Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia , Otwarty dostęp

26 sierpnia 2019

NR 19 (Sierpień 2019)

Hipoglikemia w endokrynopatiach pozacukrzycowych
Hypoglycemia in non-diabetic endocrinopaties

0 77

Hipoglikemia to zmniejszenie stężenia glukozy we krwi poniżej wartości fizjologicznej. Najczęściej występuje w trakcie leczenia hipoglikemizującego cukrzycy, może jednak towarzyszyć różnym schorzeniom, w których dochodzi do nieadekwatnej sekrecji insuliny przez komórki beta bądź niedoboru hormonów kontrregulacyjnych wydzielanych w chwili wystąpienia hipoglikemii. Różnicowanie przyczyn hipoglikemii stanowi podstawę do podjęcia odpowiednich działań terapeutycznych, które zabezpieczają chorego przed kolejnymi epizodami zmniejszenia stężenia glukozy we krwi oraz przed powikłaniami, jakie niesie ze sobą hipoglikemia.

 

 

Hypoglycemia is defined as the decrease of blood glucose level below the physiological level. Hypoglycemic treatment of diabetes is the most common reason of hypoglecemia but it can occur also in other diseases related to inadequate β-cell insulin production or deficiency of counterregulatory hormones secreted as the response to decreasing glucose levels. Differentiation of hypoglycemia causes in the basis to introduce the proper therapeutic action which can prevent patients against subsequent episode and it’s consequences.

Węglowodany i tłuszcze są głównym źródłem energii w organizmie człowieka. Węglowodany ze względu na szczególne cechy metaboliczne są w dłuższym okresie czasu niezastąpione [1, 2]. Zbyt mała podaż węglowodanów lub zaburzenie ich metabolizmu wynikające z niedoboru hormonów regulujących stężenie glukozy we krwi skutkuje hipoglikemią. 

Za fizjologiczne stężenie glukozy we krwi odpowiadają hormony wydzielane przez trzustkę, przysadkę i podwzgórze, korę i rdzeń nadnerczy oraz tarczycę. Insulina, jedyny hormon zmniejszający stężenie glukozy we krwi, jest wydzielana przez komórki beta w odpowiedzi na zwiększenie stężenia glukozy we krwi, jak również w odpowiedzi na widok, zapach i smak pokarmu (faza głowowa sekrecji insuliny). Odbywa się ona poprzez cholinergiczne unerwienie przywspółczulne [3]. Sekrecja insuliny jest dodatkowo pobudzana przez działanie inkretynowych hormonów jelitowych uaktywnionych w jelitach pod wpływem bodźca pokarmowego. Do hormonów tych należą: żołądkowy peptyd hamujący (GIP), glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1), cholecystokinina, gastryna oraz sekretyna [2]. W sytuacji nadmiernej stymu lacji komórek beta lub ich hipertrofii, wywołanej np. przez długotrwałą hiperglikemię, dochodzi do hiperinsulinizmu, co znacznie zwiększa ryzyko hipoglikemii. 

Zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy krwi uaktywnia mechanizmy kontrregulacyjne. Kiedy stężenie glukozy zmniejsza się do wartości ok. 68 mg/dl (3,8 mmol/l), dochodzi do wydzielania glukagonu z ziarnistości wydzielniczych komórek alfa, a następnie wyrzutu katecholamin z rdzenia nadnerczy (adrenaliny, noradrenaliny) oraz noradrenaliny w obwodowym współczulnym autonomicznym układzie nerwowym [4–6]. Wraz z dalszym zmniejszaniem się stężenia glukozy aktywowane są inne czynniki kontrregulacyjne. Wydzielanie hormonu wzrostu występuje przy wartości glikemii ok. 66 mg/dl (3,7 mmol/l), a kortyzolu przy 58 mg/dl (3,2 mmol/l). Działanie tych dwóch hormonów w przypadku zmniejszenia stężenia glukozy w surowicy krwi jest opóźnione. Nie odgrywają one bezpośredniej roli w „leczeniu” hipoglikemii, natomiast wpływają na procesy metaboliczne w dłuższych okresach (godziny) [2, 5, 7]. Odpowiedź kontrregulacyjna na hipoglikemię jest zależna od obecności chorób towarzyszących, m.in. cukrzycy, chorób tarczycy, nadnerczy, przysadki.

 

Zaburzenia produkcji hormonów


Zaburzenia produkcji hormonów odpowiadających za regulację gospodarki węglowodanowej można podzielić na dwie grupy. Pierwsza związana jest z nadmiernym wydzielaniem insuliny przez komórki beta, druga – z niedoborem hormonów kontrregulacyjnych, które syntetyzowane są w chwili wystąpienia hipoglikemii. 


Insulinoma


Insulinoma to najczęściej rozpoznawany, neuroendokrynny, hormonalnie czynny guz trzustki. Niezwykle rzadko lokalizuje się poza trzustką (np. w ścianie dwunastnicy). Wywodzi się z komórek beta wysp trzustkowych. Najczęściej jest to guz pojedynczy, niewielkich rozmiarów (poniżej 2 cm średnicy). U ok. 10% chorych występuje w postaci mnogiej – na ogół jako składowa zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (multipleendocrine neoplasia type 1 – MEN 1) [8]. U ponad 90% chorych ma charakter łagodny. Komórki guza wydzielają autonomicznie w nadmiarze insulinę i peptyd C, bez ujemnego sprzężenia zwrotnego ze stężeniem glukozy. Zdecydowanie rzadziej do krwiobiegu zostaje wydzielona proinsulina. Skutkiem jest hiperinsulinizm i związana z tym nawracająca hipoglikemia. Objawy hipoglikemii najczęściej pojawiają na czczo lub po wysiłku fizycznym. Mogą jednak wystąpić także w krótkim czasie po spożyciu pokarmu lub wiele godzin po posiłku. 

Rozpoznanie ułatwia wystąpienie klasycznej triady Whipple’a: 

  1. Objawy kliniczne hipoglikemii występują w trakcie głodzenia.
  2. Towarzyszy im potwierdzenie biochemiczne hipoglikemii.
  3. Objawy ustępują po spożyciu węglowodanów prostych. 

U osób dorosłych złotym standardem diagnostyki tego typu guza jest 72-godzinny test głodowy przeprowadzony w warunkach szpitalnych, w czasie którego chory może przyjmować doustnie jedynie wodę. W trakcie testu wykonuje się seryjnie pomiary stężenia glukozy we krwi. Gdy u pacjenta wystąpią objawy hipoglikemii, należy pobrać krew na oznaczenie insuliny, C-peptydu i proinsuliny. Klasycznie insulinoma rozpoznaje się wówczas, gdy w czasie próby głodowej wystąpią objawy kliniczne hipoglikemii, którym towarzyszy zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu ≤ 40 mg/dl (2,2 mmol/l), nieadekwatnie duże stężenie insuliny ≥ 6 mU/l (≥ 36 pmol/l), stężenie peptydu C > 0,6 ng/ml lub stężenie proinsuliny ≥ 2,5 ng/ml (5 pmol/l) [9]. Należy zaznaczyć, że kryteria rozpoznania guza insulinowego ulegają ciągłym zmianom i różnią się w poszczególnych propozycjach diagnostycznych czy przeglądach konsensusowych. Endocrine Society (USA) zaproponowało następujące kryteria diagnostyczne: objawy podmiotowe i/lub przedmiotowe hipoglikemii, przy stężeniu glukozy w osoczu poniżej 55 mg/dl (3 mmol/l), insuliny powyżej 3,0 µU/ml (18 pmol/l), peptydu C powyżej 0,6 ng/ml (0,2 nmol/l) lub proinsuliny powyżej 5,0 pmol/l. W przypadkach wątpliwych obecność stężenia β-hydroksymaślanu w osoczu poniżej 2,7 mmol/l oraz zwiększenie glikemii w osoczu powyżej 25 mg/dl (1,4 mmol/l) po dożylnym podaniu glukagonu wskazuje na hipoglikemię warunkowaną insuliną. Za stosowaniem wartości granicznej stężenia insuliny 3 µU/ml przemawiają wyniki badania, w którym wykazano, że w przypadku zastosowania wartości większej, pominiętoby 9% pacjentów z guzem insulinowym [9]. Oznacza to w praktyce, że prawidłowe, referencyjne wartości stężenia insuliny występujące w trakcie hipoglikemii wskazują na insulinoma (norma stężenia insuliny 2,6–24,9 µU/ml). Takie rekomendacje są zgodne z analizą fizjologicznej reakcji organizmu w chwili hipoglikemii. Prawidłowo przy znacznym spadku stężenia glukozy we krwi zmniejsza się wydzielanie insuliny przez komórki beta poniżej wartości uznanych za referencyjne (stężenie insuliny jest wtedy bardzo małe albo niewykrywalne). Aby móc rozpoznać insulinoma, należy wykluczyć wpływ pochodnych sulfonylomocznika, jatrogenną hipoglikemię po iniekcji insuliny oraz ocenić przeciwciała przeciw insulinie (prawidłowo nie powinny być obecne). Do tego celu służy równoczesne oznaczenie stężenia insuliny i C-peptydu. W sytuacji jatrogennego podawania insuliny w celu umyślnego wywołania hipoglikemii obserwuje się duże stężenie insuliny przy małym stężeniu C-peptydu. Różnicowanie jatrogennego podania sulfonylomocznika wymaga oznaczenia metabolitu leku we krwi lub w moczu.


Nesidioblastoza


Kolejną przyczyną hipoglikemii związanej z nadmiernym wydzielaniem insuliny może być nesidioblastoza (nesidioblastosis) [10]. Termin „nesidioblastoza” odnosi się do rozsianej, wieloogniskowej proliferacji komórek wyspowych, wywodzących się z nabłonka przewodów trzustkowych [11]. Przyczyna występowania nesidioblastozy u dorosłych jest nadal niejasna. U części chorych z rozpoznaną nesidioblastozą wcześniej wykonano operację bariatryczną, co sugeruje możliwy odczynowy proces polegający na indukowanej przez GLP-1 proliferacji wysp trzustkowych. Prawdopodobnie dochodzi do ujawnienia defektu komórek beta prowadzącego do ich hiperplazji (szczególnie u chorych po operacji bariatrycznej typu Roux-en-Y) [10].

Objawy hipoglikemii w nesidioblastozie mogą występować zarówno po dłuższym okresie głodzenia, jak i w okresie poposiłkowym. Objawy kliniczne i badania laboratoryjne mogą być takie same w insulinoma i w nesidioblastozie.


Wrodzony hiperinsulinizm


Wrodzony hiperinsulinizm (congenital hyperinsulinism of infancy – CHI) jest heterogenną grupą zaburzeń sekrecji insuliny przez komórki beta trzustki. W 50–80% przypadków związany jest z mutacjami w pojedynczych genach. Komórki beta produkujące w nadmiarze insulinę mogą być rozsiane w całej trzustce, wówczas rozpoznaje się postać rozsianą, lub zlokalizowane w jednym miejscu – postać ogniskowa. Hipoglikemie z jednoczesną hiperinsulinemią pojawiają się zwykle zaraz po urodzeniu, czasami u dzieci starszych. W grupie najmłodszej trudności diagnostyczne stwarzają same objawy hipoglikemii, które są niecharakterystyczne i początkowo mylone z innymi schorzeniami, np. neurologicznymi, pulmonologicznymi [12].

Jedną z przyczyn wrodzonego hiperinsulinizmu jest zespół hipoglikemia-hiperamonemia, w którym występuje mutacja w genie enzymu mitochondrialnej dehydrogenazy glutaminowej (glutamate dehydrogenase – GDH). Enzym ten staje się niewrażliwy na hamujący wpływ GTP, ale jest pobudzany przez leucynę (składnik prawie wszystkich pokarmów białkowych). Dochodzi wówczas do nadmiernej produkcji ATP w obecności leucyny i glutaminianu i nadmiernej sekrecji insuliny przez komórkę beta. Cechą charakterystyczną tego zespołu jest występowanie hipoglikemii na czczo lub po spożyciu posiłku z dużą zawartością białka oraz duże stężenie amoniaku we krwi. Aby ostatecznie potwierdzić zespół hipoglikemia-hiperamonemia, należy wykonać doustny test tolerancji leucyny, polegający na spożyciu leucyny w ilości 0,15 g/kg masy ciała po czterogodzinnym okresie głodzenia i oznaczyć stężenie glukozy oraz insuliny w 0., 30., 60., 90. i 120. minucie [13, 14]. 

Hipoglikemia hiperinsulinemiczna może być związana także z zespołem autoimmunologicznym (insulin autoimmune syndrome – IAS), który charakteryzuje się występowaniem przeciwciał przeciw endogennej insulinie u chorych bez wcześniejszej ekspozycji na insulinę egzogenną. Wywiad w kierunku innych chorób z autoagresji często jest dodatni. Prawie połowa chorych z IAS w chwili wystąpienia choroby stosuje leki zawierające w swojej budowie grupy sulfhydrolowe: tiamazol lub glutation, interferon-α, kaptopril, diltiazem, izoniazyd, imipenem oraz popularny kwas alfa liponowy (stosowany w leczeniu polineuropatii cukrzycowej). Dokładny mechanizm wystąpienia hipoglikemii nie jest do końca wyjaśniony. Uważa się, że po spożyciu posiłku, kiedy dochodzi do fizjologicznego wydzielania insuliny przez komórki beta, przeciwciała przeciwinsulinowe krążące w surowicy łączą się z endogenną insuliną, tworząc kompleksy i hamując jednocześnie jej efekt tkankowy. Następnie w związku ze spontanicznym procesem dysocjacji kompleksu insulina–przeciwciało dochodzi do nagłego zwiększenia stężenia insuliny w surowicy, niewspółmiernego do aktualnego stężenia glukozy w surowicy i wystąpienia objawów hipoglikemii. Leki zawierające grupy sulfhydrylowe najpewniej wchodzą w interakcję z wiązaniem dwusiarczkowym w molekule insuliny, zwiększając immunogenność cząsteczki insuliny, co indukuje tworzenie przeciwciał przeciw insulinie. Cechą charakterystyczną dla IAS jest obecność dużego stężenia insuliny we krwi (ponad 600 pmol/l [100 mIU/l]), raczej niespotykanego w innych schorzeniach z hipoglikemią hiperinsulinemiczną. U 80% chorych zespół autoimmunologicznej hipoglikemii ustępuje samoistnie po ok. 3–6 miesiącach od chwili rozpoznania [15, 16].


Hipoglikemia w schorzeniach endokrynologicznych 


Hipoglikemia jest częstym objawem wielu schorzeń endokrynologicznych, w których produkcja hormonów działających przeciwstawnie do insuliny jest częściowo lub całkowicie upośledzona. 

Najczęstszym schorzeniem w populacji chorych zgłaszających się do poradni endokrynologicznych jest niedoczynność tarczycy. W przebiegu niedoczynności tarczycy dochodzi do różnych biochemicznych zmian w organizmie oraz zmian w obrębie układu nerwowego, które mogą przyczyniać się do wystąpienia hipoglikemii. Niedoczynność tarczycy jest powiązana z małym stężeniem hormonu wzrostu (growth factor – GH) i niską odpowiedzią kortyzolu na hipoglikemię indukowaną insuliną. W niedoczynności tarczycy dochodzi do zmniejszenia glukoneogenezy oraz upośledzenia glikogenolizy w mięśniach szkieletowych, co prowadzi do opóźnionego zwiększenia stężenia glukozy w chwili wystąpie...

Artykuł jest dostępny dla zalogowanych użytkowników w ramach Otwartego Dostępu.

Załóż konto lub zaloguj się.
Czekają na Ciebie bezpłatne artykuły pokazowe z wybranych numerów czasopisma.
Załóż konto Zaloguj się

Przypisy