Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia , Otwarty dostęp

25 listopada 2021

NR 28 (Listopad 2021)

Jak ułatwić optymalizację kontroli glikemii i modyfikować kardiometaboliczne czynniki ryzyka u pacjentów z cukrzycą typu 2 – potencjał agonistów receptora GLP-1
How to facilitate the optimization of glycemic control and modify cardiometabolic risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus, the potential of GLP-1 receptor agonists

0 50

Cukrzyca stanowi jeden z istotniejszych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Wyróżniamy dwa etapy zapobiegania powikłaniom sercowo-naczyniowym w cukrzycy: poprzez zmniejszenie ryzyka ich wystąpienia bądź – jeśli już wystąpią – przez zahamowanie ich postępu. Nieprawidłowo leczona hiperglikemia może przyczyniać się do występowania ostrych incydentów sercowo-naczyniowych, takich jak zawał serca czy udar mózgu, może również wpływać na przebieg niewydolności serca oraz zwiększać częstość hospitalizacji z jej powodu. Agoniści receptora GLP-1 są nową klasą leków stosowaną w farmakoterapii pacjenta z cukrzycą typu 2, która oprócz działania hiperglikemicznego działa również kardioprotekcyjnie. Zostało to udowodnione w licznych randomizowanych badaniach klinicznych (LEADER, REWIND, SUSTAIN-6), w których brała udział znaczna liczba pacjentów z ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz/lub z współistniejącym schorzeniem sercowo-naczyniowym. W badaniach tych zostało potwierdzone zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów DM2 stosujących agonistów receptora GLP-1. Stąd aktualne rekomendacje wielu towarzystw naukowych zalecają ich stosowanie, szczególnie wśród pacjentów DM2 w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego.

W ostatnich latach w międzynarodowych i randomizowanych badaniach klinicznych udokumentowana została skuteczność agonistów receptora GLP-1 w zakresie zmniejszenia hiperglikemii, jak i ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.
Zgodnie z wytycznymi wielu towarzystw naukowych celem wielokierunkowego leczenia cukrzycy jest nie tylko dążenie do osiągnięcia docelowej wartości w zakresie glikemii, ale również ciśnienia tętniczego, lipidogramu oraz masy ciała [1]. Schorzenia układu krążenia stanowią główną przyczynę śmiertelności, chorobowości i inwalidztwa nie tylko w Polsce, ale również w Europie i na świecie. Stąd decyzję wyboru leczenia pacjenta DM2 poszerzono o ocenę ryzyka sercowo-naczyniowego [2]. Skuteczne leczenie hiperglikemii jest kluczowym sposobem zapobiegania lub zwolnienia tempa progresji powikłań sercowo-naczyniowych [3].
Nowoczesna farmakoterapia cukrzycy została zapoczątkowana w 2008 r., gdy amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (FDA) zalecił, aby każdy nowy lek przeciwhiperglikemiczny został przebadany pod kątem wpływu na ryzyko sercowo-naczyniowe. Głównym celem badań było wykluczenie negatywnego wpływu leku na układ sercowo-naczyniowy [2].
Dotychczas opublikowano wyniki kilkunastu takich badań, w których oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe inhibitorów SGLT-2 (empagliflozyny w badaniu EMPA-REG OUTCOME, dapagliflozyny w badaniu DECLARE, kanagliflozyny w badaniu CANVAS), agonistów receptora GLP-1 (liksysenatydu w badaniu ELIXA, liraglutydu w badaniu LEADER, dulaglutydu w badaniu REWIND, semaglutydu w badaniu SUSTAIN-6), inhibitorów DPP-4 (saksagliptyny w badaniu SAVOR-TIMI 532, alogliptyny w badaniu EXAMINE, sitagliptyny w badaniu TECOS4). Wyniki badań, w których oceniano bezpieczeństwo stosowania gliptyn, wskazywały, że leki te nie zwiększały ryzyka sercowo-naczyniowego, ale też nie wykazano korzyści w ich stosowaniu w zakresie ocenianych punktów końcowych. 
Począwszy od 2016 roku, zalecenia Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC – European Society of Cardiology) dotyczące diagnostyki i leczenia ostrej i przewlekłej niewydolności serca po raz pierwszy zwracają uwagę, że wybór leków stosowanych u pacjentów DM2 (DM2 – diabetes mellitus type 2) może korzystnie wpływać na przebieg niewydolności serca [4]. W roku 2019 r. opublikowane zostają kolejne zalecenia dotyczące przynależności pacjenta z cukrzycą z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego lub powikłaniami narządowymi do grupy bardzo dużego ryzyka, a pozostałych chorych z cukrzycą o czasie trwania ≥ 10 lat do grupy dużego ryzyka. Stąd od 2019 roku standardy Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC – European Society of Cardiology) zalecają u pacjentów wcześniej leczonych metforminą, u których występuje wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe niezależnie od stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c), dołączenie inhibitora SGLT-2 lub agonisty receptora GLP-1 [5].
Zgodnie z zaleceniami ADA od 2020 roku farmakoterapię świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 2 należy rozpocząć od metforminy oraz zmiany dotychczasowego stylu życia obejmującej wdrożenie prawidłowych nawyków żywieniowych oraz aktywności fizycznej. Jednak gdy u pacjenta stwierdzono ryzyko sercowo-naczyniowe pod postacią choroby sercowo-naczyniowej na tle miażdżycy, niewydolność serca z upośledzoną frakcją wyrzutową lub przewlekłą chorobę nerek, to niezależnie od odsetka hemoglobiny glikowanej należy od razu rozważyć włączenie drugiego leku przeciwhiperglikemicznego z udowodnioną redukcją ryzyka sercowo-naczyniowego. W przypadku choroby układu sercowo-naczyniowego na tle miażdżycy (choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych) lub obecności czynników ryzyka (wiek powyżej 
55 lat, zwężenie tętnicy wieńcowej, szyjnej wewnętrznej lub kończyny dolnej ponad 50% lub przerost lewej komory serca) zalecane są agoniści receptora GLP-1, przy czym w pierwszej kolejności powinny być wybierane te o udowodnionym pozytywnym efekcie kardiodiabetologicznym (liraglutyd, dulaglutyd, semaglutyd) [6].
Zalecenia kliniczne Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) z 2021 roku w znacznym stopniu zmieniły farmakoterapię pacjenta DM2 i poszerzyły ją o ocenę ryzyka sercowo-naczyniowego. Pozytywne efekty kardiometaboliczne udokumentowane w badaniach klinicznych ugruntowały pozycję agonistów receptora GLP-1 jako kluczowej grupy leków w terapii pacjentów DM2 z ryzykiem sercowo-naczyniowym [1].
PTD w tegorocznych algorytmach leczenia cukrzycy typu 2 zaleca rozważenie inicjacji farmakoterapii złożonej z zastosowaniem m.in. agonistów glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) w skojarzeniu z metforminą u chorego, u którego współistnieje choroba sercowo-naczyniowa na tle miażdżycowym, przewlekła choroba nerek, skurczowa niewydolność serca lub bardzo wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe. Również gdy monoterapia metforminą w maksymalnych zalecanych lub tolerowanych dawkach staje się niewystarczająca do osiągnięcia docelowego stężenia HbA1c, należy dołączyć m.in. agonistę receptora GLP-1. Wczesna terapia skojarzona metforminą i lekami o udowodnionym, korzystnym wpływie na ryzyko sercowo-naczyniowe, tj. niektórymi agonistami receptora GLP-1 (liraglutyd, semaglutyd, dulaglutyd), powinna być rozważana w pierwszej kolejności u każdego chorego z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym lub współistniejącym schorzeniem sercowo-naczyniowym. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i skurczową niewydolnością serca przy wyborze leku należy preferować flozyny, a w przypadku przeciwwskazań do ich stosowania – agonistów receptora GLP-1. U pacjentów z rozpoznaną miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową należy rozważać obie grupy leków, a w przypadku licznych czynników ryzyka w pierwszej kolejności agonistę receptora GLP-1. Wczesna terapia skojarzona metforminą i/lub agonistami receptora GLP-1 powinna być rozważana u każdego pacjenta niezależnie od osiągnięcia celu terapeutycznego. Terapia wymienionymi wyżej lekami w połączeniu z metforminą zalecana jest również w przypadku współistnienia otyłości [1].
W Polsce agoniści receptora GLP-1 są dostępne w formie do iniekcji podskórnych lub leku doustnego. Liraglutyd i liksysenatyd podawane są codziennie, a eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu, dulaglutyd i semaglutyd raz w tygodniu. Stosowanie agonistów receptora GLP-1 jest zależne od aktualnej czynności nerek. W przypadku liraglutydu, semaglutydu i dulaglutydu nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR > 15 ml/min/1,73 m2). Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu nie powinien być stosowany, gdy eGFR zmniejsza się poniżej 30 ml/min/1,73 m2. W przypadku liksysenatydu natomiast nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. W ostatnich tygodniach rejestrację otrzymał semaglutyd w formie doustnej, stosowany codziennie, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR > 15 ml/min/1,73 m2) [7–12]. 
Zgodnie z wytycznymi American Diabetes Association (ADA), American College of Cardiology (ACC) i American Heart Association (AHA) docelowa wartość HbA1c u pacjentów z cukrzycą typu 2 powinna być niższa niż 7%. Dane z piśmiennictwa sugerują, że intensywne leczenie przeciwhiperglikemiczne mające na celu obniżenie wartości HbA1c poniżej tej wartości nie przynosi korzyści i może być szkodliwe, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, z dłużej trwającą cukrzycą typu 2 i z rozpoznaną chorobą wieńcową [13, 14].
Według PTD celem ogólnym kontroli metabolicznej cukrzycy jest HbA1c < 7%. Celem indywidualnym w przypadku krótkotrwałej cukrzycy typu 1 trwającej poniżej 5 lat jest HbA1c < 6,5%. W przypadku chorych w zaawansowanym wieku z długotrwałą cukrzycą i obecnością powikłań o charakterze makroangiopatii (przebyty zawał serca lub/i udar mózgu) i/lub wieloma chorobami współistniejącymi docelowe stężenie HbA1c wynosi < 8%. Natomiast u chorych DM w wieku > 65 roku życia, u których przewiduje się ponad 10-letnie przeżycie, należy dążyć do stopniowego wyrównania glikemii z docelową wartością HbA1c < 7% [1].
Częstym działaniem niepożądanym obserwowanym przy intensyfikacji leczenia przeciwcukrzycowego jest hipoglikemia, która jest aktywatorem autonomicznego układu współczulnego i może zwiększać ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawał serca, nagłe zatrzymanie krążenia), generować zaburzenia rytmu serca, w tym komorowe, oraz działać prozapalnie. Ponadto wykazano, że u chorych DM po przebytym pierwszym w życiu zawale serca w okresie roku poprzedzającego ostry incydent wieńcowy występował epizod ciężkiej hipoglikemii. Zatem niekorzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy nawracającej lub ciężkiej hipoglikemii wywołanej intensyfikacją leczenia hipoglikemizującego może znacznie osłabiać korzyści płynące z samej poprawy kontroli glikemii. Niekorzystne działanie hipoglikemii zostało potwierdzone w wielu badaniach klinicznych, m.in. ACCORD, ADVANCE, VADT i UKPDS [13–15].

POLECAMY

Zastosowanie agonistów receptora GLP-1 w prewencji pierwotnej i wtórnej redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego

Celem badania LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results) była ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego przy stosowaniu liraglutydu. Grupę badaną stanowiło 9340 dorosłych pacjentów DM2 obciążonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (wiek ≥ 50 lat w momencie kwalifikacji do badania oraz współwystępująca: choroba wieńcowa i/lub choroba naczyniowo-mózgowa i/lub choroba naczyń obwodowych i/lub przewlekła niewydolność nerek w stadium ≥ 3 i/lub przewlekła niewydolność serca w II lub III NYHA klasie; albo wiek ≥ 60 lat w momencie kwalifikacji do badania i ≥ 1 czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, tj.: mikroalbuminuria lub proteinuria, nadciśnienie tętnicze oraz przerost lewej komory serca, skurczowa lub rozkurczowa niewydolność lewej komory serca, ABI < 0,9). W skład badanej populacji wchodzili pacjenci ≥ 65 lat (N = 4329) i ≥ 75 lat (N = 836) oraz pacjenci z łagodnym (N = 3907), umiarkowanym (N = 1934) lub ciężkim (N = 224) upośledzeniem czynności nerek. Średni wiek pacjenta wynosił 64 lata, a średni współczynnik BMI 32,5 kg/m², natomiast średni czas trwania cukrzycy wynosił 12,8 lat. Otrzymywali raz dziennie losowo 1,8 mg liraglutydu (lub maksymalną tolerowaną dawkę) albo placebo, gdzie wszyscy chorzy mogli jednocześnie otrzymywać standardowe leczenie przeciwhiperglikeiczne (doustne leki przeciwcukrzycowe i/lub insulinę). Kryterium wykluczającym było stosowanie szybko działającego analogu insuliny, agonisty receptora GLP-1, inhibitora DPP-4 lub pramlintydu. Głównym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia jakiegokolwiek z poważnych niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych (MACE): zgon sercowo-naczyniowy, niezakończony zgonem zawał serca, niezakończony zgonem udar mózgu. Pierwszorzędowy punkt końcowy, którym był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem obserwowano u 13% chorych stosujących liraglutyd oraz u 14,9% chorych otrzymujących placebo (p < 0,001). Zgon z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych odnotowano u 4,7% pacjentów leczonych liraglutydem i u 6% chorych stosujących placebo (p = 0,007). Zgony z jakiejkolwiek przyczyny odnotowano u 8,2% pacjentów stosujących liraglutyd i u 9,6% z grupy placebo (p = 0,02) [16].
W randomizowanym badaniu SUSTAIN-6 głównie oceniane było ryzyko sercowo-naczyniowe. Pacjenci DM2 zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej semaglutyd w dawce 0,5 mg lub 1,0 mg (1648 osób) raz w tygodniu przez 104 tygodnie lub placebo (1649 osób). Do badania zakwalifikowani zostali chorzy z cukrzycą typu 2 w wieku 50 lat lub starszych i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (choroba układu krążenia, naczyniowo-mózgowa lub choroba naczyń obwodowych), przewlekłą niewydolnością serca (II lub III stopień w skali NYHA, New York Heart Association), przewlekłą chorobą nerek co najmniej III stopnia lub w wieku 60 lat i starszych, z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego.
Na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy badania składało się wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru mózgu niezakończonego zgonem. Stwierdzono go u znacząco mniejs...

Artykuł jest dostępny w całości tylko dla zalogowanych użytkowników.

Jak uzyskać dostęp? Wystarczy, że założysz bezpłatne konto lub zalogujesz się.
Czeka na Ciebie pakiet inspirujących materiałow pokazowych.
Załóż bezpłatne konto Zaloguj się

Przypisy