016; 65 (8): 1359–1368.
20. Younossi Z.M. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes mellitus. Journal of hepatology. 2019; 71 (4): 793–801. 
21. Koehler E.M. i wsp. Presence of diabetes mellitus and steatosis is associated with liver stiffness in a general population: The Rotterdam study. Hepatology. 2016; 63 (1): 138–147.
22. Arab J.P. i wsp. High prevalence of undiagnosed liver cirrhosis and advanced fibrosis in type 2 diabetic patients. Ann Hepatol. 2016; 15 (5): 721–728.
23. Leoni S. i wsp. Current guidelines for the management of nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review with comparative analysis. World journal of gastroenterology. 2018; 24 (30): 3361–3373.
24. American Diabetes Association. Comprehensive Medical Evaluation and Assessment of Comorbidities: Standards of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes Care. 2019; 42 (Suppl 1): S34–S45.
25. Targher G. i wsp. Nonalcoholic fatty liver disease is independently associated with an increased incidence of cardiovascular events in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2007; 30: 2119–2121.
26. Targher G. i wsp. Non-alcoholic fatty liver disease is independently associated with an increased prevalence of chronic kidney disease and proliferative/laser-treated retinopathy in type 2 diabetic patients. Diabetologia 2008; 51: 444–445.
27. Adams L.A. i wsp. Nonalcoholic fatty liver disease increases risk of death among patients with diabetes: a community-based cohort study. Am J Gastroenterol. 2010; 105: 1567–1573.
28. Xia M.F. i wsp. NAFLD and Diabetes: Two Sides of the Same Coin? Rationale for Gene-Based Personalized NAFLD Treatment. Front Pharmacol. 2019; 10: 877.
29. Zalecenie kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2019. Diabetologia Praktyczna 2019; 5 (1): 7.
30. Byrne Ch.D i wsp. Tests for diagnosing and monitoring non-alcoholic fatty liver disease in adults. BMJ. 2018; 362: k2734.
31. Mantovani A. A. Time to revise the definition of NAFLD: A purist vision. Dig Liver Dis. 2019; 51 (3): 457–458.
32. Glen J. i wsp. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): summary of NICE guidance. BMJ. 2016; 7 (354): i4428.
33. Stefan N. i wsp. Non-alcoholic fatty liver disease: causes, diagnosis, cardiometabolic consequences, and treatment strategies. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7 (4): 313–324.
34. Bohte A.E. i wsp. The diagnostic accuracy of US, CT, MRI and 1H-MRS for the evaluation of hepatic steatosis compared with liver biopsy: a meta-analysis. Eur Radiol. 2011; 21 (1): 87–97.
35. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASDEASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016; 64: 1388–1402.
36. Arrese M. i wsp. Concurrent nonalcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes: diagnostic and therapeutic considerations. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; 13 (9): 849–866.
37. Rix I. i wsp. Cardiometabolic effects of antidiabetic drugs in non-alcoholic fatty liver disease. Clin Physiol Funct Imaging. 2019; 39 (2): 122–127.
38. Loomba R. i wsp. Clinical trial: pilot study of metformin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29: 172–182. 
39. Lavine J.E. i wsp. Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA. 2011; 305: 1659–1668. 
40. Li Y. i wsp. Metformin in non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Biomed Rep. 2013; 1: 57–64.
41. Tseng Ch.-H. Metformin and risk of hepatocellular carcinoma in patients with type 2 diabetes. Liver Int. 2018; 38 (11): 2018–2027.
42. Belfort R. i wsp. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2006; 355: 2297–2230.
43. Cusi K. i wsp. Long-term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Ann Intern Med 2016; 165: 305–315.
44. Kim K.-S. i wsp. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Diabetes: Part II: Treatment. Diabetes Metab J. 2019; 43 (2): 127–143.
45. Marso S.P. i wsp. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine. 2016; 375 (4): 311–322.
46. Armstrong M.J. i wsp. LEAN trial team, Abouda G, Aldersley MA, Stocken D, Gough SC, Tomlinson JW, Brown RM, Hubscher SG, Newsome PN. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2016; 387: 679–690.
47. Sumida Y. i wsp. Novel antidiabetic medications for nonalcoholic fatty liver disease with type 2 diabetes mellitus. Hepatology research: the official journal of the Japan Society of Hepatology. 2017; 47 (4): 266–280.
48. Iwasaki T. i wsp. Sitagliptin as a novel treatment agent for non-alcoholic Fatty liver disease patients with type 2 diabetes mellitus. Hepatogastroenterology 2011; 58: 2103–2105.
49. Cui J. i wsp. Sitagliptin vs. placebo for non-alcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. J Hepatol 2016; 65: 369–376. 
50. Fukuhara T. i wsp. Efficacy and safety of sitagliptin for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease with type 2 diabetes mellitus. Hepatogastroenterology 2014; 61: 323–328.
51. Kuchay M.S. i wsp. Effect of Empagliflozin on Liver Fat in Patients With Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized Controlled Trial (E-LIFT Trial). Diabetes care. 2018; 41 (8): 18 011 808.
52. Eriksson J.W. i wsp. Effects of dapagliflozin and n-3 carboxylic acids on non-alcoholic fatty liver disease in people with type 2 diabetes: a double-blind randomised placebo-controlled study. Diabetologia. 2018; 61 (9): 1923–1934.
53. Scheen A. i wsp. Beneficial effects of SGLT2 inhibitors on fatty liver in type 2 diabetes: A common comorbidity associated with severe complications. Diabetes Metab. 2019; 45 (3): 213–223. 
54. Tang Y. i wsp. Effects of probiotics on nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Therap Adv Gastroenterol. 2019; 25 (12): 1756284819878046.