Dołącz do czytelników
Brak wyników

Diabetologia , Otwarty dostęp

1 września 2021

NR 27 (Sierpień 2021)

Flozyny jako multisystemowe leki łamiące schemat cukrzyca/glikemia

0 83

Cukrzyca typu 2 jest przewlekłą, postępującą chorobą, której towarzyszą zwykle inne zaburzenia metaboliczne, takie jak otyłość, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, hiperurykemia oraz stłuszczenie wątroby. Zła kontrola metaboliczna prowadzi do rozwoju przewlekłych powikłań mikro- i makroangiopatycznych. Szczególne miejsce zajmują powikłania sercowo-naczyniowe oraz nerkowe będące główną przyczyną zgonów chorych z cukrzycą typu 2. Celem nowoczesnego leczenia cukrzycy jest ograniczenie rozwoju przewlekłych powikłań. Inhibitory SGLT-2 (flozyny) są grupą leków hamujących reabsorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego w cewce proksymalnej nefronów, co zwiększa wydalanie glukozy z moczem. Leki te łamią dotychczasowy schemat cukrzyca/glikemia, ponieważ poza obniżaniem glikemii wykazują korzystne działanie metaboliczne (redukują masę ciała, obniżają ciśnienie tętnicze, stężenie kwasu moczowego, zmniejszają stłuszczenie wątroby) oraz kardioprotekcyjne i nefroprotekcyjne. W niniejszym opracowaniu przedstawiono mechanizmy mogące mieć znaczenie w pozaglikemicznym efekcie działania flozyn oraz omówiono wyniki badań CVOT, w których wykazano zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego i nerkowego podczas stosowania tej grupy leków. Przedstawiono również wiodącą pozycję flozyn w zaleceniach towarzystw naukowych diabetologicznych i kardiologicznych.

Cukrzyca typu 2 jest przewlekłą, postępującą chorobą, skojarzoną zwykle z nadwagą lub otyłością, nadciśnieniem tętniczym, dyslipidemią, hiperurykemią oraz stłuszczeniem wątroby [1]. Zaburzenia metaboliczne występujące w przebiegu złego wyrównania cukrzycy i chorób jej towarzyszących prowadzą do rozwoju przewlekłych powikłań o charakterze mikro- i makroangiopatii. U chorych na cukrzycę ponad 2–4 razy wzrasta ryzyko choroby niedokrwiennej serca, udaru mózgu oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, blisko 3-krotnie niewydolności serca, a przebycie zawału serca lub udaru mózgu w tej grupie chorych skraca przewidywaną długość życia o 12 lat [2–4]. U około 40% chorych cierpiących z powodu cukrzycy dochodzi do rozwoju nefropatii cukrzycowej, która jest obecnie główną przyczyną schyłkowej niewydolności nerek, zwiększonej śmiertelności oraz zwiększonego ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego [5]. Z tego powodu głównym celem leczenia cukrzycy typu 2 stało się zapobieganie rozwojowi przewlekłych powikłań, co ma przełożenie na wydłużenie życia chorych.
Od czasu opublikowania wyników badania STENO-2 wiadomo, że możliwe jest zmniejszenie ryzyka rozwoju przewlekłych powikłań cukrzycy dzięki interwencji wieloczynnikowej obejmującej poza wyrównywaniem glikemii kontrolę ciśnienia tętniczego, zaburzeń lipidowych oraz normalizację masy ciała [6]. 
Wyniki badań ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) oraz VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) potwierdziły konieczność odejścia od glukocentryzmu. Wykazano w nich, że uzyskanie ścisłej kontroli glikemii (HbA1c ≤ 6,5%) nie zmniejsza ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych, natomiast zwiększa ryzyko ciężkiej hipoglikemii i wiąże się z większą liczbą zgonów. Te dane spowodowały inne spojrzenie na leczenie cukrzycy typu 2 i przyczyniły się do indywidualizacji celów terapeutycznych [7–9].
Przełomowym momentem w podejściu do leczenia chorych z cukrzycą typu 2 było opublikowanie wyników badania EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes), w którym wykazano, że empagliflozyna dołączona do standardowego leczenia chorych na cukrzycę typu 2 z powikłaniami sercowo-naczyniowymi pozwala na 38% redukcję zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zmniejsza o 32% śmiertelność całkowitą. Ten korzystny efekt działania empagliflozyny jest niezależny od wyrównania glikemii [10]. Wyniki tego badania utorowały drogę dla nowej grupy leków – inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2, sodium/glucose cotransporter 2) łamiących dotychczasowy schemat cukrzyca/glikemia i wykazujących efekt metaboliczny, kardioprotekcyjny oraz nefroprotekcyjny.    

POLECAMY

Metaboliczny efekt działania flozyn

Flozyny hamują reabsorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego w cewce proksymalnej nefronów, powodując glukozurię i natriurezę. Transportery sodu i glukozy SGLT-2 (sodium-glucose transporter 2 proteins) zlokalizowane są w cewce bliższej nefronu i odpowiadają za około 90% reabsorpcji glukozy z moczu pierwotnego. Wśród mechanizmów odpowiedzialnych za hiperglikemię w przebiegu cukrzycy typu 2 poza insulinoopornością, niewydolnością komórek beta wysp trzustki, upośledzonym efektem inkretynowym, hiperglukagonemią, obecny jest również zwiększony transport zwrotny glukozy w nerkach, zatem flozyny, indukując glukozurię, korygują tę nieprawidłowość. Działanie inhibitorów SGLT-2 jest niezależne od insuliny, przez co mogą być stosowane na każdym etapie leczenia cukrzycy, również u pacjentów z dysfunkcją funkcji wydzielniczej komórek beta wysp trzustki. Poza redukcją stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c), leki te zmniejszają masę ciała, stężenie triglicerydów i kwasu moczowego oraz powodują wzrost frakcji HDL i LDL cholesterolu [11, 12]. 
Zahamowanie pod wpływem flozyn reabsorpcji zwrotnej glukozy z moczu pierwotnego prowadzi do dziennego wydalania 60–80 g glukozy, co powoduje utratę 240–320 kcal na dobę i ubytek masy ciała. Z glukozurią związana jest także diureza osmotyczna (300–400 ml/dobę). Leczenie inhibitorami SGLT2 wiąże się ze średnim spadkiem masy ciała 2–4 kg i jest podobne w odniesieniu do wszystkich przedstawicieli tej grupy leków stosowanych w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami hipoglikemizującymi [13]. Jest to bardzo ważne u chorych z cukrzycą typu 2, którzy mają zwykle bardzo duży problem z redukcją masy ciała. 
Obniżenie masy ciała przy stosowaniu inhibitorów SGLT-2 następuje szybko, w trakcie pierwszych kilku tygodni terapii. W badaniu EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes) leczenie empagliflozyną spowodowało szybki spadek masy ciała w ciągu pierwszych 12 ty-
godni, a następnie bardziej stopniową redukcję do 28. tygodnia, przy czym nie osiągnięto pełnego plateau do 108. tygodnia obserwacji [10]. Podobnie w badaniu DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes) stosowanie dapagliflozyny prowadziło do szybkiej utraty masy ciała w ciągu pierwszych kilku tygodni, następnie obserwowano bardziej stopniowy spadek do 24. tygodnia, przy czym również nie osiągnięto plateau do 102 tygodnia obserwacji [14].
Pod wpływem leczenia inhibitorami SGLT-2 dochodzi do obniżenia stężenia triglicerydów oraz wzrostu frakcji HDL i LDL cholesterolu. Za podwyższenie stężenia LDL-cholesterolu odpowiada wzrost aktywności lipazy lipoproteinowej (LpL – lipoprotein-lipase) na skutek zmniejszenia ekspresji białka ANGPTL4 (angiopoetin-like protein 4), które jest inhibitorem lipazy lipoproteinowej w tkane tłuszczowej białej, brunatnej, mięśniach szkieletowych i sercu. Innym mechanizmem jest upośledzony wychwyt cholesterolu LDL na skutek zmniejszonej ekspresji receptorów dla LDL-cholesterolu na powierzchni hepatocytów [15]. Te dane nie są spójne z kardioprotekcyjnym efektem działania flozyn. Wytłumaczeniem mogą być wyniki badania, w którym po 12 tygodniach leczenia dapagliflozyną uzyskano podwyższenie stężenia dużych lekkich LDL, zaś obniżenie małych gęstych LDL odpowiedzialnych za przyspieszoną aterogenezę u chorych z cukrzycą typu 2 [16].
Hiperurykemia jest często obserwowana u chorych z cukrzycą typu 2 i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nadciśnienia tętniczego, chorób układu sercowo-naczyniowego oraz przewlekłej choroby nerek. Podwyższone stężenie kwasu moczowego stymuluje w komórkach aktywność oksydaz NADPH, co wiąże się ze zwiększonym powstawaniem wolnych rodników tlenowych, stymulacją przewlekłego procesu zapalnego, a w konsekwencji nasileniem miażdżycy i uszkodzeniem śródbłonka naczyń. W procesie uszkodzenia nerek przez hiperurykemię, poza działaniem prozapalnym indukowanym przez nasilenie stresu oksydacyjnego, znaczącą rolę odgrywa bezpośrednia destrukcja miąższu przez kryształy moczanów oraz rozwijający się wokół nich odczyn zapalny [17].
Inhibitory SGLT-2 obniżają reabsorpcję kwasu moczowego z moczu poprzez zwiększenie w cewce proksymalnej stężenia glukozy rywalizującej z nim o transporter GLUT 9b. Prowadzi to do obniżenia stężenia kwasu moczowego w osoczu i wzrostu jego wydalania z moczem. Może to mieć przełożenie na kardio- i nefroprotekcyjny efekt działania flozyn oraz być wykorzystane w terapii dny moczanowej [18].
Cukrzyca jest uznawana za czynnik ryzyka wystąpienia niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease) oraz jej progresji do bardziej zaawansowanych stadiów chorobowych, w tym marskości wątroby oraz raka wątrobowokomórkowego [19]. Ponadto chorzy obciążeni NAFLD mają zwiększone ryzyko chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych [20]. 
Najważniejszym, ale bardzo trudnym do osiągnięcia, celem terapeutycznym w NAFLD jest uzyskanie i utrzymanie należnej masy ciała. U chorych z cukrzycą typu 2
korzystny wpływ leczenia inhibitorami SGLT-2 (dapagliflozyna, empagliflozyna) na redukcję stopnia stłuszczenia wątroby potwierdzono zarówno w badaniach obrazowych (USG jamy brzusznej, tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny), jak i laboratoryjnych, stwierdzając obniżenie aktywności enzymów wątrobowych: aminotransferazy alaninowej (ALT), asparaginianowej (AST) oraz gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) [21].

Kardioprotekcyjny efekt działania flozyn

Flozyny, poza poprawą kontroli metabolicznej, wykazują działanie kardioprotekcyjne, które po raz pierwszy udowodniono w badaniu EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2
Diabetes), w którym dołączenie empagliflozyny do standardowego leczenia chorych z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym spowodowało 14% redukcję ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem (MACE). Wynikało to głównie ze zmniejszenia ryzyka śmiertelności sercowo-naczyniowej o 38%, natomiast nie stwierdzono znamienności statystycznej w odniesieniu do zawału serca i udaru mózgu. Podkreślenia wymaga stwierdzona redukcja zgonu z dowolnej przyczyny o 32% oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 35% [10]. 
W badaniu CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assesment Study) z kanaglifozyną, podobnie jak w EMPA-REG OUTCOME, stwierdzono 14% redukcję MACE, jednak nie wykazano istotnej redukcji śmiertelności sercowo-naczyniowej [22]. W badaniu CREDENCE (Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy) leczenie kanagliflozyną chorych z cukrzycą typu 2 i towarzyszącą cukrzycową chorobą nerek prowadziło do zmniejszenia względnego ryzyko wystąpienia MACE o 20% [23]. W badaniu DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes) potwierdzono bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe dapagliflozyny bez istotnej statystycznie redukcji ryzyka wystąpienia MACE. Wszystkie wymienione wyżej flozyny wykazują podobny efekt redukcji ryzyka względnego hospitalizacji z powodu niewydolności serca, co pozwala uznać, że jest to efekt klasy [10, 14, 22]. Wyniki badań CVOT (Cardiovascular Outcome Trial) inhibitorów SGLT-2 przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Wyniki badań CVOT inhibitorów SGLT-2
Badanie HR (95% Cl)
3P-MACE Zgon SN HHF Śmiertelność ogólna
EMPAREG-OUTCOME 0,86
(0,74; 0,99)
0,62
(0,49; 0,77)
0,65
(0,5; 0,85)
0,68
(0,57; 0,82)
CANVAS 0,86
(0,75; 0,97)
0,87
(0,72; 1,06)
0,67
(0,52; 0,87)
0,87
(0,74; 1,01)
DECLARE-TIMI 58 0,93
(0,84;1,03)
0,98
(0,82; 1,17)
0,73
(0,61; 0,88)
0,93
(0,82; 1,04)

3P-MACE (3 point major adverse CV event) – złożony punkt końcowego obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem 
Zgon SN – zgon sercowo-naczyniowy
HHF (hospitalisation of heart failure) – hospitalizacja z powodu niewydolności serca

 

Korzystny wpływ flozyn na przebieg niewydolności serca stwierdzono również u chorych bez rozpoznanej cukrzycy typu 2. W badaniu DAPA-HF (Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) u pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną 
frakcja wyrzutową (LVEF < 40%) stosowanie dapagliflozyny zmniejszało o 26% względne ryzyko wystąpienia pierwotnego punktu końcowego obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, hospitalizację z powodu niewydolności serca, pilną wizytę lekarską z powodu jej zaostrzenia. Korzyści dotyczyły zarówno chorych z cukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy [24]. 
Podobnie w badaniu EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction), niezależnie od rozpoznania cukrzycy, leczenie empagliflozyną zredukowało o 25% ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu niewydolności serca) [25]. 
W przeprowadzonych badaniach CVOT zwraca uwagę fakt, że efekt kardioprotekcyjny flozyn stwierdzany był już po kilku tygodniach leczenia i nie zależał od kontroli glikemii [10, 14, 22].
Wśród mechanizmów odpowiadających za jego wystąpienie bierze się pod uwagę szereg czynników, w tym redukcję skurczowego ciśnienia tętniczego, nasilenie diurezy, spadek aktywności układu współczulnego, zmniejszenie stresu oksydacyjnego i insulinooporności, obniżenie albuminurii, stężenia kwasu moczowego oraz zwiększenie stężenia frakcji HDL cholesterolu [26].
Ponadto występująca przy terapii inhibitorami SGLT-2 łagodna, przewlekła hiperketonemia sprzyja wykorzystaniu przez mięsień sercowy kwasu β-hydroksymasłowego jako substratu energetycznego zamiast kwasów tłuszczowych i glukozy. Powoduje to bardziej optymalne zużytkowanie tlenu przez kardiomiocyty, korzystnie wpływa na funkcję skurczową mięśnia sercowego i redukcję ryzyka niewydolności serca [27]. Flozyny powodują także zwiększenie sekrecji glukagonu, który poprzez działanie inotropowo dodatnie może korzystnie wpływać na funkcję serca [28, 29]. 
Znaczący wpływ na właściwości kardioprotekcyjne inhibitorów SGLT-2 ma działanie hemodynamiczne tej grupy leków skutkujące m.in. obniżeniem ciśnienia tętniczego. Zahamowanie przez flozyny transportera sodu i glukozy SGLT-2 prowadzi do natriurezy oraz diurezy osmotycznej, czego konsekwencją jest redukcja ciśnienia skurczowego o 5–6 mmHg i rozkurczowego o 1–2 mmHg, przy czym efekt hipotensyjny może być większy u chorych z wyższym wyjściowym skurczowym ciśnieniem tętniczym. Na uwagę zasługuje fakt, że jest on niezależny od poprawy kontroli glikemii, nie wiąże się z aktywacją układu współczulnego i nie powoduje przyspieszenia czynności serca. Zmniejszenie objętości krwi krążącej, obciążenia wstępnego i następczego wpływa korzystnie na poprawę funkcji lewej komory mięśnia sercowego [13, 30]. 
Podczas terapii inhibitorami SGLT-2 zaobserwowano wzrost hematokrytu o 2–4% wynikający nie tylko z działania hemodynamicznego tej grupy leków, ale również ze zwiększenia stężenia erytropoetyny. U chorych z cukrzycą typu 2 obserwuje się zwiększoną reabsorpcję glukozy z moczu pierwotnego w cewce proksymalnej nefronu przy udziale w 90% transporterów sodu i glukozy SGLT-2. Wiąże się to ze wzrostem zużycia energii przez pompę sodowo-potasową oraz zwiększonym wykorzystaniem tlenu do produkcji ATP, co prowadzi do względnej hipoksji i spadku produkcji erytropoetyny. Flozyny poprzez zmniejszenie aktywności pompy sodowo-potasowej oraz zużycia ATP wpływają korzystnie na produkcję erytropoetyny przez fibroblasty okołocewkowe tkanki śródmiąższowej wewnętrznej kory nerek. Następstwem wzrostu hematokrytu jest zwiększone dostarczanie tlenu do tkanek i narządów, co również może odpowiadać za kardioprotekcyjny efekt działania inhibitorów SGLT-2 [31].

Nefroprotekcyjny efekt działania flozyn 

Analiza badania EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes) wykazała, że dodanie empagliflozyny do standardowej terapii u chorych z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym wiąże się z 39% redukcją złożonego punktu końcowego obejmującego podwojenie stężenia kreatyniny, progresję do makroalbuminurii, rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego lub zgon z przyczyn nerkowych. Podobne wyniki uzyskano w analizie post hoc, która wykazała u chorych leczonych empagliflozyną 46% redukcję wystąpienia złożonego nerkowego punktu końcowego. Istotne różnice dotyczyły wszystkich jego składowych i w odniesieniu do podwojenia stężenia kreatyniny redukcja ryzyka wynosiła 44%, w odniesieniu do progresji makroalbuminurii 38%, w odniesieniu do rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego 55% [10]. 
Działanie nefroprotekcyjne wykazano również dla innych inhibitorów SGLT-2, kanagliflozyny i dapagliflozyny. 
W badaniu CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assesment Study) leczenie kanagliflozyną spowodowało 40% redukcję nerkowego punktu końcowego, na który składało się obniżenie eGFR o 40%, konieczność rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego lub zgon z przyczyn nerkowych. Ponadto kanagliflozyna zmniejszała o 27% ryzyko progresji albuminurii, a w grupie otrzymującej lek badany częściej obserwowano regresję albuminurii [22].
W badaniu CREDENCE (Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy) leczenie kanagliflozyną chorych z cukrzycą typu 2 i towarzyszącą cukrzycową chorobą nerek powodowało znamienną statystycznie 34% redukcję nerkowego punktu końcowego, na który składało się podwojenie stężenia kreatyniny, schyłkowa niewydolność nerek lub zgon z przyczyn nerkowych [32]. 
Efekt nefroprotekcyjny dapagliflozyny stwierdzono w badaniu DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes), w którym uczestniczyli chorzy z mniej zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek. Złożony punkt końcowy obejmujący redukcję eGFR o ≥40% do <60 ml/min/1,73 m², wystąpienie schyłkowej niewydolności nerek lub zgon z przyczyn nerkowych wystąpił o 47% rzadziej u pacjentów otrzymujących dapagliflozynę niż w grupie placebo [14]. 
Wyniki badań CVOT in...

Artykuł jest dostępny w całości tylko dla zalogowanych użytkowników.

Jak uzyskać dostęp? Wystarczy, że założysz bezpłatne konto lub zalogujesz się.
Czeka na Ciebie pakiet inspirujących materiałow pokazowych.
Załóż bezpłatne konto Zaloguj się

Przypisy